Abstract

Fundo

Poucos estudos avaliaram formalmente se os resultados do tratamento têm melhorou substancialmente ao longo dos anos para pacientes com cancro do pulmão de pequenas células extensa doença (ED-SCLC) matriculados em ensaios de fase III. O objetivo da presente investigação foi determinar as tendências temporais dos resultados para os pacientes nesses ensaios.

métodos e resultados

Temos procurado por ensaios que foram notificados entre janeiro de 1981 e agosto de 2008. fase III ensaios clínicos randomizados foram elegíveis se comparado primeira linha, a quimioterapia sistêmica para ED-SCLC. Os dados foram avaliados utilizando uma análise de regressão linear. Resultados: No total, foram identificados 52 ensaios que tinha sido iniciado entre 1980 e 2006; tais estudos envolveu 10.262 pacientes com braços 110 de quimioterapia. O número de pacientes aleatorizados e a proporção de pacientes com um bom estado de desempenho (PS) aumentou ao longo do tempo. regimes baseados em cisplatina, especialmente cisplatina e regime de etoposido (PE), cada vez têm sido estudados, ao passo que a ciclofosfamida, doxorrubicina, e regimes baseados em vincristina foram menos investigados. A análise de regressão múltipla mostrou nenhuma melhoria significativa na sobrevivência ao longo dos anos. Além disso, a utilização de um regime de PE não afectaram a sobrevivência, enquanto que a proporção de pacientes com bom PS e da sua concepção de atribuir irradiação craniana profilática foram significativamente associados com resultado favorável.

Conclusões e significado

a sobrevida de pacientes com ED-SCLC matriculados em ensaios de fase III não melhorou significativamente ao longo dos anos, sugerindo a necessidade de um maior desenvolvimento de novos alvos, agentes mais novos, e atendimento integral do paciente

Citation:. Oze I, Hotta K, K Kiura, Ochi N, N Takigawa, Y Fujiwara, et al. (2009) vinte e sete anos de ensaios de Fase III para pacientes com doença extensa Small-Cell Lung Cancer: resultados decepcionantes. PLoS ONE 4 (11): e7835. doi: 10.1371 /journal.pone.0007835

editor: Joseph Najbauer, City of Hope National Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 24 de junho de 2009; Aceito: 05 de outubro de 2009; Publicação: 13 de novembro de 2009

Direitos de autor: © 2009 Oze et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.

Introdução

O cancro do pulmão é a principal causa de câncer relacionadas Os autores declararam que não existem interesses conflitantes. mortalidade em muitos países industrializados. câncer de pequenas células do pulmão (SCLC), que responde por cerca de 15% de todos os casos de câncer de pulmão, é dividida em duas fases clínicas: doença limitada (LD) e doença extensa (ED). Para pacientes com ED-SCLC, quimioterapia de combinação é a base do tratamento.

Na década de 1980, a combinação mais utilizada de medicamentos para o tratamento inicial de ED-SCLC foi ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e (CAV), que produziu um tempo médio de sobrevivência de 9 a 11 meses [1]. No final de 1980, um regime de combinação de cisplatina e etoposídeo (PE) foi introduzido, e um regime alternado de PE e CAV tem sido amplamente investigada em ensaios clínicos randomizados controlados [2].

Em 1999, os resultados de uma revisão sistemática indicaram uma melhora modesta ao longo dos anos no tempo de sobrevida de pacientes com ED-CPPC tratados com quimioterapia, entre 1972 e 1994 [3]. Esta melhoria era potencialmente atribuíveis a (i) a introdução do regime de PE no final de 1980 e (ii) melhorias no cuidado de suporte e administração geral dos pacientes. No entanto, isso inclui ensaios apenas norte-americanos e daria alguma justificação para olhar para o resultado mundial.

Uma década se passou desde que a revisão sistêmica, e os ensaios clínicos recentes têm investigado agentes antineoplásicos mais recentes tais como irinotecano e topotecano. Assim, foi realizada uma busca na literatura para determinar se os resultados dos pacientes melhoraram no tratamento de ED-SCLC.

Materiais e Métodos

Pesquisando

Temos procurado por ensaios que eram relatada entre Janeiro de 1981 e agosto de 2008. Para evitar viés de publicação, foram identificados dois estudos publicados e não publicados através de uma pesquisa baseada em computador do banco de dados PubMed e resumos de conferências anteriores da Sociedade americana de Oncologia Clínica (1998-2008). Foram utilizados os termos seguintes buscas:

julgamento neoplasia pulmonar

,

carcinoma

,

-pequenas células

,

quimioterapia

, e

randomizado controlado

. A pesquisa foi orientada por uma análise aprofundada da lista de referências de artigos originais, artigos de revisão, livros relevantes, e o registro do médico Data Query dos ensaios clínicos.

ensaios Seleção

Fase III randomizados controlados foram elegíveis para inclusão neste estudo se comparado primeira linha, a quimioterapia sistêmica para ED-SCLC que continha agentes citotóxicos, proporcionando o ano de início de julgamento. Os ensaios foram excluídos se eles só investigou regimes de imunoterapia, ou se inscrito apenas responderam à quimioterapia inicial. Trials inicialmente destinadas a avaliar o tratamento combinado-modalidade, incluindo radioterapia e cirurgia simultaneamente sofrido com a quimioterapia inicial, também não eram elegíveis, mas aqueles opcionalmente projetado para conduzir essas terapias ou sequencialmente profiláctica irradiação craniana (PCI) após a quimioterapia de indução foram autorizados. Alguns ensaios de fase III incorporada pacientes tanto com LD-SCLC e ED-SCLC. Estes foram considerados elegíveis somente se os dados de sobrevivência para pacientes com ED-Quimioterapia pode ser apenas obtida. Nós reconhecemos que as definições para LD-SCLC e ED-SCLC variam um pouco nos diferentes grupos de comparação, e nós não poderíamos realocar estritamente cada paciente porque não fomos capazes de acessar os bancos de dados de pacientes individuais. Em vez disso, aplicou-se a definição descrita em cada relatório original para este estudo. Se não há descrições relevantes foram documentados, considerou-se que a definição do que o julgamento teria sido com base nas diretrizes existentes no momento do que a iniciação julgamento [4], [5]. Os braços de controle em cada um dos ensaios de fase III foram identificados com base em declarações em cada tentativa.

Avaliação Validade

Para evitar viés no processo de abstração de dados, quatro médicos oncologistas (IO, NO, YF, e KH), um dos quais (KH) possui um certificado bordo para oncologia médica, resumidos independentemente os dados dos ensaios e, posteriormente, compararam os resultados. Todos os dados foram verificados quanto à consistência interna e discordâncias foram resolvidas por discussão entre os investigadores

Data Abstraction

A seguinte informação foi obtida a partir de cada relatório:. Ano do início do estudo (isto é, ano em que o primeiro paciente foi provisionado); número de doentes inscritos e randomizados; a idade média dos pacientes; proporção de pacientes com bom performance status (PS); proporção de pacientes que eram do sexo masculino e que tinham metástase cerebral; regime de quimioterapia; definição de ED; descrição da administração da irradiação sequencial torácica, cirurgia ou PCI como um dos projetos experimentais; e tempo médio de sobrevivência (por grupo de tratamento).

Características de Estudos

Todos os estudos incluídos foram fase III ensaios clínicos randomizados de quimioterapia sistémica de primeira linha para ED-SCLC. Os resultados do estudo foram o tempo médio de sobrevivência. Variação nas características de estudo e heterogeneidade clínica entre os estudos foram ajustados estatisticamente (ver abaixo).

Dados Quantitativos síntese |

Os dados de ensaios de fase III foram avaliados por meio de análise de regressão múltipla, passo a passo (com a seguinte pisar os critérios do método: probabilidade de F para entrar no modelo, 0,05, para remover a partir do modelo, 0,10). Os dados analisados ​​incluíram ano de início do estudo, o uso de regime de PE, idade máxima dos pacientes, a proporção de pacientes com bom PS, a proporção de pacientes do sexo masculino, e a definição de configurações PCI. Estes dados foram utilizados para determinar se cada um dos fatores tiveram um impacto independente sobre a sobrevida de pacientes com ED-SCLC que foram tratados nos estudos de fase III com o tempo. Todos

P

valores correspondiam a testes de 2 lados, e significância foi estabelecido em

P

. 0,05

Resultados

Teste de Fluxo /Fluxo de incluiu Estudos

a Figura 1 mostra um diagrama de fluxo do presente estudo. No total, 52 ensaios para ED-SCLC foram identificados como resultado dos baseados em computador e manual busca direta de artigos relevantes, resumos e referências (Por favor, veja arquivo S1). Um total de 10.262 pacientes foram alocados aleatoriamente para 110 braços de quimioterapia.

Características de Estudos

A Tabela 1 apresenta as características basais dos ensaios. Os ensaios foram iniciados entre 1980 e 2006. O número de pacientes randomizados e a proporção de pacientes com bom PS aumentou ao longo do tempo (13,9 paciente aumento /ano,

P Art 0,001; e 1,32% de aumento /ano,

P

0,001, respectivamente; as Figuras 2A e 2B), ao passo que a proporção de pacientes do sexo masculino permaneceu consistente (0,47% de redução /ano,

P

= 0,114; Figura 2C). Em 19 ensaios que atribuídos PCI, planejou-se que os pacientes que obtiveram uma resposta completa (CR) ou CR /resposta parcial (PR) após a quimioterapia de indução receberia PCI. Treze (25%) dos 52 ensaios de fase III mostrou uma diferença estatisticamente significativa no tempo de sobrevivência. Destes, oito foram a favor do grupo de pacientes que recebeu a terapia experimental em comparação com o grupo controle, enquanto os cinco restantes eram a favor do que no grupo controle.

Estes gráficos mostram as associações entre o ano de de início do estudo e o número de pacientes randomizados (A), a proporção de pacientes com bom PS (B), e proporção de doentes do sexo masculino (C) em cada tentativa. O tamanho dos círculos a cheio representam os dados ponderados em função do número de pacientes randomizados. Abreviaturas:. PS, performance status

tipos de quimioterapia Braços

Foram 110 os braços de tratamento de quimioterapia nos ensaios 52 de fase III (Tabela 2). regimes baseados em cisplatina foram os mais comumente investigados. O regime de PE, actualmente considerado como o tratamento padrão para pacientes com ED-SCLC, cada vez mais tem sido estudada (Figura 1). Como esperado, a alternância regime PE CAV foi extensivamente examinada na década de 1980, mas esta diminuiu na década de 1990.

Tendências em Paciente Survival

Os dados sobre a sobrevida dos pacientes estavam disponíveis a partir de todos os 52 ensaios e 110 armas de quimioterapia e analisadas por braço de tratamento. Um diagrama de dispersão dos dois parâmetros (Data de início do estudo e o tempo médio de sobrevivência) revelou que a inclinação da linha ajustada foi de 0,021, indicando um aumento de 0,021 meses (0,63 dia) no tempo de sobrevivência médio por ano (

P

= 0,272; Figura 3). análise de regressão múltipla, ajustando para várias características dos estudos de confusão, também não mostrou associação significativa entre os dois parâmetros (coeficiente de regressão para o ano de início de teste = 0,011, 95% de intervalo de confiança = -0.36-0.38,

P

= 0,950 ; Tabela 3). Neste cenário, a proporção de pacientes com bom PS foi significativamente associada com um resultado favorável. A análise de regressão múltipla mostrou também uma influência significativa de configuração PCI no prolongamento sobrevivência. Este achado é parcialmente apoiado por um relatório recente sobre a vantagem de sobrevivência de PCI em pacientes ED-SCLC que responderam à quimioterapia inicial [6].

A análise foi ponderada pelo número de pacientes randomizados. Cada ensaio é representado por um círculo; o tamanho de cada círculo é proporcional ao tamanho da amostra de pacientes randomizados no ensaio dado.

Discussão

Nossos resultados demonstram nenhuma melhora significativa nos resultados de pacientes ao longo dos anos na fase III de ensaios de quimioterapia sistêmica para ED-quimioterapia, com um aumento de 0,021 meses (0,63 dias) por ano (análise univariada;

P

= 0,272; Figura 3) confirmou no modelo multivariado (

P

= 0,950; Tabela 3). No entanto, a proporção de pacientes com bom PS e da sua concepção de atribuir PCI para aqueles com CR ou CR /PR sobrevivência significativamente influenciada (Tabela 3).

A introdução de vários regimes de medicamentos tem sido um grande avanço na o tratamento de ED-SCLC; Com efeito, o regime de VAG produziu um tempo de sobrevivência de aproximadamente duas vezes tão longa como a de a terapia com um único agente frequentemente utilizado no início de 1970 [1], [7]. No entanto, o benefício de sobrevivência de quimioterapia atingiu um pouco de um patamar, mesmo com a introdução do regime de PE em ensaios clínicos recentes, em comparação com o regime de CAV ou CAV alternando PE [2], [8], [9], [ ,,,0],10]. Além disso, a maioria dos agentes antitumorais mais recentes introduzidas após PE (por exemplo, irinotecano e topotecano) não conseguiu prolongar substancialmente a sobrevivência no cenário de primeira linha sobre o regime padrão PE [11], [12], [13], [14], [15]. Assim, com base nestas descobertas, os principais resultados demonstram nenhuma melhoria significativa na sobrevivência desde 1980. Em contraste, um estudo de 1999 mostraram um aumento significativo no tempo de sobrevivência global [3]. Esta diferença na tendência temporal na sobrevida global é principalmente atribuível a diferenças no período de estudo (ano de início do estudo: 1972-1994 vs. 1980-2006 no estudo anterior e presente, respectivamente; [3])

Na Figura 3, ensaios entre 2000 e 2005 apareceu para mostrar extensa agrupamento com o tempo médio de sobrevivência de cerca de dez meses. Seria atribuível a algumas características comuns entre estes ensaios, tais como regimes relativamente uniformizados quimioterápicos (aqueles baseados em cisplatina) e maior número de pacientes registrados. Em contraste, houve outros braços do ensaio que produziram o mais longo em relação tempos de sobrevivência mais curtos (14-15 meses versus 5-6 meses). Estes incluíram um número menor de pacientes inscritos, o que possivelmente resultou em uma distribuição ampla gama na Figura.

Nós investigamos um problema semelhante anteriormente [16], ou seja, as tendências no prognóstico ao longo dos anos em pacientes quimio-naïve com câncer de pulmão não-pequenas células avançado (CPNPC) matriculados em ensaios de fase III. A análise semelhante revelou um pequeno aumento na sobrevida do paciente (3,61 dias por ano), mas que foi estatisticamente significativa no modelo de regressão múltipla (

P Art 0,001;. ([16]) Pode haver várias potenciais factores por trás dessas diferenças de resultados estatísticos configurações SCLC e NSCLC. o mais importante é que os novos agentes ativos, tais como taxanos apareceu no tratamento do NSCLC [17], [18] e alguns novos agentes, incluindo agentes moleculares orientadas, fez no tratamento de Quimioterapia [11], [19], [20], [21] nestes períodos de estudo. Outra hipótese é que avançado NSCLC pode ser mais influenciada do que SCLC pelo viés de tempo de espera através da detecção precoce com técnicas de imagem melhorada, principalmente porque a taxa de crescimento das NSCLC é geralmente menos rápida do que a de SCLC em toda a sua história natural [22]. os progressos nas práticas de cuidados de suporte levaria a melhorias na sobrevivência entre os pacientes com NSCLC avançado. Aqueles com NSCLC avançado geralmente têm a progressão da doença menos rápida e , assim, provavelmente beneficiar o seu avanço. Finalmente, a diferença estatística entre o nosso NSCLC e estudos SCLC poderia ter surgido a partir de diferenças de tamanho de amostra (número de tentativas), indicando que o estudo pode não ter tido poder adequado para avaliar com precisão a associação entre o ano de início experimentação e evolução de pacientes.

a potencial influência da quimioterapia de segunda linha também deve ser considerada na avaliação do efeito da quimioterapia de primeira linha, pois pode contribuir para as recentes melhorias na sobrevivência [23]. Os ensaios analisados ​​aqui raramente fornecido informações sobre o tratamento de segunda linha, e não podemos avaliar o seu efeito exato neste cenário. Há poucos estudos de tratamentos de segunda linha fase positiva III, e, portanto, é improvável que tal terapia pode confundir significativamente o prognóstico do paciente após o início da quimioterapia de primeira linha [24].

Em conclusão, os resultados da nossa análise sugerem que, independentemente do motivo, a sobrevida de pacientes com ED-SCLC que foram incluídas na fase III de ensaios não melhorou significativamente ao longo dos anos. Assim, o desenvolvimento de novos alvos, agentes mais novos, e cuida dos pacientes, será essencial no futuro luta contra o câncer de pulmão.

Informações de Suporte

arquivo S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0007835.s001

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