primária

Abstract

Objectivos

simultâneas segundo tumor primário (SSPT) não são incomuns em pacientes com escamosas da cavidade oral carcinoma de células (CEB) que vivem em áreas onde o hábito de betel quid mastigação é generalizada. Procurou-se identificar os principais factores de prognóstico em pacientes com tumores com SSPT e incorporá-las em um esquema de estratificação de risco.

Métodos

Um total de 1822 pacientes consecutivos com CCEO primária tratados entre janeiro de 1996 e fevereiro 2014 foram analisados ​​quanto à presença de SSPT. A sobrevida global (OS) taxas de 18 meses e 5 anos serviu como as principais medidas de resultado.

Resultados

Dos 1822 pacientes, 77 (4%) foram encontrados para ter SSPT ( ou seja, dois tumores malignos identificados dentro de um mês após o outro). As taxas OS 18 meses e 5 anos em pacientes sem SSPT e com SSPT foram de 82% e 69%, e 72% e 53%, respectivamente (

p

= 0,0063). Pacientes com SSPT foram ainda divididos em pacientes tanto com cancro do esófago ou carcinoma hepatocelular (HCC-ESO subgrupo, n = 8) e outros tumores (NO subgrupo ESO-HCC, n = 69). Após análise multivariada, pescoço disseminação extracapsular nodal (ECS, n = 18) ea presença de eso-HCC foram identificados como fatores prognósticos adversos independentes. As taxas de SO de 18 meses de pacientes SSPT com tanto eso-HCC e ECS (n = 5)

vs

. os demais pacientes (n = 72) foram de 0% e 78%, respectivamente (

p Art 0,0001).

Conclusão

pacientes com tumores com pescoço nodal ECS e esofágica câncer ou carcinoma hepatocelular como SSPT têm um prognóstico sombrio a curto prazo

Citation:. Liao CT, Fan KH, Kang CJ, Lin CY, Chang JT-C, Tsang NM, et al. (2015) resultados clínicos de pacientes com ressecção Oral câncer da cavidade e simultânea segundas neoplasias primárias. PLoS ONE 10 (9): e0136918. doi: 10.1371 /journal.pone.0136918

editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Estados Unidos

Recebido: 18 de junho de 2015; Aceito: 10 de agosto de 2015; Publicação: 03 de setembro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Liao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

simultâneas segundo tumor primário (SSPT) não são incomuns em pacientes com carcinoma de células escamosas da cavidade oral (CCEO) [1], especialmente em áreas onde o hábito de betel quid mastigação é comum [2] . Nós e outros já demonstraram que pacientes com tumores com SSPT geralmente têm um prognóstico pobre [2-4]. No entanto, os resultados clínicos de pacientes com primeiro CCEO primária pode ser dependente da presença de pescoço nodal disseminação extracapsular (ECS, um importante fator prognóstico adverso em CCEO) [5] e /ou o local de segundos tumores primários (SPT, por exemplo, esôfago, hipofaringe, ou pulmão) [6]. A cirurgia radical com ou sem terapia adjuvante pós-operatória (dependendo da presença de fatores de risco patológicas) continua a ser o pilar do tratamento para pacientes com tumores. A estratégia de tratamento secundário deve ser planejado em pacientes com tumores que apresentam SSPT no momento do tratamento primário [7,8].

De acordo com o Taiwan 2011 estatísticas oficiais, fígado, pulmão, hipofaringe e classificação neoplasias de esôfago primeiro, segundo, quarto e quinto, respectivamente, como as principais causas de morte por câncer na população masculina [9]. Além disso, Taiwan é caracterizado por uma alta incidência marcadamente de HBV e carcinoma hepatocelular relacionados com HCV (HCC). De nota, aproximadamente 5% dos nossos pacientes com tumores apresentam-se com HCC concomitante. No entanto, a questão de saber se pacientes com tumores com SSPT localizadas no fígado ou outros locais de risco devem receber tratamento abordagens específicas e /ou alvo permanece aberta [7,8]. Neste cenário, desenvolvemos o presente estudo para identificar os principais factores de prognóstico em pacientes com tumores com SSPT e incorporá-las em um esquema de estratificação de risco.

Pacientes e Métodos

Os pacientes

Entre Janeiro de 1996 e Fevereiro de 2014, identificou um total de 1822 pacientes não tratados consecutivos apresentando primeira CCEO primária que foram programado para a cirurgia radical, com ou sem esvaziamento cervical (ND). Todos os participantes foram submetidos a uma avaliação e estadiamento pré-cirúrgica extensa propedêutica. Em outubro de 2002, a maioria dos pacientes do estudo foram submetidos panendoscopy pré-operatório. A partir de agosto de 2001, a maioria dos pacientes com doença em estágio II-IV recebeu todo o organismo FDG-PET para estadiamento primário. Os pacientes foram classificados de acordo com o (th 5

) 1997 e 2010 (7

th) critérios de estadiamento do Comité americana conjunta sobre o Câncer (AJCC). Os 1997 critérios foram utilizados para os pacientes matriculados antes de 2002, ao passo que os critérios de 2010 foram utilizados para pacientes recrutados depois de 2002. A principal diferença entre os dois sistemas de estadiamento é que alguns tumores com invasão do espaço mastigador placa /pterigoideo seria classificado como pT4B usando o AJCC 2010 critérios, mas apenas como pT2-T3 de acordo com os critérios de 1997 [10]. Se dois tumores malignos da cavidade oral separadas foram detectadas simultaneamente, o tumor mais avançado-staged foi considerado como o índice de malignidade. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Institutional Review Board do Chang Gung Memorial Hospital (CGMH 101-4457B). consentimento do paciente foi dispensado devido à natureza retrospectiva do estudo.

Cirurgia e terapia adjuvante

Os tumores primários foram excisadas com margem de segurança de 1 cm ou mais (tanto periféricas e as margens de profundidade). Nível I-V DEs foram realizados em pacientes com doença cN +, enquanto os pacientes CN- recebeu nível I-III DEs [2,5,10]. Na radioterapia geral, pós-operatório (RT, 60 Gy) foi realizada em pacientes portadores de fatores de risco patológicas (RFS). FR foram classificados de acordo com as diretrizes da NCCN antes de 2008; depois disso, a classificação FR foi baseado nas diretrizes Chang Gung descritas em nossas publicações anteriores [11]. Os principais FR para RT incluídos: pT4, pT3N1, pT1-2N1 (N1 em níveis IV /V), as margens estreitas ≤ 2 mm, falta de diferenciação com a profundidade do tumor ≥4 mm. Caso contrário, a presença de pelo menos 2 menores FR (isto é, pN1, a profundidade do tumor ≥10 mm, margens estreitas ≤4 mm, falta de diferenciação, invasão perineural, invasão linfática, invasão vascular) foram necessários para RT. O campo de radiação incluído toda a área de leito do tumor (com margens de 1 a 2 cm), bem como os vasos linfáticos regionais. chemoradiation concomitante (CCRT, 66 Gy) com regimes baseados em cisplatina foi administrada a pacientes com ECS, múltiplas metástases linfáticas, margens positivas, ou tendo pelo menos três fatores de risco menores (ou seja, os FR menores acima mencionados mais pT4) [12 -14]. O regime de quimioterapia consistiu em intravenosa cisplatina 50 mg /m

2 quinzenal além oral diária tegafur 800 mg e leucovorin 60 mg, cisplatina 40 mg /m

2 semanalmente ou cisplatina 100 mg /m

2 a cada 3 semanas [14].

Definições e análise de dados

SPT foram definidas como doenças malignas que eram tanto distinto e anatomicamente separados (ou seja, com pelo menos 2 cm de tecido normal entre cada lesão). Metástases ou recidivas locais foram cuidadosamente excluídos. Da mesma forma, os tumores que ocorrem no mesmo local (independentemente de o tempo decorrido desde o primeiro tratamento definitivo do paciente) não foram considerados como SPT. SSPT foram definidos como neoplasias documentados que ocorrem dentro de um mês a partir do diagnóstico CCEO, enquanto não-SSPT foram considerados presentes quando os tumores foram identificados depois de pelo menos um mês após o diagnóstico inicial CEB. Follow-up foi mantido até 2015. fevereiro Todos os pacientes do estudo receberam exames de acompanhamento durante pelo menos 12 meses após o tratamento definitivo primário para CEB ou até a morte. A sobrevida global (OS) taxas de 18 meses e 5 anos serviu como a principal medida de desfecho. OS foi calculado a partir da data da cirurgia para a data da morte ou do último follow-up. As curvas de sobrevida foram plotados utilizando o método de Kaplan-Meier e comparadas com o teste log-rank. Análises univariada e multivariada (UVA e MVA) foram utilizados para identificar os principais fatores prognósticos. MVA foi baseado no método de regressão logística de Cox com um processo de selecção para a frente. Todos os cálculos foram realizados utilizando o software estatístico SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Bicaudal

p

valores 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e da sua informação de suporte S1 e S2 de dados.

Resultados

características do paciente e os resultados clínicos

A Tabela 1 apresenta as características gerais dos participantes do estudo . Dos 1822 pacientes, 426 (23%) foram encontrados a ter SPT (77 [4%] SSPT, 349 (19%) não-SSPT), e 1396 (77%) não-SPT (Figura 1, painel superior). A taxa de SPT, no primeiro mês do diagnóstico (isto é, SSPT) do CCEO índice foi de 4%, com um aumento anual de cerca de 3% (20% /5 anos, 34% /10 anos). As taxas OS 18 meses e 5 anos em toda a coorte foram de 81% e 68%, respectivamente. As taxas de 18 meses e 5 anos OS em pacientes sem SSPT (ou seja, não-SPT mais não-SSPT, n = 1745) e com SSPT foram de 82% e 69%, e 72% e 53%, respectivamente (

p

= 0,0063, Fig 2a). Tabela 2 (parte esquerda) mostra as características gerais dos pacientes com tumores com SSPT. Todos os 77 pacientes com SSPTs eram do sexo masculino. A idade de início variou entre 29 e 73 anos (média: 53 anos, mediana: 53 anos). A distribuição de hábitos orais de risco foi a seguinte: 61 pacientes (79%) tinham uma história de consumo de álcool no pré-operatório, 69 (90%) do pré-operatório de mascar betel, e 69 (90%) do tabagismo pré-operatório. Os locais de SSPT foram como se segue: cavidade oral (n = 61, 79%), orofaringe (n = 5, 7%), o esófago (n = 4, 5%), no fígado (HCC, n = 4, 5% ), estômago (n = 1, 1%), cólon (n = 1, 1%), e da tiróide (n = 1, 1%). Quanto à modalidade de tratamento para o índice de CCEO, 31 pacientes (40%) teve a cirurgia por si só, 29 (38%) receberam a cirurgia mais RT, e 17 (22%) receberam a cirurgia mais CCRT.

Todos os 77 pacientes com tumores com SSPT foram acompanhados por pelo menos 12 meses após a cirurgia primária ou até a morte (média: 58 meses, mediana: 34 meses, variação: 3-202 meses). No final do período de estudo, 37 pacientes (48%) estavam vivas e 40 (52%) estavam mortos. Os padrões de recorrência para o índice CEB e taxa de tumores primários terceiros foram como se segue: a recorrência local, 12% (n = 9); recorrência pescoço, 9% (n = 7); metástases distantes, 10% (n = 8) e os tumores primários terceiros, 38% (n = 29). terapia de resgate para a CEB primária foi realizada em seis (40%) dos 15 pacientes com recidiva local e /ou do pescoço (um paciente teve tanto locais como recorrência pescoço). Entre os pacientes que foram recuperadas, dois (33,3%) ainda estavam vivos quando os dados foram analisados, enquanto que os restantes quatro (66,7%) estavam mortos.

A figura 1 mostra o fluxo dos pacientes por meio do estudo e seus resultados clínicos. Todos os 77 pacientes com tumores com SSPT recebeu radical excisão do tumor primário acompanhado quer por remoção simultânea de SSPT (n = 66; cavidade oral [n = 61], orofaringe [palato mole, n = 4], fígado [n = 1]) ou tratamento posterior de SSPT no follow-up (n = 11; orofaringe [base da língua, n = 1], estômago [n = 1], cólon [n = 1], tireóide [n = 1], esôfago [n = 4 ], fígado [n = 3]).

dos 61 pacientes que receberam a excisão radical simultânea do tumor índice CEB eo SSPT na cavidade oral, 29 (47%) pacientes estavam vivos no momento de análise, ao passo que os restantes 32 (53%) estavam mortos. Dos cinco pacientes com SSPT localizados na orofaringe, quatro tiveram seu SSPT localizado no palato mole removido juntamente com o tumor CCEO índice. Neste subgrupo de pacientes, três (75%) pacientes ainda estavam vivos, enquanto que o restante um (25%) morreram. Um paciente com uma SSPT gerados na base da língua receberam RT após a excisão radical do CCEO primário. Infelizmente, o paciente morreu 11 meses após a cirurgia por causa de recidiva distante. Todos os três pacientes com SSPT localizados no estômago, cólon, tiróide e recebeu cirurgia curativa seguido de tratamento completo do índice CEB. A sua sobrevivência após a cirurgia radical foi de 90, 88, e 30 meses, respectivamente. Todos os quatro pacientes com SSPT localizados no esôfago recebeu tratamento sequencial. Dois pacientes foram tratados com RT tanto para CEB e SSPT no esôfago (Tabela 3, casos 3 e 4). volume de tratamento de RT incluiu o leito tumoral do CCEO, SSPT no esôfago e vasos linfáticos regionais de CCEO e SSPT no esôfago (pescoço, mediastino e linfáticos abdominais superiores). A radioterapia foi realizada de acordo com dois planos de tratamento diferentes. Esses planos foram dadas sequencialmente e junção foi cuidadosamente combinados para evitar sobreposições no campo de radiação ea ocorrência de complicações graves. Um paciente (25%) ainda estava vivo no momento da análise, enquanto que os três restantes (75%) estavam mortos. Sem recidivas ou complicações graves foram observadas na junção entre os dois planos RT. Dos quatro pacientes com SSPT localizados no fígado, três receberam tratamento sequencial. Destes, um (33%) ainda estava vivo no momento da análise, enquanto os dois restantes (67%) estavam mortos. Um paciente foi submetido a excisão radical simultânea do CCEO índice eo malignidade esofágica simultânea. Este paciente morreu de insuficiência hepática e hemorragia gastrointestinal durante a RT.

fatores prognósticos independentes para OS 5 anos em pacientes com tumores com SSPT (n = 77)

A doença de 5 anos sobrevida livre de e sobrevivência específica da doença para os 77 pacientes com SSPT foram de 74% e 76%, respectivamente. As taxas OS 18 meses e 5 anos dos 77 pacientes foram de 72% e 53%, respectivamente. A Tabela 2 mostra os resultados de UVA e MVA de OS-5 anos, incluindo um total de 16 covariáveis. O tabagismo não foi especificamente analisado como um fator de risco por causa do pequeno número de não-fumantes (n = 8). Pacientes com SSPT foram ainda examinadas em relação à presença de qualquer câncer de esôfago ou HCC (devido aos seus maus resultados quando comparado com outros subsites SSPT; Figuras 1 e 2b) (subgrupo eso-HCC, n = 8) contra outros tumores ( NÃO subgrupo ESO-HCC, n = 69). Os resultados da UVA demonstrou que eso-HCC subgrupo, estado pN, ECS e invasão linfática foram fatores prognósticos pobres significativas para OS 5 anos. Depois de provisão para possíveis fatores de confusão, MVA demonstrado que o subgrupo eso-HCC (Fig 2b) e ECS (2c Fig) manteve o seu significado prognóstico independente para OS 5 anos (Tabela 2). A Tabela 3 resume as características gerais dos oito pacientes com tumores que apresentavam SSPT localizado no esófago (n = 4) ou o fígado (n = 4). Deles, cinco apresentaram ECS (dois casos com câncer de esôfago e três com HCC). Todos eles morreram, quer de doença ou de causas relacionadas com a doença (ou seja, CEs primária ou simultânea eso-HCC; Tabela 3, nota de rodapé). Dos três casos sem ECS, um morreu de terceiro tipo de câncer primário da base da língua 29 meses após o tratamento do CCEO primário (caso 1). Os dois pacientes restantes ainda estão vivos após um follow-up de 18 e 36 meses, respectivamente (casos 2 e 5, Tabela 3)

sistema de pontuação de prognóstico para pacientes com tumores com SSPT

Nós desenvolvemos um sistema de 3 pontos prognóstico de pontuação somando-se os dois fatores prognósticos independentes referidos no MVA (ie eso-HCC subgrupo e ECS). Uma pontuação de 0 foi atribuído quando o fator de risco estava ausente, enquanto uma pontuação de 1 foi dada na presença do fator de risco. Como esperado, os pacientes de alto risco com uma pontuação de 2 apresentaram o pior prognóstico. Além disso, pacientes de risco intermediário com uma pontuação de 1 tiveram taxas OS 5 anos piores do que pacientes de baixo risco que marcou 0 (Fig 2d).

Discussão

A escolha da melhor terapêutica modalidade para pacientes com tumores que apresentam SSPT continua a ser problemática. Quando SSPTs são cirurgicamente ressecável, ainda não está claro se a remoção simultânea ou sequencial deve ser perseguido [7,8]. Em casos tratados de uma forma sequencial, a ordem pela qual os tumores deve ser removido (CEB primária

vs

. SSPT) não foi claramente estabelecida. Da mesma forma, há uma falta de consenso sobre a prioridade para RT ou CCRT em casos não-cirúrgicos. Finalmente, a questão de saber se os pacientes com um sistema operacional esperada de 2 anos inferior a 10% devem receber tratamento com intenção curativa ou paliativa permanece em aberto. Partindo destas premissas, desenvolvemos o presente estudo para identificar os principais factores de prognóstico em pacientes com tumores apresentando SSPT e incorporá-las em um esquema de estratificação de risco.

Neste estudo retrospectivo examinando os registros de 1.822 pacientes com tumores ressecados inscritos entre 1996 e 2014, foram identificados 77 casos com SSPT tratados com intenção curativa por causa da ausência de metástases à distância na sua plataforma primária. Em primeiro lugar, os nossos dados demonstram que os pacientes que se apresentam com CEs SSPT tinha uma taxa inferior SO 5-ano do que aqueles sem SSPT (53%

vs. 69%, respectivamente). Notavelmente, o subgrupo eso-HCC, o estado pN, ECS e invasão linfática foram identificados fatores prognósticos adversos como significativos para OS 5 anos. No entanto, apenas subgrupo eso-HCC e pescoço nodal ECS manteve seu significado prognóstico independente na MVA. De acordo com dados não publicados do Taiwan Instituto Nacional de Saúde (lançado exclusivamente para Taiwan hospitais terciários e não acessíveis ao público), as taxas de sobrevida global de 3 e 5 anos para pacientes de Taiwan com câncer de esôfago e HCC sozinhos são 17% /14% e 39 % /28%, respectivamente (2007-2009). Não há dados de sobrevivência estão atualmente disponíveis para pacientes com câncer de esôfago ou HCC acordo com a presença ou ausência de CCEO co-ocorrendo. Neste estudo, identificamos quatro pacientes com a co-ocorrência de CCEO e câncer de esôfago. Apenas um paciente estava vivo na data do último seguimento (18 meses). Notavelmente, também identificamos um paciente com CCEO co-ocorrendo e HCC que sobreviveram aos 36 meses. Embora o número de casos incluídos era pequeno, parece que subsites SSPT constituem factores determinantes da sobrevivência. De acordo com o nosso sistema de pontuação de prognóstico baseado em dois fatores de risco independentes, foi observada a taxa OS pior (0% a 2 anos) para os pacientes que se apresentam com tanto SSPT localizado no esôfago ou no fígado e ECS.

A os resultados clínicos das 77 pacientes com tumores que apresentam SSPT encontram-se resumidos na Fig 1. Após a exclusão de pacientes de alto risco com SSPT localizado no esófago (n = 4) ou o fígado (n = 4), verificou-se que 79% ( 61/77) de SSPT foram localizados na cavidade oral, ao passo que 5% (4/77) originado a partir do palato mole. Todos estes pacientes receberam tratamento radical simultânea. Os restantes quatro pacientes com TSC localizados na base da língua, da tiróide, estômago, cólon e foram tratados com o tratamento sequencial definitivo. Na época do último acompanhamento, 51% desses pacientes (n = 35) estavam vivos, enquanto que os restantes 49% (n = 34) foram mortos.

Uma das principais questões clínicas para pacientes em eso-HCC subgrupo foi que o diagnóstico definitivo de ECS requer ND e subsequente exame patológico. Neste cenário, a seleção da estratégia de tratamento ideal (simultânea

vs

sequencial;.. Definitiva

vs

paliativos) coloca grandes desafios. Devido à maior OS 2 anos em pacientes sem ECS (66,7% [1/3]

vs

. 0% [5/5], Tabela 3), propomos um tratamento sequencial compreendendo ND para confirmar ou excluir a presença de pescoço nodal ECS. Na ausência de ECS, o tratamento definitivo com cirurgia radical deve ser prosseguida em pacientes do subgrupo eco-HCC. Na presença de ECS, o prognóstico é sombrio e cuidados de suporte deve ser recomendada. A imagem confiável ou biomarcador da ECS é aguardada com grande expectativa para pacientes com tumores com suspeita clínica de metástases ganglionares do pescoço e SSPT localizadas no esôfago ou o fígado. Curiosamente, um estudo anterior de pequeno porte FDG-PET do nosso grupo demonstrou que 38 (95%) dos 40 pacientes com um valor padronizado máxima pré-operatória captação dos linfonodos cervicais (SUVnodal-max) ≥5.7 tiveram ECS [15]. Tal biomarcador de imagem evitaria pescoço cirurgia radical desnecessária e promover o uso dos melhores cuidados de suporte para pacientes com mau prognóstico.

Algumas limitações de nosso estudo comentário mérito. Em primeiro lugar, a sua retrospectiva único centro natureza limita a generalização dos resultados. Embora este estudo é o maior até o momento em que SSPT foi analisado em uma coorte de forma homogénea tratados de pacientes com tumores matriculados em uma única instituição, não foram comumente relatados pulmão ou hipofaringe SSPT identificados nesta série. Embora o câncer de pulmão primário é frequentemente associada a doenças malignas de cabeça e pescoço, acreditamos que há pelo menos duas razões que podem explicar a sua extraordinariamente baixa frequência em nosso estudo. Em primeiro lugar, todos os participantes do estudo foram programado para a cirurgia radical e pacientes com lesões pulmonares (tanto primários ou metastáticos) foram excluídos. Em segundo lugar, foram identificados 29 pacientes como tendo um segundo câncer de pulmão primário depois de pelo menos um mês após o diagnóstico inicial CEB. No entanto, eles foram incluídos no subgrupo Não-SSPT e não entre os pacientes que apresentam SSPT (Fig 1) com base na definição utilizada para o estudo atual (isto é, SSPT definida como dois cancros independentes identificados dentro de um mês um do outro). Outra ressalva é que nós não recolhemos a ocorrência de desnutrição, um fator que influencia importante OS. Além disso, nossos pacientes com tumores sem ECS tinha câncer de esôfago anteriormente-fase, quando comparados com aqueles mostrando ECS (Tabela 3). Finalmente, todos os participantes vieram de uma área em que betel quid mastigação é endémica; portanto, os resultados não pode ser aplicada a pacientes em diferentes localizações geográficas.

Em resumo, os resultados de nosso estudo indicam que a cirurgia radical (ou com tratamento definitivo simultânea ou sequencial) deve ser recomendada para pacientes com tumores que apresentam com SSPT, mas que não possuem fatores adversos de risco (pescoço nodal ECS ou eso-HCC subgrupo). No subgrupo ESO-HCC, a presença ou ausência de ECS deve ser investigada por meio de ND, ou outros métodos fiáveis. Na ausência de ECS, o tratamento sequencial definitiva deve ser recomendada. Porque a presença de ECS anuncia um mau prognóstico, o uso de melhores cuidados de suporte (em vez de tratamento definitivo seqüencial) é indicado para melhorar a qualidade de vida, a menos que outros tratamentos novos são descobertos no futuro próximo (Fig 3).

Informações de Apoio

S1 Data. Dataset

doi:. 10.1371 /journal.pone.0136918.s001

(XLS)

Dados S2. especificação de conjunto de dados

doi:. 10.1371 /journal.pone.0136918.s002

(XLS)

Reconhecimentos

Este estudo não recebeu qualquer financiamento específico. Agradecemos a contribuição e com a ajuda preciosa dos gestores de banco de dados e caso Linkou Chang Gung Memorial Hospital Cancer Center.