Abstract
Fundo
Nossa revisão sistemática resume as evidências quanto à exactidão das diagnóstico soro e prognóstico testes para câncer colorretal (CRC).
Métodos
o bases de dados MEDLINE e EMBASE foram pesquisados de forma iterativa para identificar a literatura relevante para os marcadores séricos de CRC publicada de 1950 a agosto de 2012. os artigos que forneceram informação adequada para atender os requisitos da meta-análise de marcadores de diagnóstico e prognóstico foram incluídos. Uma tabela 2-por-dois de cada marcador de diagnóstico e o seu risco relativo (RR) e o intervalo de confiança (IC) de cada marcador de prognóstico foi directamente ou indirectamente extraído dos artigos incluídos, e a sensibilidade e a especificidade do marcador de diagnóstico reunidas e o HR reunidas e o CI do marcador de prognóstico foram posteriormente calculada usando os dados extraídos.
resultados
no total, 104 trabalhos relacionados com os marcadores de diagnóstico e 49 trabalhos relacionados aos marcadores séricos prognósticos de CRC foram recolhidas, e apenas 19 dos 92 marcadores de diagnóstico foram investigados em mais do que dois estudos, ao passo que 21 dos 44 marcadores de prognóstico foram incluídos em duas ou mais estudos. Todas as sensibilidades conjunta dos marcadores de diagnóstico com = 3 repetições foi inferior a 50%, e foram realizados os meta-análise dos marcadores de prognóstico com mais de 3 estudos, o VEGF com maior (2,245, IC: 1,347-3,744) e MMP-7 com menor (1,099, IC: 1,018 -1,187)) RHs agrupados são apresentados.
Conclusões
a qualidade dos estudos sobre a precisão de diagnóstico e prognóstico dos testes era pobre, e os resultados foram altamente heterogêneo. As características pobres indicam que estes testes são de pouco valor para a prática clínica
Citation:. Liu Z, Zhang Y, Niu Y, Li K, Liu X, Chen H, et al. (2014) uma revisão sistemática e meta-análise de diagnóstico e prognóstico Serum Biomarkers do cancro colorectal. PLoS ONE 9 (8): e103910. doi: 10.1371 /journal.pone.0103910
editor: Valli De Re, Centro di riferimento oncológico, IRCCS Instituto Nacional do Câncer, Itália |
Recebido: 10 de outubro de 2013; Aceito: 08 de julho de 2014; Publicação: 08 de agosto de 2014
Direitos de autor: © 2014 Liu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. O financiamento para este trabalho foi fornecido pela China de Pós-Doutorado Science Foundation (201150M1569 e 2012T50893 para ZL) e projectos de investigação e desenvolvimento de tecnologia de aplicação Luoyang (1401088A-5). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer colorretal (CRC) é uma das neoplasias mais comuns em países desenvolvidos [1]. A incidência de CRC na China foi menor do que no Ocidente, mas tem aumentado nos últimos anos [2] e tornou-se uma carga de câncer substancial na China. A taxa de mortalidade CRC na China é de 7,35 /100.000 pessoas, de acordo com uma pesquisa retrospectiva sobre as mortes causadas por tumores malignos na China 2004-2005 [3]. A cada ano no Reino Unido e nos Estados Unidos, existem cerca de 32.000 e 160.000 novos casos diagnosticados, respectivamente, e aproximadamente 500.000 novos casos diagnosticados em todo o mundo [4]. Apesar dos avanços na dosagem e programação da quimioterapia, tanto adjuvante e configurações avançadas, a detecção precoce do CRC é sempre mais enfatizado [5].
O FOBT (exame de sangue oculto nas fezes) e colonoscopia são os métodos tradicionais para CRC triagem. Embora o FOBT é não-invasivo e barato, a menor sensibilidade dos resultados torna inaceitável para promoção e divulgação [6]. Embora a colonoscopia além de biópsia é o padrão ouro do rastreio do cancro colorectal e diagnóstico por causa da natureza invasiva e desconforto intestinal de colonoscopia, mais da metade dos pacientes não quer que ele [7]. Comparado com estes métodos de rastreio, os testes de marcadores biológicos são mais convenientes e menos invasiva e pode ser mais aceitável como parte de um exame físico de rotina [8], mas a maioria dos marcadores de soro de CRC ainda permanecem pobre para a maioria dos pacientes [9]. Embora um número de marcadores séricos de resultado no CRC foram relatados [10], não houve consenso claro quanto ao seu papel, com muitos estudos relatando resultados conflitantes [11] – [13].
Um importante consideração é que uma revisão sistemática pode-se destacar os problemas subjacentes em todos os estudos individuais e ajudar a identificar a necessidade de pesquisa futura [14]. No papel atual, ambos os aspectos são abordados, e esperamos que os nossos resultados irão melhorar estudos sobre marcadores CRC no futuro.
Materiais e Métodos
Estratégia de busca
a procura sistemática dirigida artigos com informações sobre os marcadores no soro para incluir ou excluir a presença de CRC publicados entre janeiro de 1950 a agosto de 2012. para cumprir os nossos critérios de selecção, os estudos tinham de ter sido publicado como um trabalho completo em Inglês. Os artigos foram identificados por uma busca eletrônica Medline e Pubmed com as seguintes palavras-chave:, ‘Colon’ ‘Colorectal’, ‘rectal’, ‘câncer’, ‘soro’ e ‘marcador’ (Ver Apêndice 1 em Materiais S1 para as palavras-chave e correspondente “palavras associadas”, ver apêndice 2 para os detalhes da estratégia de busca). No estudo atual, os duplicados de Medline e EMBASE foram apagados automaticamente ou manualmente com referência Manager Versão 11 (Thomson Reuters, New York, NY, EUA).
Os critérios de inclusão e exclusão
Para diagnóstico marcador (s), a meta-análise enfoca a sensibilidade ea especificidade de um marcador, bem como a exigência mais básica é uma tabela 2 × 2 do desfecho pelo teste índice marcador para calcular os dois valores. Uma breve visão geral dos critérios para um marcador de diagnóstico é o seguinte:.
O artigo original está em Inglês e cerca de marcador sérico diagnóstico (s) de apenas câncer colorretal primário (CRC, cólon ou câncer retal)
Não há informações suficientes para construir direta ou indiretamente a 2 × 2 mesa (s) de resultado pelo marcador (s) teste índice.
o padrão ouro (padrão de referência) para o diagnóstico de CRC , cólon ou câncer retal é baseado em histopatologia clínica.
Somente os pacientes (CRC, cólon ou câncer retal) versus controle (população saudável) são examinadas.
informações auxiliares, tais como o estudo concepção e valores de corte (ver Tabela S3 do nosso manuscrito) não é muito importante para a síntese quantitativa dos tamanhos do efeito de um marcador diagnóstico. Nós resumimos desenhos de estudo para estudos com os seguintes modelos: caso-controle, caso-controle retrospectivo, de coorte prospectivo, caso-controle aninhado, caso-controle aninhado prospectivo, de coorte, de coorte prospectiva e coorte de pacientes consecutivos (ver Tabela S3 para mais detalhes) .
Para marcador de prognóstico (s), o estudo deve fornecer dados em tempo-a-evento, ea meta-análise centra-se na taxa de risco (HR) e seu intervalo de confiança (IC)
um papel original baseado em um CRC primário, do cólon ou do cancro rectal em Inglês tinha para proporcionar um resultado quantitativo ou dar dados individuais do paciente tabelados (IPD) [15] para avaliar a capacidade de um ou mais marcadores de prognóstico do soro.
o estudo deve fornecer dados suficientes para (re) construir uma tabela 2 × 2 para estimar a precisão do marcador de prognóstico ou o log da taxa de risco (HR) e sua precisão (a variação ou erro padrão (SE)) ou o RH e seu intervalo de confiança (IC).
Além dos acima de 2 itens, o resto dos itens são os mesmos itens 3 e 4 para os marcadores de diagnóstico.
a partir de documentos classificados como “relevante”, a informação foi extraída do marcador tumoral utilizada, a área clínica de aplicação, a faixa etária dos pacientes, estágio da doença, se o resultado foi a sobrevida global (oS) ou sobrevida livre de doença (DFS), ea nível de corte do marcador (Ver Tabela S5 do nosso manuscrito para os detalhes).
foram necessários dois estágios para incluir ou excluir os artigos candidatos. O primeiro lote de comentadores, que foram treinados com antecedência, avaliaram os títulos e resumos, e, em seguida, o segundo lote independente dos revisores, que foram treinados com antecedência, avaliou os artigos completos para garantir a inexistência de artigos relevantes foram excluídos. Inclusão ou exclusão, bem como extração de dados para qualquer papel, foi implementado por pelo menos dois revisores independentes, e se os dados extraídos não eram os mesmos, os conflitos foram resolvidos por chegar a um consenso. 1) Se mais do que um marcador foi usada num dado estudo, os dados relevantes para cada marcador foi extraída elegíveis individualmente. 2) Se um marcador tinha funções múltiplas (isto é, um marcador de uma doença é utilizado para rastreio, diagnóstico, prognóstico e /ou de controlo), os conjuntos de dados correspondentes às várias funções foram extraídas separadamente. 3) Se houve vários marcadores e doenças tratadas em um estudo, apenas os dados relevantes do marcador (s) correspondente a cada doença de interesse para o autor (s) foi extraído.
Os dados de extração
de documentos classificados como “relevante”, a informação foi extraída sobre as características do estudo, as características dos participantes, o tipo de ensaio de referência utilizada para confirmar a presença ou ausência de cancro colo-rectal, o marcador de tumor utilizado, a área clínica de aplicação, foram determinados a faixa etária dos pacientes, o estágio da doença, se o resultado foi a sobrevida global (oS) ou sobrevida livre de doença (DFS), e os níveis de corte, bem como a forma como estes níveis. Alguns dos estudos teve vários níveis de corte diferentes, e nós só tomou as mais próximo do ponto de corte correspondente a% de especificidade 95 (evitando falsos positivos, tanto quanto possível) [16] 1) Para papéis relacionados com o diagnóstico, a extração de dados e avaliação da qualidade metodológica de cada estudo incluiu foram geralmente realizadas simultaneamente. Whiting et al. (2003) propôs um conjunto de critérios para a Avaliação da Qualidade de Estudos precisão diagnóstica (QUADAS) que se aplica também aos estudos de marcadores de diagnóstico [17]. Informação adicional a ser extraído incluído o número de pacientes e controlos e os números de verdadeiros positivos (TP) /falsos positivos (FP) /verdadeiros negativos (TN) /falsos negativos (FN), que são obrigatórios. Além disso, a sensibilidade e especificidade, os intervalos de confiança de 95% (IC), a precisão geral, o valor preditivo positivo (VPP = TP /(TP + FP)), o valor preditivo negativo (VPN = TN /(TN + FN )), a razão de verossimilhança positiva (LR +), a razão de verossimilhança negativa (LR) e a razão de chances de diagnóstico (DOR) dos marcadores tumorais foram informações extraídas opcional. Se um estudo faltava a informação obrigatória, foi calculado o TP /FP /TN /FN e encheu os espaços em branco na tabela. 2) Para papéis relacionados com o prognóstico, Altman et al. (2012) recomendações de relatórios propostos para estudos de marcadores tumorais prognósticos (Observação) [18] que se aplicam também aos estudos de marcadores prognósticos. A extração de dados e conversões para marcadores prognósticos eram muito mais complexo do que para os marcadores de diagnóstico, porque marcadores prognósticos fornecer dados em tempo-a-caso. Meta-análises deste tipo de marcador muitas vezes requerem um dos dois tipos de dados, ou seja, o log da taxa de risco (HR) e sua precisão (a variação ou erro padrão (SE)) ou o RH e seu intervalo de confiança (IC ). Para grandes estudos marcador de prognóstico, os dois tipos de dados não pode ser extraído diretamente. Paramar e colegas [19] apresentou uma série de métodos simples para extrair os dados relevantes de publicações com o objetivo de realizar uma meta-análise de dados do tipo sobrevivência. Os métodos de se concentrar em abordagens para extrair esses dados de publicações e são ilustrados ao longo desta publicação com exemplos reais. Riley e colaboradores (2003) [20] resumidos 11 métodos (Anexo 3) que estão disponíveis para a estimativa direta ou indiretamente esses dados e a distribuição aproximada loge normal (HR) para grandes amostras. Além disso, Tierney et al. [21] forneceu orientações passo-a-passo de como calcular um RH e as estatísticas associadas a estudos individuais, de acordo com as informações apresentadas no relatório de avaliação. Em nosso estudo, um pacote de R foi desenvolvido com base nos métodos de Paramar e colegas [19] e foi aplicado para calcular direta ou indiretamente, o HR e seu CI.
Síntese
A análise estatística e de dados
o processo de revisão sistemática seguiu as orientações publicadas pelo Centro de NHS para comentários e Divulgação e tinha um objectivo de manter amplitude, sintetizando a evidência qualitativa e, em seguida, apenas quando necessário, usando métodos quantitativos [22], [23].
marcadores sorológicos de diagnóstico da
Meta-análise de precisão do teste diagnóstico apresenta muitos desafios. Mesmo no caso mais simples, quando os dados estão resumidos por uma tabela 2 x 2 de cada estudo, uma análise estatística rigorosa requer modelos hierárquicos (multiníveis) que respeitam a estrutura de dados binomial. No estudo atual, as parcelas florestais de estimativas de sensibilidade e especificidade e seus ICs de 95% foram construídos a partir de cada estudo, utilizando software MetaDiSc (versão 1.4) [24], com a heterogeneidade das estimativas de precisão avaliada com a estatística I
2 [25]. As estimativas de síntese de sensibilidade e especificidade foram calculados utilizando o Metandi pacote para STATA 11 software estatístico (STATA Corp, College Station, TX) [26] (Metandi exige quer Stata 10 ou acima). Nós também adotou um comando, metandiplot, para simplificar a plotagem de resumos gráficos do modelo ajustado, ou seja, o receptor resumo curva ROC (SROC) e na região de previsão e também para traçar o ponto de sumário ea sua região de confiança.
tem sido argumentado que o teste de precisão de diagnóstico pode ser particularmente suscetível a viés de publicação [27]. estudos de simulação têm, no entanto, indicaram que o efeito do viés de publicação em estimativas meta-analítica do Odds Ratio diagnóstico (DOR) não é susceptível de ser grande, e sua avaliação em comentários de precisão do teste é complexo [28]. Uma abordagem alternativa usa parcelas funil de (logaritmo natural (ln) DOR) vs () e testes de assimetria usando testes de correlação de regressão ou de classificação conexos [28]. Note-se que o poder de todos os testes estatísticos para assimetria gráfico de funil diminui com o aumento da heterogeneidade da DOR.
marcadores séricos prognósticos
A taxa de risco (HR) foi utilizado para medir o impacto da a expressão de biomarcadores individuais no prognóstico. A partir de documentos classificados como “relevante”, a informação foi extraída do marcador tumoral utilizada, a área clínica de aplicação, a faixa etária dos pacientes, o estágio da doença, se o resultado foi a sobrevida global (OS) ou sobrevida livre de doença ( DFS), eo nível de corte do marcador. OS, DFS, ou pouco claras foram registrados para classificar o resultado de um marcador, quando disponível, e separados de acordo com se tivessem sido analisadas por análise uni ou multivariada. sobrevida específica de doença (DSS) foi incluído no OS, ea sobrevida livre de doença à distância (DDFS) e sobrevida livre de metástases (MFS) foram incluídas no DFS. Para ambos OS e DFS, foram registradas as seguintes (quando disponível): se o marcador para análise teve uma associação significativa com a sobrevivência, a taxa de risco (HR), os intervalos de confiança de 95% (IC), o valor p para o fator, se o valor p era exato, e se a sobrevivência foram analisados por análise uni e /ou multivariada. Se a análise multivariada foi realizada, outros fatores incluídos no modelo também foram registrados. Porque a medida estimativa do HR variada, convertemos as estatísticas diferentes para o HR, 95% CI, e sua variância, que foram mais precisos e unida. Após a obtenção das estatísticas de base, um processo sequencial baseado no comando apropriado no STATA versão 10 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA) foi implementado para contar o valor HR reunidas. O processo seguido na pesquisa de RD Riley [20].
Estimativas combinadas dos RHs foram obtidos usando tanto de efeito fixo e efeito aleatório meta-análises usando o método de ponderação inversa-variância. A heterogeneidade estatística entre os estudos foi avaliada usando a variação entre-study (s2) e a estatística I
2 [25]. Realizamos heterogeneidade c2-testes, e se a suposição de homogeneidade de RHs individuais teve de ser rejeitado, foi utilizado um modelo de efeito aleatório no lugar de um modelo de efeito fixo. Por convenção, uma HR observada 1 implicou um pior prognóstico para o grupo com expressão marcador positivo. Foi realizada uma meta-análise de precisão teste prognóstico usando o comando Metan no STATA. viés de publicação se refere ao fenômeno de estudos com resultados desinteressantes ou desfavoráveis ser menos prováveis de serem publicados do que aqueles com resultados mais favoráveis [29]. Se existe um viés de publicação, então a literatura publicada é uma amostra tendenciosa de todos os estudos sobre um tema e qualquer meta-análise com base nele será da mesma forma tendenciosa. parcelas de funil são comumente usados para investigar a publicação e preconceitos relacionados em meta-análises [30]. A função metabias no STATA realiza a Begg e Mazumdar [31] teste de correlação de classificação ajustado para viés de publicação, bem como a Egger et al. teste de assimetria [32] regressão para viés de publicação. Como opções, ele fornece um gráfico de funil dos dados ou o enredo assimetria de regressão. O teste de correlação Begg ajustado é mais popular em aplicações comuns de análise de viés de publicação, e é usado para estimar o viés de publicação em nosso estudo. O método de “cortar e encher” [33] foi implementado para explorar a possível natureza de estudos “perdido” na revisão e tentar estimar a “verdadeira” contabilidade estimativa do risco relativo de viés de publicação. O metatrim comando no STATA é usado para implementar o Duval e Tweedie não paramétrico “trim e preencher” método.
Resultados
Resultados da Procura
No total, 2243 artigos foram obtidos a partir de as duas bases de dados, dos quais 153 artigos relatando sobre os marcadores 114 CRC soro de diagnóstico e /ou prognóstico (Tabela S1) foram considerados como relevantes de acordo com os dois primeiros colaboradores. Um total de 105 trabalhos (Anexo 4) foram relacionados ao diagnóstico, ao passo que 49 (Apêndice 5) foram os documentos prognóstico. Além disso, 23 dos documentos relevantes incluem o diagnóstico e prognóstico. Nestes estudos, foram obtidas de um total de 257 marcadores tumorais individuais. Documentos indicam estudos relacionados na área específica foram estudados ainda mais a buscar resultados mais relevantes. O processo de recuperação e reservando papéis e os resultados são mostrados na Figura 1.
marcadores tumorais identificadas geral e dentro de cada área clínica
Avaliação da qualidade do estudo e marcadores séricos de diagnóstico investigado.
a qualidade dos trabalhos de diagnóstico foi avaliada usando o sistema QUADAS [11]. A qualidade metodológica dos estudos com foco no objetivo desta revisão foi geralmente pobres e são mostrados na figura 2, com detalhes específicos na Tabela S2 (referências a esses estudos são precedidos por um ‘D’ e estão listadas no Apêndice 4 em materiais S1). Dos estudos, 12 trabalhos foram projetados usando um estudo de coorte prospectivo. O resto dos estudos usaram métodos de caso-controle. Portanto, viés de verificação inevitavelmente apareceu nesses estudos. viés de verificação é o resultado da identificação de grupos experimentais por meio do teste-padrão de referência de ouro de uma doença ou condição, tal como o cancro, ao passo que o grupo de controlo é presumido ser livre desta condição, mas esta não é submetida ao ensaio de referência padrão de ouro, que infla sensibilidade e especificidade diminui [34] – [36]. Além disso, a maioria dos estudos não têm uma descrição adequada do processo de seleção dos pacientes, as características dos participantes do estudo, o padrão de referência eo valor de corte utilizado do marcador. O tempo entre o teste do índice (marcador) e o teste de referência, bem como a disponibilidade de outros dados clínicos (como é comumente encontrada na prática) também foram mal relatados.
Tabela S3 fornece um resumo completo do desempenho de todos os marcadores ao longo dos estudos incluídos. No total, foram identificados 92 marcadores séricos, e apenas a alguns marcadores são frequentemente relatados. Desses marcadores, os marcadores 73 só são relatados uma vez. O marcador sérico mais frequentemente avaliado foi CEA (42 repetições) seguido de CA19-9 (24), CRP (9), o CA-50 (7), CA72-4 (7), e VEGF (7) (Tabela 1). Alguns comentários podem não resultar em estimativas de síntese úteis de sensibilidade e especificidade, por exemplo, por causa da variabilidade substancial nas estimativas de estudos individuais ou porque o número de estudos relevante correspondente a um marcador é inferior a três. Vários métodos de dados de precisão de diagnóstico-análise meta têm sido propostos, dos quais, dois são estatisticamente rigorosa: utilizar o receptor resumo hierárquico modelo de característica (HSROC) [37] eo modelo bivariado [38]. Em revisão sistemática atual, os resumos da precisão do diagnóstico desses marcadores, respectivamente avaliada pelo receptor resumo hierárquico operando curva característica (HSROC) [39] (número do estudo três) e na parcela florestal de meta-análise (número do estudo 2), estão apresentados na Tabela 1. CEA é o marcador mais frequentemente estudados com base na informação extraída biomarcador. No total, há 42 papéis de apresentação dos resultados de diagnóstico para CEA. Os estudos CEA incluídos 8861 indivíduos, dos quais 5361 eram pacientes, e os restantes 3500 indivíduos foram controles. O valor de corte variou de 2,40 ng /ml para 10,0 ng /ml. A sensibilidade e especificidade variou amplamente de 25,55% para 97,22% e 54,40% a 100,00%, respectivamente.
Figura 3 A apresenta estimativas de síntese hierárquicos de sensibilidade e especificidade para CEA depois de back-transformação para eixos ROC . Além disso, mostra a elipse de confiança de 95% em torno dos valores médios de sensibilidade e especificidade para o CEA e uma elipse previsão de 95% para os valores individuais de sensibilidade e especificidade. A elipse em torno do resumo ou estimativa média de sensibilidade e especificidade marca a região que contém as combinações possíveis para a qual o valor médio de sensibilidade e especificidade é pequena. A elipse de previsão de 95% é mais amplo e indica mais incerteza quanto ao local onde os valores prováveis de sensibilidade e especificidade pode ocorrer para estudos individuais. Figuras 3 B e C apresentar separadamente as parcelas florestais da especificidade e sensibilidade do CEA marcador diagnóstico para o cancro colorectal, com estimativas de estudos individuais das sensibilidades e especificidades e os ICs de 95% como um modelo de efeitos aleatórios. As estimativas de síntese simples da sensibilidade e especificidade da CEA para o cancro colorectal foram de 46,1% (IC 95%: 44,8-47,4%) e 89,2% (IC 95%: 88,2-90,2%), respectivamente. O modelo HSROC produziu as mesmas estimativas sumárias de sensibilidade e especificidade com IC quase exatamente iguais (48,5% (95% CI: 44.8-52.3-46.7%) e 91,1% (IC 95%: 88-93,0%), respectivamente) que levam em conta a heterogeneidade além do acaso entre os estudos (modelo de efeitos aleatórios). Para os marcadores séricos restantes para CRC, as sensibilidades combinados e especificidades com seus CIs são, respectivamente, listados na 6
th e 7
th colunas da Tabela 1, mas as parcelas HSROC e terrenos florestais são apresentados no Apêndice 6 em Materiais S1 por causa de limites de comprimento do artigo. análises viés de publicação foram implementadas para os marcadores prognósticos com mais de três repetições em estudos. Os resultados são apresentados na coluna 12 a 15 na Tabela 1, e as características dos fabricantes estão listados na Tabela S3. As parcelas florestais correspondentes e parcelas de funil são mostrados apêndice 7 em Materiais S1. Os resultados indicam que o viés de publicação existe para os marcadores de quase todos os diagnósticos.
Um é o enredo ROC das estimativas de síntese hierárquicos de sensibilidade e especificidade para CEA com 95% de confiança e previsão elipses. B e C são parcelas florestais de sensibilidade e especificidade do CEA marcador diagnóstico para o cancro colorectal plotados com um modelo HSROC. O tamanho dos quadrados em B e C são proporcionais ao tamanho e peso estudo para cada estudo. O losango representa as estimativas em pool, que são 0,461 (IC: 0,448-0,474) e 0,892 (IC: 0,882-0,902) para especificidade e sensibilidade, respectivamente
Avaliação da qualidade do estudo e investigados soro prognóstico. marcadores.
As pontuações de todos os estudos prognósticos com a observação [18] são apresentados na Tabela S4. As pontuações desses estudos variou entre 16 e 19. Tabela S5 fornece um resumo completo do desempenho de todos os marcadores prognósticos para CRC, através dos estudos incluídos. No total, foram identificados 41 marcadores prognósticos no soro, e apenas a alguns marcadores foram frequentemente relatados. Desses marcadores, 22 marcadores só foram relatados uma vez, 13 marcadores foram relatados duas vezes, e apenas 10 marcadores foram relatados mais de três vezes. O marcador de prognóstico do soro mais frequentemente avaliado foi CEA (34 repetições) seguido de CA19-9 (10), VEGF (9), MASP-2 (6), PCR (5), TIMP-1 (4), YKL-40 ( 3), MMP-7 (3), (3) de PAI-1, e suPAR (3). Os marcadores prognósticos com mais de três repetições foram escolhidos para a meta-análise e análise de viés de publicação usando STATA (10 version) software, e os resumos são dadas para cada marcador na Tabela 2.
A mais frequentemente relatados marcador de prognóstico para CRC é CEA. Os estudos CEA incluiu 5792 pacientes, dos quais 3856 pacientes tiveram resultados positivos para o marcador CEA, enquanto que 1936 pacientes foram negativos. Os valores de corte variou de 2,7 ng /ml a 10,0 ng /ml. A média de idade do paciente em todos os ensaios foi entre 47,74 e 73 anos, com uma faixa etária de 31-90 anos. Todos os pacientes tinham histologicamente ou citologicamente confirmou CRC, cólon ou câncer retal, como o diagnóstico primário. Há 28 artigos relacionados com a CEA eo resultado prognóstico dos pacientes, dos quais 6 artigos estudou tanto a sobrevida global (SG) e sobrevida livre de doença (DFS). Há 9 artigos que não afirmar se eles estudaram o sistema operacional ou DFS; que definido como estes “claro” (Tabela 2). Um resumo dos estudos individuais e resultados global combinada da análise primária da sobrevivência global é mostrado na Figura 4. De acordo com os resultados (SO, DFS e pouco claros), a CEA foi classificada em três subgrupos, e os três conjuntos de dados de subgrupos foram apresentadas separadamente à análise meta-análise e viés de publicação. Como resultado, os RHs reunidos com IC de 95% de OS, DFS, e subgrupos pouco claras foram 1.624 (1,290-2,043), 1.453 (1,267-1,666) e 2.208 (1,479-3,297), respectivamente, e o HR geral (CI ) a partir dos três subgrupos combinada foi 1,513 (1,391-1,645) (Figura 4 a). Após análise do viés de publicação pelo método de “cortar e encher”, o sistema operacional, DFS, e subgrupos pouco claras foram adicionadas com três, sete, e um estudos “em falta” (Figura 4 B C e D e Tabela 2), respectivamente. Os RHs ajustado com o IC de 95% para os três subgrupos foram 1.346 (1,083-1,671), 1.166 (1,018-1,336) e 2,073 (1,410-3,047), respectivamente. Em contraste, todas as HRs ajustados eram relativamente menores do que as HRs não ajustados (Tabela 2, o painel de CEA). Da mesma forma, os mesmos métodos de análise de meta-análise e viés de publicação foram implementadas para os restantes marcadores prognósticos com mais de três repetições em estudos sobre CRC. Os resultados são mostrados na Tabela 2 e as características desses fabricantes estão listados Tabela S5. As parcelas florestais correspondentes e parcelas de funil são mostrados Apêndice 8 em Materiais S1.
Um é o enredo floresta e B, C, e D são o “cheio” parcelas funil de OS, DFS, eo grupo não está claro, respectivamente. O meta-análise mostrou um efeito significativo a favor de um volume elevado. Os resultados agrupados e cheias são apresentados na Tabela 2.
Discussão
Avaliação da Revisão Sistemática
Em nosso estudo, foi realizada uma revisão sistemática e meta- análise para todos os biomarcadores séricos CRC publicados. Através da investigação, buscamos 114 marcadores biológicos (para diagnóstico de 92, para o prognóstico 41), dos quais 20 biomarcadores pode tanto atuar como marcadores de diagnóstico e prognóstico. A maioria dos marcadores foram publicados apenas uma vez, e os mais frequentemente relatados três melhores marcadores para o diagnóstico são CEA (42 estudos), CA19-9 (25 estudos) e CA242 (10 estudos), e para o prognóstico, eles são CEA ( 34 estudos), CA19-9 (10 estudos) e VEGF (9 estudos). Para os marcadores de diagnóstico que foram estudados mais de duas vezes, foi utilizado o modelo de abordagem HSROC e meta-análise para a análise de correlação de sensibilidade e especificidade. Os resultados sugeriram que a quase totalidade das sensibilidades conjunta dos marcadores de diagnóstico foram inferiores a 50% e seguida por uma heterogeneidade significativa. existe viés de publicação para os principais marcadores de diagnóstico CRC soro por uma abordagem alternativa utilizando parcelas funil de (logaritmo natural (ln) DOR) vs () [28]. Da mesma forma, meta-análises e análises viés de publicação foram implementadas para os marcadores prognósticos com mais de três repetições em estudos. A gama de todas as HRs reunidas é de 1 a 2, o que indica que não haverá diferenças nas taxas de sobrevivência entre os pacientes positivos e negativos. De acordo com nossa análise, pode explicar por que esses marcadores de diagnóstico e prognóstico relatados de CRC não são adequados para aplicações clínicas. Porque a maioria das sensibilidades combinados dos marcadores de diagnóstico foram inferiores a 50%, ea heterogeneidade foi significativa, e os RHs conjunta dos marcadores de prognóstico foi maior que 1 e menor que 2.
A amostra do estudo ideal para um estudo de precisão do teste é uma série consecutiva ou selecionados aleatoriamente de pacientes nos quais a condição de alvo de suspeita, ou para o rastreio de estudos, a população-alvo. Existem dois tipos básicos de teste estudos Precisão: estudos de coorte e estudos de caso-controle. Ambos os estudos de diagnóstico e prognóstico incluídos na revisão sistemática atual predominantemente pertencem ao tipo de desenho caso-controle, que é susceptível de viés [40]. Os testes de diagnóstico ou prognóstico desempenho diferente em diferentes populações [41], [42], é importante definir claramente a população de interesse. Em nossa revisão sistemática, a população do estudo é limitado a CRC primário.
Análise de potenciais razões para a publicação e heterogeneidade observada
Uma fonte potencial de viés (ou seja, viés de publicação) é se todas as informações relevantes estudos foram identificados, e um pequeno número de estudos publicados-parte pode ter sido omitido. A partir da tabela 1 e tabela 2, ambos os estudos de diagnóstico e prognóstico têm viés de publicação.