cancro do pulmão humano
A rapamicina, o inibidor do alvo da rapamicina em mamíferos, tem mostrado induzir autofagia e inibir a proliferação de células de glioma maligno. A autofagia é regulada negativamente pela PI3K-AKT-mTOR pathway.Via inibir a regulação negativa da sinalização mTOR, rapamicina indirectamente aumenta a autofagia. Utilizando um promotor específico de tumores para regular a expressão de E1A Ad é um esforço geral de controlo do vector de replicação selectiva em células de cancro e causar oncólise. As proteínas codificadas pela região de E1a, expressos imediatamente após a infecção, em seguida, modular o ciclo celular, recrutar proteínas celulares e virais para produzir as proteínas processo de replicação de DNA viral. Imatinib Glivec
No entanto, todos os promotores específicos de tumores conhecidos são relativamente fraco em comparação com o promotor nativo do Ad E1 um gene. Além disso, a infecção pode causar Ad forte repressão da maioria dos promotores celulares, tal como indicado no nosso estudo publicado microarray. Os vectores dirigidos por promotores específicos de tumores geralmente eliciar baixa potência e não funcionam tão eficientemente quanto dl1520, que contém o promotor nativo de E1a e é aplicado em tratamentos tumorais correntes. No entanto, o promotor E1a nativa não apresentam selectividade e, por conseguinte, tem efeitos colaterais, tais como a replicação do vírus em células não cancerosas. Obviamente, a selecção de promotores na construção do vector deve considerar os efeitos negativos impostas pelo vírus infectionon esses promotores. Temos, assim, construído um romance E1B-excluído oncolítico Ad-cycE, na qual Ad E1agene é dirigido pelo promotor de ciclina E.
Ciclina E é conhecida para regular a replicação do ADN e promover a entrada Sphase. Ciclina E sobre a expressão é frequentemente detectada em muitos tipos de cancro, incluindo o cancro do pulmão. Estudos recentes mostraram também que a sobre-expressão da ciclina E pode provocar cancros do pulmão em ratinhos transgénicos. Os nossos estudos anteriores revelaram que a replicação de anúncios E1B55K-excluídos é significativamente reprimido em células normais preso-G0, em que o promotor de ciclina E é restrito. Nós também têm demonstrado que a actividade do promotor da E da ciclina em células cancerosas é adicionalmente aumentada após a infecção Ad. À medida que a replicação de E1B55K-excluído Ad-cycE depende da activação do promotor da E ciclina, a replicação do AD-cycE pode ser aumentada em células cancerosas e reprimido em cells.In normais neste estudo, aplicou-se nova específico de tumores Ad-cycE e rapamicina em combinação para melhorar os efeitos oncolíticos.
Nós mostramos que o Ad-cycE é competente para se replicar em células de cancro de pulmão humano, mas não nas células pulmonares normais e que a combinação de oncolítico Ad-cycE e o indutor autofagia rapamicina induz efeitos inibição sinérgica. Nós também revelam que a rapamicina aumenta a expressão de E1A do anúncio e produção de vírus. Os nossos estudos demonstraram claramente que os indutores autophagy como agentes quimioterapêuticos são capazes de aumentar a replicação adenoviral e oncólise. Assim, a combinação de quimioterapia associada a autofagia e virotherapy oncolytic pode ser uma nova abordagem para melhorar o tratamento do câncer no futuro. viroterapia oncolítica revelou resultados terapêuticos promissores e é considerada uma abordagem potencial para a terapia do cancro. A vantagem ímpar desta abordagem é que os efeitos oncoliticos selectivos são iniciadas por uma pequena quantidade de vírus que se propagam para as regiões vizinhas, até todas as células cancerosas são destruídas. ATP-competitiva ALK inibidor
No entanto, devido às limitações atuais, a replicação do vírus e difusão são restritas em estudos com animais e ensaios clínicos quando os objetivos realizar tumores com grandes massas. Os vírus têm dificuldade em penetrar tumores maciços; esta pode ser uma razão para a decepcionante therapeuticout vem. O desenvolvimento de novas estratégias para aumentar a propagação de vírus em tumores é importante para melhorar a eficiência de oncolytic virotherapy.In nosso estudo anterior, mostramos que a autofagia pode gerar moléculas celulares decomposta como nutrientes para suportar a replicação do vírus. Portanto foi aplicado o indutor autofagia rapamicina para desenvolver acombination estratégia com oncolytic Ad-cycE. Em primeiro lugar, autofagia causada-rapamicina pode gerar mais nutrientes que podem ser utilizados para a construção das partículas virais. Em segundo lugar, a autofagia pode aumentar a liberação de partículas do vírus a partir de células mortas que podem beneficiar propagação viral em tumores. Em terceiro lugar, a rapamicina foi aplicado a receptores de transplante como um supressor imuno para prevenir a rejeição de órgãos.