Abstract
Fundo
A variação genética em glutationa S-transferases (GSTs) pode contribuir para o risco de câncer de pulmão. Muitos estudos investigaram a correlação entre a glutationa S-transferase T1 (GSTT1) genótipo nulo eo risco de câncer de pulmão em população asiática, mas resultados inconclusivos.
Metodologia /Principais Achados
Foi realizada uma meta -a análise de 23 estudos, incluindo 4065 casos e 5390 controles. Nós avaliamos a força da associação de GSTT1 com o risco de cancro do pulmão e realizadas análises sub-grupo por fonte de controles, tabagismo, tipos histológicos e tamanho da amostra. Observou-se uma correlação estatisticamente significativa entre GSTT1 genótipo nulo e câncer de pulmão na população asiática (OR = 1,28, 95% CI = 1,10, 1,49; P
heterogeneidade 0,001 e eu
2 = 62,0%). análise de sub-grupo revelou houve uma estatisticamente maior risco de câncer de pulmão em nunca fumantes que carregavam o genótipo nulo GSTT1 (OR = 1,94, IC 95% = 1,27, 2,96; P heterogeneidade = 0,02 e eu
2 = 58,1%) . Também foi indicado que GSTT1 genótipo nulo poderia aumentar o risco de câncer de pulmão entre os estudos de base populacional (OR IC = 1,25, 95% = 1,04, 1,50; P
heterogeneidade = 0,003 e eu
2 = 56,8%). A associação positiva também foi encontrada em estudos sobre o tamanho da amostra (≤500 participantes) (OR = 1,34, 95% CI = 1,10, 1,62; P
heterogeneidade 0,001 e I
2 = 65,4%)
.
Conclusões
Estes resultados da meta-análise sugerem que GSTT1 genótipo nulo está associada a um aumento significativo do risco de câncer de pulmão na população asiática
Citation:. Yang X, Qiu MT, Hu JW , Wang Xx, Jiang F, R Yin, et al. (2013) GSTT1 nulo genótipo contribui para Lung Cancer Risk em populações asiáticas: uma meta-análise de 23 estudos. PLoS ONE 8 (4): e62181. doi: 10.1371 /journal.pone.0062181
Autor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Estados Unidos da América
Recebido: 08 de janeiro de 2013; Aceito: 18 de março de 2013; Publicação: 24 de abril de 2013
Direitos de autor: © 2013 Xu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (81201830) e Natural Science Foundation da província de Jiangsu (BK2010589, BK2011857), China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro do pulmão é o tumor maligno mais comum em todo o mundo. É uma das principais causas de morte por câncer em homens e mulheres nos Estados Unidos [1]. Nos últimos anos, a incidência de câncer de pulmão na Ásia aumentou rapidamente. Tornou-se uma das maiores ameaças à saúde humana. tabagismo, história familiar e mutações genéticas suscetíveis são os principais fatores de risco de câncer de pulmão. Recentemente, vários polimorfismos do gene que contribuem para o risco de câncer de pulmão foram descobertos, tais como genes de reparo de DNA da família (XRCC1, hOGG1, XPD, XPA, XRCC3) [2], [3], [4], [5], [6] , citocromo P450 (CYP450) [7], a glutationa S-transferases da família (GST) [8], e microRNAs (miRNAs) [9], [10], [11].
GSTs contêm uma variedade de isozimas de função, que estão envolvidas na desintoxicação metabólica de compostos reactivos electrofílicos [12]. O S-transferases (GSTs) da família glutationa contém seis membros em humanos: GSTA (α), GSTM (μ), GSTP (π), GST (σ) e GSTT (θ) [13], [14]. A glutationa-S-transferase T1 (GSTT1) pertence a GSTT (θ), que foi identificado no fígado humano. Ele está localizado no 22q11.23, e codifica uma proteína que consiste em 240 aminoácidos. O comprimento do gene GSTT1 é 8092bp com 5 exões e intrões 4 [15]. O genótipo do GSTT1 alelo deleção homozigótica é GSTT1 nulo. Na população asiática, a frequência de GSTT1 genótipo nulo é maior em comparação com outra população [16]. Recentemente, há uma série de estudos publicados incidindo sobre a relação entre o genótipo GSTT1 nulo e o risco de cancro do pulmão. Em 1996, Deakin primeiro relatou que GSTT1 genótipo nulo foi associada a um aumento da susceptibilidade a colite ulcerosa total, mas não foi aumentado no pulmão, casos de câncer oral ou gástrica [17]. A partir daí, uma série de estudos têm sido realizados e produziu resultados diferentes ou mesmo controversos. Por exemplo, alguns estudos descobriram que GSTT1 genótipo nulo foi associado com um risco aumentado de câncer de pulmão em população asiática [18], [19], enquanto outros estudos relataram resultados negativos [20], [21].
para determinar a correlação entre GSTT1 genótipo nulo eo risco de câncer de pulmão em população asiática, foi realizada esta meta-análise, resumindo estudos caso-controle relatados, o cálculo da estimativa do risco geral de câncer de pulmão e avaliar a influência do tabagismo e tipos histológicos.
Métodos
Literatura Estratégia de Pesquisa
estudos caso-controle elegíveis incluídas em nossa análise foram extraídos por busca eletrônica de bases de dados (PubMed, EMBASE) e busca manual de referências de artigos relativos e rever. Os termos de pesquisa foram palavras-chave relacionadas ao gene GSTT1 (por exemplo, “A glutationa S-transferaseT1”, e “GSTT1”) em combinação com palavras relacionadas ao câncer de pulmão (por exemplo, “pulmão”, combinado com “câncer”, “carcinoma”, ” tumor “ou” neoplasias “) e polimorfismo ou variação. A última pesquisa foi realizada em 6 de janeiro de 2013. Todos os relatórios relevantes identificados foram incluídos sem restrição.
Inclusão e Exclusão Critérios
Os principais critérios de inclusão foram: (a) estudos de caso-controle ou estudos de coorte; (B) investigar a associação entre o genótipo nulo GSTT1 e risco de câncer de pulmão; (C) população asiática; (D) disponíveis informações distribuição dos genótipos nos casos e controles ou odds ratio (OR), com seus intervalos de confiança de 95% (IC). As principais razões para a exclusão dos estudos foram os comentários (a) e literaturas repetidos; (B) estudos de caso-only; (C) estudos sem freqüências genotípicas detalhe
Data Extraction
Os dados de estudos elegíveis foram extraídos independentemente por dois investigadores e os seguintes dados foram coletados:. Nome do primeiro autor, ano de publicação, país onde o estudo foi realizado, idade, sexo, tipo histológico, fonte de controle, Número de casos e controles, a freqüência do genótipo nos casos e controles. Os tipos histológicos foram classificados como carcinoma de células escamosas (SqCC), adenocarcinoma (AC), carcinoma de células pequenas (SCC), e outros. Todos os estudos elegíveis foram definidas como hospital-base (HB) ou de base populacional (PB) de acordo com a fonte de controle. Os dois investigadores extraído diretamente frequência genótipo ou probabilidades estimadas relação dos papéis. Discrepâncias foram discutidas entre todos os autores até que eles chegaram a um consenso em cada item.
Análise Estatística
RUP com IC de 95% foram utilizados para medir a força da associação de GSTT1 genótipo nulo com o risco de câncer de pulmão. As RUP reunidos de GSTT1 genótipo nulo mencionado acima foi comparado com GSTT1 presente genótipos entre casos e controles. A IC 95% foi usado para teste de significância estatística e um IC de 95%, sem 1 para OR indica um aumento ou redução do risco significativo de câncer. análises de sensibilidade foram realizadas para identificar efeito individual estudo “sobre resultados combinados e testar a fiabilidade dos resultados. O modelo de efeitos fixos (método de Mantel-Haenszel) foi utilizado quando não houve heterogeneidade significativa; Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o método de Der Simonian e Laird) [22]. Qui-quadrado com base Q foi utilizado para verificar a heterogeneidade estatística entre os estudos ea heterogeneidade foi considerada significativa quando p 0,10 [23]. A quantidade I
2 variação apresentada no OR atribuível à heterogeneidade [24]. análises de estratificação e meta-regressão foram realizadas para explorar o potencial fonte de heterogeneidade entre os estudos. viés de publicação foi detectado com a trama de Begg funil [25] e teste de regressão linear do Egger [26], e p 0,05 foi considerado significativo. Todos os valores P são frente e verso. As análises estatísticas foram realizadas com o Stata (versão 12.1; Stata Corp, College Station, Texas EUA).
Resultados
Características de Estudos
Conforme mostrado na Figura 1, um total de 23 estudos [18] – [21], [27] – [45] foram identificados de acordo com critérios de inclusão e exclusão. Os 23 estudos incluíram 4065 casos e 5390 controles. As características detalhadas dos estudos elegíveis incluídos nesta meta-análise são apresentados na Tabela 1.
Resultados de meta-análise
Foi observada uma correlação estatisticamente significativa entre GSTT1 nulo câncer de genótipo e de pulmão em população asiática (OR = 1,28, 95% CI = 1,10, 1,49; P
heterogeneidade 0,001 e eu
2 = 62,0%, Figura 2). Como mostrado na Tabela 2, foram realizadas análises de sub-grupo para investigar os efeitos da fonte de controlos, tabagismo, tipos histológicos, e número de participantes. Em primeiro lugar, calculou o pool ou para o risco de GSTT1 genótipo nulo estratificada por fonte de controles. Havia uma ligação estatisticamente significativa entre GSTT1 genótipo nulo e câncer de pulmão em estudos de base populacional (OR = 1,25, IC 95% = 1,04, 1,50; P
heterogeneidade = 0,003 e eu
2 = 56,8%), mas não em estudos de base hospitalar-(OR = 1,20, 95% CI = 0,95, 1,52; P
heterogeneidade = 0,001 e eu
2 = 72,4%) (Figura S1). Quando estratificado por tabagismo, houve uma estatisticamente maior risco de câncer de pulmão em nunca fumantes (OR = 1,94, IC 95% = 1,27, 2,96; P
heterogeneidade = 0,02 e eu
2 = 58,1%), enquanto nós não encontrou qualquer associação significativa em não-fumantes (OR = 1,39, 95% CI = 0,90, 2,14; P
heterogeneidade = 0,042 e eu
2 = 51,9%, Figura 3). No sub-grupo analisa de “carcinoma de células escamosas”, “adenocarcinoma”, e “carcinoma de pequenas células”, nós não encontrou qualquer correlação significativa entre o genótipo nulo GSTT1 e tipo histológico específico de risco do cancro do pulmão (Figura S2). Ao restringir a análise a número de participantes, GSTT1 genótipo nulo foi significativamente associada com o risco de câncer de pulmão em estudos de tamanho da amostra (≤500 participantes), (OR = 1,34, 95% CI = 1,10, 1,62; P
heterogeneidade 0,001 e eu
2 = 65,4%), mas não em estudos de tamanho da amostra ( 500 participantes) (OR = 1,10, 95% CI = 0,95, 1,28; P
heterogeneidade = 0,537 e eu
2 = 0,0%, Figura 2).
avaliação de heterogeneidade
Tabela 2 mostrou a heterogeneidade dos estudos em cada comparação. A fim de investigar a fonte de heterogeneidade, exploramos variáveis como fonte de controles, tabagismo, tipos histológicos e tamanho da amostra com meta-regressão. Resultados da regressão Meta revelou que tipos histológicos (p = 0,33), o tamanho da amostra (p = 0,26), fonte de controle (p = 0,20), e tabagismo (p = 0,38) não contribuir para a fonte de heterogeneidade.
análises de sensibilidade e viés de publicação
a sensibilidade foi realizada para avaliar a influência de cada estudo individual no pool ou apagando um único estudo de cada vez, e não houve nenhuma mudança substancial na correspondente em pool ou (Figura S3). gráfico de funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação. trama funil de Begg era aproximadamente simétricos (p = 0,205, Figura 4). Os resultados estatísticos ainda não apresentaram viés de publicação pelo teste de Egger (p = 0,115). Portanto, não houve viés de publicação significativa nestes estudos elegíveis.
Os círculos representam o peso de estudo individual.
Discussão
Realizamos este meta-análise para explorar a associação de GSTT1 genótipo com câncer de pulmão na população asiática. Nesta meta-análise, 23 estudos elegíveis, incluindo 4065 casos de cancro do pulmão e 5390 controles, foram identificados e analisados. Os resultados sugerem que GSTT1 portadores dos genótipos nulos tiveram um risco aumentado de câncer de pulmão na população asiática. Esta meta-análise foi baseada em todos os dados publicados e tinha poder estatístico suficiente para detectar uma diferença modesta.
Actualmente, muitos estudos investigaram a associação entre o genótipo nulo GSTT1 e cancros, tais como carcinoma oral [46] , câncer de esôfago [47], o cancro da mama [48], o cancro colorectal [49], e cancro pancreático [50], mas os resultados foram inconsistentes, especialmente no cancro do pulmão. Além disso, cerca de 20% dos caucasianos são homozigóticos para um alelo nulo GSTT1. O genótipo GSTT1 nulo é mais comum em asiáticos, com os intervalos de frequência de 47% a 64% [51]. As GSTs podem catalisar a conjugação do tripéptido glutationa para uma ampla variedade de químicos exógenos e endógenos, com grupos funcionais electrófilos, incluindo produtos de stress oxidativo, poluentes ambientais, e cancerígenos [12]. GSTT1 nulo genótipo perderam essa capacidade enzima; portanto, nós especulamos que GSTT1 genótipo nulo poderia aumentar o risco de câncer de pulmão. No entanto, em 23 estudos elegíveis, apenas 8 relataram resultados positivos, que estavam em consonância com a nossa análise conjunta. Além disso, houve um estudo relatou GSTT1 genótipo nulo poderia diminuir o risco de câncer de pulmão [40].
Na análise sub-grupo de tabagismo, houve uma associação significativa em todos os tempos-fumantes, embora nenhuma associação encontrada em não-fumantes. O tabagismo é um fator de risco elevado de câncer de pulmão. Ele pode estar relacionado com o papel importante de polimorfismo de deleção GSTT1 no metabolismo de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos contidos no fumo do cigarro. Além disso, no subgrupo de câncer escamoso, que foi fortemente associado com o tabagismo, não houve associação significativa, embora 2 estudos individuais relatou GSTT1 nulo genótipo aumento do risco de câncer de pulmão [43], [44]. Esta discrepância pode ser explicada pelo motivo de que o tamanho da amostra dos estudos foi relativamente pequeno. Não foram encontradas associações significativas no sub-grupo de adenocarcinoma eo carcinoma de pequenas células.
A heterogeneidade não foi detectada pela meta-regressão. No entanto, por meio de análises de subgrupo, encontramos a heterogeneidade poderia vir de fonte de controles e tamanho da amostra. Quando os estudos foram estratificados por fonte de controles e tamanho da amostra, foi realizado teste de heterogeneidade para explorar a fonte de heterogeneidade (Tabela 2). Encontramos também a associação entre GSTT1 genótipo nulo eo risco de câncer de pulmão foi mais significativa nos estudos de controle de população do que os controles hospitalares, o que indica que a distribuição de GSTT1 nulo genótipo nos grupos de controlo hospitalar podem não representar a população em geral. O pool ou foi afetada principalmente por estudos de tamanho da amostra (≤500 participantes). Estudos de tamanho pequeno podem contribuir para um efeito pequeno-estudo, em que os efeitos relatados são maiores, e levar a variância entre os estudos. Portanto, o tamanho da amostra foi considerada a heterogeneidade nesta meta-análise. Além disso, o número total de sub-grupos, tais como “o tamanho da amostra 500 participantes” e “hospitalares de base” estudos foi menor em comparação com o “tamanho da amostra ≤500 participantes” e “população-base” estudos respectivamente, de modo que poderia explicar a falta de associação significativa.
Nesta meta-análise, que incluiu 4065 casos de câncer e 5390 controles, que podem fornecer suficiente poder estatístico e reforçou a confiabilidade de nossos resultados. Existem algumas limitações inerentes a esta meta-análise. Em primeiro lugar, os dados individuais não estava disponível, e uma análise mais precisa deve ser realizado em outras variáveis tais como a idade, o sexo, e a exposição ambiental. Em segundo lugar, o número de estudos incluídos para análise sub-grupo de tipos histológicos e tabagismo era pequeno. Em terceiro lugar, a heterogeneidade é difícil excluir. Pode ser decidido por fatores de confusão, tais como sexo, idade, diversidades genéticas, diferentes fatores de risco no estilo de vida, bem como a exposição a diferentes fatores ambientais que são difíceis de recolher completamente.
Em resumo, este meta- a análise sugere que GSTT1 genótipo nulo está associada a um aumento significativo do risco de câncer de pulmão na população asiática. Para confirmar este resultado, são necessários estudos de caso-controle em larga escala com informação individual detalhado.
Informações de Apoio
Figura S1. plot
Florestal para a associação entre o genótipo nulo GSTT1 e risco de câncer de pulmão em população asiática na estratificação por fonte de controles
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062181.s001
(TIF)
Figura S2. plot
Florestal para a associação entre o genótipo nulo GSTT1 e risco de câncer de pulmão em população asiática na estratificação por tipo histológico. SqCC: carcinoma de células escamosas; AC: adenocarcinoma; Quimioterapia:. Carcinoma de pequenas células
doi: 10.1371 /journal.pone.0062181.s002
(TIF)
Figura S3. As análises
sensibilidade. As odds ratio reunidas foram calculados pela omissão de cada conjunto em um momento
doi dados: 10.1371 /journal.pone.0062181.s003
(TIF)
Tabela S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062181.s004
(DOC)