Abstract

Fundo

As metástases cerebrais ocorrem comumente em pacientes com câncer de pulmão. doença isquêmica pequena embarcação é freqüentemente encontrado quando imagens do cérebro para detectar metástases. Nosso objetivo foi determinar se a presença de doença isquêmica pequena embarcação (SVID) do cérebro é protetor contra o desenvolvimento de metástases cerebrais em pacientes com câncer de pulmão.

Metodologia /Principais Achados

A coorte retrospectivo de 523 pacientes com câncer de pulmão biópsia confirmou que haviam recebido a ressonância magnética do cérebro como parte de sua avaliação estadiamento inicial padrão foi revisto. As informações coletadas incluíram dados demográficos, comorbidades, detalhes do cancro do pulmão, e a presença de SVID do cérebro. Uma porção da coorte tinha o grau de SVID graduada. O desfecho primário era a porção dos sujeitos do estudo com e sem SVID do cérebro que tinham evidências de metástases cerebrais no momento do estadiamento inicial de seus pacientes cancer.109 pulmonares (20,8%) tinham evidências de metástases cerebrais na apresentação e 345 ( 66,0%) tinham evidência de SVID. 13,9% das pessoas com SVID e 34,3% daqueles sem SVID apresentados com metástases cerebrais (p 0,0001). Em um modelo, incluindo idade, diabetes melitus, hipertensão, hiperlipidemia, e o uso de tabaco, SVID do cérebro verificou-se ser o único factor de protecção contra o desenvolvimento de metástases cerebrais, com um OR de 0,31 (0,20, 0,48; p 0,001) . O grau de SVID foi maior naqueles sem metástases cerebrais.

Conclusões /Significado

Estes resultados sugerem que alterações vasculares no cérebro são protetor contra o desenvolvimento de metástases cerebrais em pacientes com câncer de pulmão.

Citation: Mazzone PJ, Marchi N, Fazio V, Taylor JM, Masaryk T, Bury L, et al. (2009) pequena embarcação doença isquêmica do cérebro e metástases cerebrais em pacientes com câncer de pulmão. PLoS ONE 4 (9): e7242. doi: 10.1371 /journal.pone.0007242

editor: Eric J. Bernhard, National Cancer Institute, Estados Unidos da América

Recebido: 20 de julho de 2009; Aceito: 07 de setembro de 2009; Publicado: September 30, 2009 |

Direitos de autor: © 2009 Mazzone et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O financiamento para Drs. Janigro, Marchi, e Vince Fazio foi fornecido pela concessão R01NS049514 das Doenças Neurológicas e ramo de Curso (NINDS) do NIH. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

As metástases cerebrais ocorrem em aproximadamente 15% de todos os pacientes de cancro [1] – [3]. Dez -15% dos pacientes com cancro do pulmão têm metástases cerebrais no momento do diagnóstico, e um adicional de 20% -25% desenvolvem metástases cerebrais durante a sua doença [4]. Diretrizes sugerem imagens do cérebro na apresentação em pacientes com câncer de pulmão assintomáticos com evidência de carcinoma de células não pequenas localmente avançado, todos os pacientes com carcinoma de células pequenas, e qualquer pessoa com sintomas que podem estar relacionados com a presença de metástases cerebrais (por exemplo, dor de cabeça, convulsões) [ ,,,0],5]. A tomografia computadorizada ou ressonância magnética (MRI) do cérebro é realizada nessas situações.

metástase para o cérebro é um processo multi-passo. Para produzir metástases cerebrais, as células tumorais deve: 1. atingir a vasculatura cerebral, 2. atribuem às células endoteliais, 3. extravasate para o parênquima, 4. proliferam, 5. induzir a angiogênese e 6. Evitar vigilância imunológica [6]. Assim, pode-se supor que a sobrevivência e proliferação de metástases para o cérebro depende de um suprimento de sangue saudável e recrutável. Geralmente assume-se que os mecanismos subjacentes do SNC immunoprivilege, a barreira sangue-cérebro, actua também como uma barreira natural para as metástases. Intuitivamente, pode-se então prever que uma certificação gotejante vai favorecer o recrutamento metastática de tumores sistêmicos para o SNC. A certificação gotejante também remove o immunoprivilege. CNS immunoprivilege podem

favorecer

crescimento metastático; Na verdade, um estudo recente demonstrou que a activação de imunidade cérebro podem diminuir ou atrasar o crescimento metastático [7]. Além disso, descobertas recentes têm mostrado que os processos específicos do cérebro permitir o extravasamento de células tumorais através da bbb intacta, revelando assim um único mecanismo que promove o extravasamento sob condição de vasculatura intacta [8]. Finalmente, um manuscrito recente tem mostrado que uma certificação gotejante não necessariamente permitir um melhor acesso do SNC para as pequenas moléculas, tais como fármacos anti-epilépticos [9]. Assim, enquanto que a certificação é um escudo formidável proteger o cérebro, a sua falha não conduz necessariamente à perda completa de função.

Ao longo da última década, formação de imagens do cérebro melhorou. Agora somos capazes de identificar alterações vasculares subclínicas no cérebro, denominada doença isquémica de pequenos vasos (SVID). Estreitamento do lúmen vascular e insuficiência de resultado de auto-regulação cerebral na lesão isquêmica da substância cinzenta e branca subcortical cerebral [10]. Lacunares infartos cerebrais e lesões da substância branca cerebral são exemplos de resultados relacionados com SVID [11] – [17]. Estas lesões são comumente observados em exames de ressonância magnética de idosos e estão associados com um risco aumentado de acidente vascular cerebral, demência e depressão [18]. factores clínicos conhecidos por aumentarem o risco de SVID incluem a idade, a hipertensão, a diabetes mellitus (DM), hiperlipidemia, e fumo de cigarro aumentada. Alguns destes são compartilhados fatores de risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão.

Em um estudo anterior, descobrimos que uma grande proporção de pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão também foram encontrados para ter SVID no cérebro encenar MRI [19] . Dado o papel central da vasculatura no desenvolvimento de metástases cerebrais, que teve como objetivo determinar se a presença de SVID foi protetor contra o desenvolvimento de metástases para o cérebro de indivíduos com câncer de pulmão.

Resultados

Um total de 523 pacientes foram incluídos no estudo. Os dados da fase 1 do estudo, incluindo os dados demográficos dos doentes e co-morbidades são resumidos em conjunto com a presença e ausência de metástases cerebrais e SVID na Tabela 1. Os critérios para a detecção de metástases está resumida na secção de Métodos e exemplificado em Figura 1A. A presença de metástases cerebrais foi avaliada após a injeção de contraste. Normalmente, metástases cerebrais apresentado como altamente reforço lesões com grau variável de edema perilesional. A relação topográfica entre tumores cerebrais metastáticos e hyperintensities substância branca também foi estudado para enfatizar que as lesões neoplásicas raramente ocorria na proximidade do edema cerebral primário, presumivelmente pré-existente à invasão metastática.

A) Avaliação radiológica de SVID e metástases foi baseada na comparação de imagens FLAIR pós-contraste e. Note-se que metástases foram obviamente demarcada após gadolínio (Gd injeções), enquanto SVID visível no DOM não foram.

círculos vermelho e referem-se aos locais de SVID ou metástases em FLAIR ou imagens pós-Gd. B) Distribuição etária dos pacientes afetados por SVID ou metástases. Pacientes sem metástases eram mais jovens do que aqueles com tumor cerebral metastático; pacientes com SVID eram significativamente mais velhos do que aqueles sem doença de pequenos vasos.

No momento da apresentação do cancro do pulmão 109 pacientes (20,8%) tinham evidências de metástases cerebrais na RM, e 345 (66,0 %) foram relatados ter provas de SVID. Indivíduos sem metástases cerebrais eram mais velhos (65,3 +/- 10,7 anos vs. 62,1 +/- 9,6 anos, p = 0,001). Houve uma tendência para uma menor probabilidade de metástases cerebrais em pacientes com hiperlipidemia (presente em 30,4% daqueles sem metástases vs. 21,1% daqueles com metástases, p = 0,055) ou DM (presente em 12,6% daqueles sem metástases vs. . 7.3% daqueles com metástases, p = 0,13)

no momento da apresentação do cancro do pulmão, os indivíduos com SVID eram mais velhos (67,2 ± 9,4 anos vs. 59,6 ± 10,7 anos, p 0,001), mais provável ter um histórico de uso de tabaco (92,8% naqueles com SVID vs. 86,5% naqueles sem SVID, p = 0,02), e mais propensos a ter hipertensão (47,0% naqueles com SVID vs. 29,2% naqueles sem SVID, p 0,0001). Houve uma tendência para o aumento SVID se hiperlipidemia estava presente (31,0% naqueles com SVID vs. 23,6% naqueles sem SVID, p = 0,07).

Os sujeitos do estudo com metástases cerebrais na apresentação foram menos propensos a ter SVID (44,0%) do que aqueles sem metástases cerebrais (71,7%) (p 0,0001, figura 2). Dito de outra forma, 13,9% das pessoas com SVID e 34,3% daqueles sem SVID apresentados com metástases cerebrais (p 0,0001). Em um modelo multivariado que incluíram idade e co-morbidades, a presença de SVID verificou-se ser o único factor de protecção contra o desenvolvimento de metástases cerebrais, com um OR de 0,31 (0,20, 0,48; p 0,001). Muitas metástases cerebrais (definida como 5 ou mais) foram observados em 27,5% dos pacientes com metástases cerebrais, 34,4% daqueles sem SVID vs. 18,8% daqueles com SVID (p = 0,07).

Esta figura fornece um resumo dos resultados sobre a incidência de metástases em pacientes afetados ou não por doença isquêmica pequena embarcação. Veja o texto para mais detalhes.

Na fase 2 do estudo, o grau de SVID foi classificada para sujeitos do estudo selecionados conforme descrito nos métodos. Dois manifestação radiológica comum de SVID é a presença de profundo hiperintensidade de substância branca, sinais hiperintensas periventriculares ou ambos. A Figura 3A mostra que aqueles sem metástases cerebrais que foram classificados para SVID tinha mais SVID (83,0% versus 68,2%, P = 0,004), e foram mais propensos a ter hiperlipidemia (42,0% versus 26,8%, P = 0,005), e ser mais velhos (69,2 ± 10,0 anos vs. 64,1 ± 10,6 anos, p 0,001) do que aqueles sem metástases cerebrais que não foram classificados. Aqueles com metástases cerebrais que foram classificados para SVID mostrou uma tendência para uma maior frequência de SVID (48,3% vs 27,3%, p = 0,08). Eles eram de outra forma estatisticamente semelhantes

A) de classificação para SVID:. Sinais importa hiperintensas branca profunda, hiperintensidade periventricular, e combinado. Cada representa a distribuição de notas de SVID aqueles com e sem metástases cerebrais. As diferenças foram significativas para hiperintensidade profundo da substância branca (p = 0,04), hiperintensidade periventricular (p = 0,01), e o combinado (p = 0,02). B) Imagem de ressonância magnética com contraste de gadolínio demonstra o protocolo usado para contar metástases identificáveis. Eles são indicados por círculos vermelhos vazios. C) Distribuição das metástases em diferentes regiões do SNC. Note-se que, na região onde são SVID mais comum (cérebro), houve uma diferença estatisticamente significativa no número de metástases como previsto por um efeito protector de SVID contra o crescimento do tumor. Veja o texto para mais detalhes.

A frequência de notas SVID para sinais importa hiperintensas brancas profundas (DWMH), sinais hiperintensas periventriculares (PVH), ea combinação destes dois são mostrados na Figura 3 para aqueles com e sem metástases em quem eles foram classificados. Aqueles sem metástases cerebrais tiveram notas mais altas DWMH de SVID (p = 0,04), mais elevados graus de PVH de SVID (p = 0,01), e graus de combinação mais elevados de SVID (p = 0,02) do que aqueles com metástases cerebrais.

em seguida, focado para a localização anatómica de metástases em doentes positivos ou negativos SVID (Figura 3B e Figura 4). Pacientes com SVID tinham, em média, menos metástases conforme o esperado se existe uma correlação negativa entre SVID e tumor metastático. Isto era verdade para todas as regiões onde as metástases foram medidos. na região onde são SVID mais comum (cérebro), houve uma diferença estatisticamente significativa no número de metástases como previsto por um efeito protector de SVID contra o crescimento do tumor. Em seguida, mediu a gravidade da SVID em relação à presença de metástases. Como mostrado na Figura 4, os doentes com tumores metastáticos tinha uma pontuação muito menor SVID.

Os dados são apresentados como% (símbolos preenchidos) ou como a razão entre a intensidade de SVID nos dois grupos de pacientes.

Discussão

o principal achado do nosso estudo é que os pacientes de câncer de pulmão com SVID no cérebro têm uma probabilidade menor de ter metástases cerebrais do que aqueles sem SVID. Isso foi demonstrado pelos seguintes conclusões: 1) Pacientes com SVID tinham uma menor probabilidade de apresentar com uma metástase cerebral; 2) SVID foi protetor contra metástases cerebrais, mesmo após o controle de fatores de risco (hipertensão SVID, idade, DM, tabagismo e hiperlipidemia); 3) Quanto maior o grau de SVID, mais proteção que havia contra apresentando com uma metástase cerebral; e 4) Houve uma tendência para aqueles com metástases cerebrais com menor número de metástases se SVID estava presente. Para nosso conhecimento, este é o primeiro relatório para descrever essa relação.

A razão que metástases cerebrais são menos comuns em pessoas com SVID não é totalmente compreendido. A teoria da “do solo e de semente” de metástases afirma que uma célula de cancro deve deixar o seu local do tumor original e estabelecer em um ambiente hospitaleiro para um metástase para o desenvolvimento [20]. Assim, um fígado cirrótico seria um local improvável para metástases a desenvolver desde o fornecimento de sangue é subprodutos pobres e metabólicas e infiltrados inflamatórios estão presentes que poderiam interferir com o crescimento de células tumorais [21]. Existem vários aspectos da fisiologia do cérebro e histologia que o tornam um local ideal para o crescimento metastático, enquanto que outros factores estão presentes que iria impedir que as metástases do desenvolvimento. Os facilitadores incluem a ausência de fortes inata e imunidade adquirida no parênquima cerebral, a ausência de drenagem linfática, e o fornecimento abundante de oxigénio e glicose. Em contraste, a capacidade da barreira sangue-cérebro e as junções apertadas das células endoteliais para isolar o cérebro a partir da circulação sistémica serve para proteger o cérebro de metástases em desenvolvimento [22]. Uma possível explicação para o papel protector de SVID é que a imunidade local em uma área de mudança vascular pode ser alterada. imunidade local alterado poderia ocorrer se a função de barreira sangue-cérebro foi prejudicada numa área de induzida por metástase neo-vascularização, permitindo melhorado de leucócitos, o anticorpo, e complementar infiltração na área, proporcionando imunidade adquirida para um órgão que normalmente não tem ele [23]. Um segundo potencial explicação do efeito protector de SVID é que uma mudança na arquitectura vascular pode conduzir a uma incapacidade das células de cancro para extravasar, recebem nutrição, ou induzir angiogénese. Alterações na arquitetura vascular, tais como as mudanças que ocorrem nas membranas basais vasculares em DM de longa data, pode impedir a propagação das células tumorais, tornando as membranas basais menos digestível por proteinases relacionadas com células tumorais. Tem sido sugerido recentemente que o DM pode proteger contra metástases em pacientes com câncer de pulmão [24]. Outros têm debatido um potencial vantagem de sobrevivência em indivíduos com DM que desenvolvem neoplasias [25], [26]. Nossos resultados apontam para as alterações vasculares, ao invés de a condição subjacente que leva a alterações vasculares, como a razão para a proteção contra metástases cerebrais.

Existem potenciais problemas com o nosso estudo. O desenho retrospectivo influencia a precisão dos dados. Embora DM, hipertensão e hiperlipidemia ter sabido definições sua listagem no prontuário eletrônico pode não ter sido inteiramente correta ou completa. A classificação das SVID sugeriu uma maior prevalência de SVID do que foi observado em relatórios da MRI. Os relatórios de ressonância magnética pode ter sido menos provável para descrever SVID quando uma metástase óbvio estava presente ou quando o SVID foi apenas muito leve. Aqueles com co-morbidades e SVID podem ser mais propensos a receber cuidados médicos de rotina, levando a identificação precoce do câncer, a uma menor probabilidade de ter uma metástase cerebral na apresentação. Acreditamos que a força da evidência de múltiplas linhas de raciocínio (prevalência de metástases, número e relação ao grau de SVID) apoiar nossas conclusões, apesar dessas preocupações. Finalmente, o nosso estudo avaliou apenas pacientes com câncer de pulmão. Não podemos concluir que nossos resultados seriam aplicáveis ​​a outras doenças malignas conhecidas de metástase para o cérebro.

Um aspecto confusão possível de estudos populacionais sobre doenças humanas é comorbidade. Na nossa população fomos capazes de associar a presença de SVID a vários outros factores (como a diabetes, etc.). Isto pode levar a um tempo de vida diferentes nos indivíduos e, portanto, adicionar uma variabilidade adicional. Somente foram incluídos metástases cerebrais que estavam presentes e diagnosticados no momento do diagnóstico de câncer de pulmão (pelo estadiamento inicial). Uma vez que não incluem metástases cerebrais que se desenvolveram ao longo do curso do cancro do pulmão do paciente, o fato de que aqueles com mais comorbidades morrer mais cedo não iria influenciar nossos resultados

Em conclusão, os nossos resultados sugerem que as alterações vasculares no cérebro protegem contra o desenvolvimento de metástases cerebrais em pacientes com cancro do pulmão. O uso de testes de preparação e a escolha do tratamento depende da aplicação de preditores clínicos e moleculares de risco. O conhecimento da influência do estado vascular de um paciente em risco poderia ser mais um fator a considerar na gestão de um paciente com câncer de pulmão. Determinar a natureza da protecção observada permitirão uma melhor compreensão da patogênese do câncer de pulmão e fornecer insights sobre novas estratégias de gestão.

Materiais e Métodos

desenho do estudo e pacientes

O estudo foi realizada com a aprovação do Conselho de revisão Institucional (IRB) na Cleveland Clinic (IRB # 07-698). consentimento por escrito foi fornecido pelos pacientes inscritos na fase 1 do estudo. Os dados obtidos a partir de fase 2 do estudo foi uma análise retrospectiva em que a IRB aprovou uma renúncia que exige consentimento do paciente por escrito. Na primeira fase, os registros médicos de pacientes com câncer de pulmão foram revistos. Estes pacientes foram identificados a partir de duas fontes. O primeiro grupo de pacientes inscritos num estudo prévio que avaliaram o potencial de diagnóstico de marcadores séricos de disfunção da barreira sangue-cérebro no diagnóstico de metástases cerebrais (91 pacientes) [19]. O segundo grupo de pacientes foi de pacientes sequenciais vistos por um médico oncologista (Dr. Masaryk; 432 pacientes) de 6 /05-6 /07. Todos os pacientes de ambos os grupos tinham biópsia de câncer de pulmão comprovada e tinham sido submetidos a ressonância magnética de imagem do seu cérebro como parte da encenação padrão. Os pacientes não foram incluídos se tivessem uma história de outro câncer diagnosticado no prazo de 5 anos de sua apresentação câncer de pulmão (exceto para os cânceres de pele não-melanoma e câncer de próstata localizado). Os dados coletados incluíram dados demográficos do paciente, detalhes do cancro do pulmão, e fatores de risco para o desenvolvimento de SVID (DM, hipertensão arterial (HAS), hiperlipidemia e uso de tabaco). A presença desses fatores de risco foi baseada em um diagnóstico clínico listado no registro médico eletrônico. MRI relata a partir da avaliação inicial do câncer de pulmão foram analisados ​​quanto à presença de metástases cerebrais e descrições de SVID.

Na segunda fase, exames de ressonância magnética foram re-ler, sob a orientação de um neuroradiologist equipe (TM) com foco em classificar a gravidade da SVID. Oitenta e sete daqueles com metástases para o cérebro tinha exames de ressonância magnética disponíveis para classificação (os outros 22 eram estudos fora). Para aqueles sem metástases para o cérebro, 100 foram escolhidos para a classificação. Estes 100 tiveram os mais baixos números de registro médico do grupo, sem metástases que tiveram exames de ressonância magnética disponíveis para revisão. O sistema de classificação utilizado foi uma combinação de escalas de avaliação previamente descritos [27] – [30]. hiperintensidade periventricular (PVH) foi classificada como 0 = ausência, 1 = “caps” ou forro de lápis-fino, 2 = “halo”, suave 3 = irregular PVH estendendo-se para a matéria branca profunda. sinais separados profundas brancos importa hiperintensas (DWMH) foram classificados como 0 = ausência, 1 = pontuada focos, 2 = começando confluência dos focos, 3 = grandes áreas confluentes. Estas pontuações foram analisadas separadamente e combinados para cada paciente para dar uma carga total de pontuação SVID.

Considerações Estatísticas

medidas contínuas foram descritas como média, desvio padrão e percentis. medidas categóricas foram resumidas por meio de frequências e porcentagens. testes de Wilcoxon Rank Sum foram utilizados para a comparação das medidas ordinais para os resultados binários. Para a avaliação da associação entre medidas categóricas, foi utilizado o teste do qui-quadrado de Pearson do teste exato de Fisher. As relações entre as medidas ordinais foram avaliadas pelo coeficiente de correlação de Spearman e coeficiente de correlação de Pearson foi utilizado para avaliar a associação entre as medidas contínuas. A regressão logística foi realizada para avaliar a associação entre “graus SVID” e “Mets, após o ajuste para fatores de confusão. Todos os testes foram realizados ao nível de significância de 0,05. SAS software 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC) foi usada para todas as análises. análise estatística adicional foi realizada por análise de variância e análise de t-teste para determinar a influência da idade sobre a propensão para metástases cerebrais ou SVID.

Reconhecimentos

Peter Mazzone tinha pleno acesso a todos os dados em o estudo e assume a responsabilidade pela integridade dos dados ea precisão da análise de dados.