Abstract
Os microRNAs (miRNAs) são uma classe de pequenos RNAs não-codificantes de proteínas, que têm surgido como reguladores pós-transcricional integradas e importantes da expressão do gene. Tem sido demonstrado que os polimorfismos de um único nucleótido (SNPs) existem em genes codificadores de proteínas. estudos acumulados avaliaram a associação de miRNA SNPs com o risco de câncer, especialmente na população asiática, que incluiu uma série de estudos relacionados. No entanto, os resultados permanecem controversos para as diferentes origens genéticas, hábitos e ambientes expostos vivo. Para avaliar a relação entre SNPs em miRNAs e risco de câncer, 21 estudos com foco na população asiática foram inscritos para a análise agrupada por três polimorfismos rs2910164, rs11614913, rs3746444 em três miRNAs miR-146aG C, miR-196a2C T, miR-499A G usando odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC). Para o polimorfismo rs2910164, C alelo foi observada associação com a diminuição do risco de câncer em geral. Além disso, a análise de subgrupo revelou do alelo rs2910164 C diminuiu carcinoma hepatocelular (HCC), o câncer de colo do útero e cancro da próstata risco entre a população chinesa. Para o polimorfismo rs11614913, observou genótipo TT para ser associado com o risco de câncer diminuiu, especialmente para o tipo de câncer de câncer colorretal (CRC), cancro do pulmão e do país da Coreia, norte da Índia. Considerando que, alelo G rs3746444 foi um fator de risco de câncer de aumento da população chinesa, especialmente para câncer de mama. Em conclusão, esta meta-análise indicou que alelo rs2910164 C foi associado à diminuição do risco de câncer em população chinesa. No entanto, a associação variou de diferentes tipos de cancro. Além disso, o genótipo TT de rs11614913 foi associado com o risco de câncer diminuiu. Embora diferentes tipos de cancro e os países contribuiu para efeitos diferentes. Considerando que, alelo G rs3746444 foi um fator de risco na população chinesa, ea associação variou de diferentes tipos de câncer
Citation:. Xu Y, Gu L, Pan Y, Li R, Gao T, Song G, et al . (2013) Diferentes efeitos de três Polimorfismos em MicroRNAs no risco de câncer em população asiática: Evidências de Literaturas publicado. PLoS ONE 8 (6): e65123. doi: 10.1371 /journal.pone.0065123
editor: Sadashiva Karnik, Cleveland Clinic Lerner Research Institute, Estados Unidos da América
Recebido: 19 de novembro de 2012; Aceito: 22 de abril de 2013; Publicação: 04 de junho de 2013
Direitos de autor: © 2013 Xu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este projecto foi apoiada por doações do National Nature Science Foundation da China (81172141, 81200401), talentos Jiangsu Provincial Key médicas para SK Wang, Programa de cultivo dos talentos saudáveis para Nanjing City para BS Ele, ea ciência médica e do desenvolvimento Fundação tecnologia, Departamento de Nanjing de Saúde (QYK11175) para BS Ele. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
MicroRNAs (miARNs) são uma família de ocorrência natural, pequenos RNAs não codificantes de 21-24 nucleótidos de comprimento que regulam a expressão do gene por emparelhamento de bases com o ARNm alvo no 3’UTR, levando a clivagem de ARNm ou repressão de translação [1], [2]. MiRNAs codificados no genoma são transcritos pela polimerase de ARN II ou ARN-polimerase III, no núcleo, em que clivada por Drosha e Dicer sequencialmente [3], [4]. Tem sido sugerido que miARNs são importantes reguladores pós-transcricional da expressão de genes que controlam a diversos processos fisiológicos e patológicos. Evidências acumuladas indicam que as expressões aberrantes de miRNAs foram indicados para envolver na tumorigênese, desenvolvimento e prognóstico de muitos cânceres [5], [6], [7], [8], [9].
polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) foram encontrados na maioria dos genes, e recentemente SNPs de miRNAs foram pagas muito mais atenção. Estudos têm relatado que miRNA SNPs podem alterar expressões ou funções de miRNAs, e relacionado ao risco de câncer. Enquanto isso, estudos têm relatado polimorfismos em genes de miRNA, via de biogénese de miRNAs e seus locais de ligação alvo. Além disso, polimorfismos em genes de miRNA poderiam influenciar diretamente as expressões e funções de miRNAs. Recentemente, miR-146aG C (rs2910164), miR-196a2C T (rs11614913) e miR-499A G (rs3746444) foram desenhado muita atenção e era esperado para demonstrar a associação com muitos tipos de câncer [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]. No entanto, os resultados foram geralmente inconsistentes e inconclusivos. Por isso, esta meta-análise incidiu sobre estes três polimorfismos para deliberar as suas associações com o risco de câncer, que pesquisou em muitas populações. De acordo com os estudos recentes, foram observadas conclusões consistentes na população caucasiana enquanto resultados conflitantes foram encontrados na população Asiática [13], [18], [19], [20], [21], [22], [23], devido à os diferentes países, os números de população do estudo, os tipos de câncer. Para tirar uma conclusão de três polimorfismos e risco de câncer em população asiática, foi necessária uma análise de estudos publicados em pool. Esta meta-análise explorou as associações entre polimorfismos de três miRNAs e câncer na população asiática.
Materiais e Métodos
Literatura e critérios de inclusão
Usando as palavras combinadas “miR- 146a /miR-196a2 /miR-499 “,” câncer “ou” carcinoma “,” variação genética “ou” polimorfismo “, uma pesquisa bibliográfica sistemática abrangente foi aplicado através das bases de dados médicas PubMed, Embase e web of Science para todos médica publicada até 15 de outubro de 2012. Além disso, os estudos foram identificados por busca manual da referência listada nos estudos recuperados. Dados de estudos foram aceitos em nossa meta-análise somente se o estudo encontrou todos os seguintes critérios: (1) publicados em Inglês; (2) o risco de câncer disponível e miR-146a /dados de polimorfismo miR-499 /miR-196a2 relacionadas com a população asiática; (3) Estudos de caso-controle; (4) fontes de casos e dados disponíveis suficientes para estimar odds ratio (OR) com 95% de intervalo de confiança (CI); (5) a frequência do genótipo disponível. Além disso, os estudos foram eliminados, se não houver dados brutos nos estudos, ou são estudos de caso-only, relatos de caso, editoriais e artigos de revisão (incluindo meta-análises).
Data Extraction
a informação foi revisado cuidadosamente extraído de todos os artigos elegíveis independentemente por dois dos autores (Yeqiong Xu e Ling Gu) de acordo com os critérios de inclusão listados acima. As informações características de estudos inscritos foi extraído do estudo: o primeiro do último nome do autor, ano de publicação, país de assuntos, tipo de câncer, a fonte de controles, método de genotipagem, o número de casos e controles genotipados, site polimorfismo e combinando
P Compra de HWE (Tabela 1). Se discrepâncias e diferenças foram existia após a coleta de dados, a discussão foi realizada para obter um consenso.
Análise Estatística
A força de associação entre os três SNPs e risco de câncer foi avaliada pela odds ratios (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC). As RUP reunidas foram estimados para o modelo dominante, o modelo recessivo, a comparação homozigoto, heterozigoto comparação e comparação de alelos, respectivamente. análises estratificadas também foram realizadas por tipo de câncer (HCC, CRC, o cancro do colo do útero, cancro da próstata, cancro da mama, cancro gástrico, cancro do pulmão, e do grupo de outros cancros que combinou os tipos de câncer que contenham menos de dois estudos individuais), país (China, Coreia , Japão, norte da Índia e de outros países do grupo que combinou os países que contenham menos de dois estudos individuais) fonte de controle e método de genotipagem. Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada usando o teste Q-estatística baseada teste qui-quadrado, e foi considerado significativo quando
P
heterogeneidade
(
P
h) 0,05. Os dados foram combinados usando ambos os efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) e efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) modelos. Um modelo de efeito aleatório foi empregado quando a heterogeneidade existente [24] – [25], caso contrário, foi utilizado o modelo de efeito fixo para reunir os resultados [26]. Além disso, para avaliar a estabilidade dos resultados, foi realizada uma análise de sensibilidade. viés de publicação foi verificada graficamente usando parcelas de funil e estatisticamente por meio do teste de regressão linear do Egger. Para os controles de cada estudo, as freqüências genotípicas dos três polimorfismos de miRNA foram avaliados para Hardy-Weinberg usando um programa baseado na web (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl) . Todos os testes estatísticos foram realizados com STATA 10,0 e todos os
P valores
eram de dois lados.
Resultados
Características de Estudos
Este estudo envolveu 31 papéis elegíveis (Figura 1) de acordo com os critérios de inclusão. Para o polimorfismo rs2910164, 21 estudos com dados disponíveis foram incluídos na análise agrupada. Estes estudos consistiu em China (13 estudos), Coréia (2 estudos), Norte da Índia (3 estudos) e do Japão (2 estudos) relacionadas com HCC (4 estudos), câncer gástrico (4 estudos), o cancro do colo do útero (2 estudos), cancro da próstata (2 estudos), cancro da mama (2 estudos) e outros tipos de câncer (7 estudos). Além disso, os controles da maioria dos estudos foram de base populacional, eo método de genotipagem principal era PCR-RFLP (Tabela 1).
Para o polimorfismo rs11614913, 21 estudos forneceram dados disponíveis, que foram classificados em CRC (4 estudos), HCC (3 estudos), cancro da mama (3 estudos), cancro do pulmão (3 estudos), câncer gástrico (2 estudos) e de outros cancros (6 estudos). Entretanto, esses estudos com dados de 12 estudos de população chinesa, 4 estudos de população coreana, 3 estudos de população indígena do Norte e 2 estudos de outros países. Para analisar polimorfismos, genotipagem por cadeia da polimerase reação restrição polimorfismo de fragmento (PCR-RFLP) foram realizadas pela maioria dos estudos, nos quais 16 foram de base populacional e 5 foram de base hospitalar (Tabela 1).
para o polimorfismo rs3746444, 13 estudos coberto China (6 estudos), Coréia (2 estudos), Norte da Índia (3 estudos) e outros países (2 estudos) relacionados com HCC (3 estudos), cancro da mama (2 estudos) e de outros cancros ( 8 estudos) foram incluídos na análise combinada. Além do mais, estes estudos continha 11 dos controles de base populacional e 2 de controles baseados em hospitais.
Principais Resultados
Para o polimorfismo rs2910164, resultados da análise conjunta revelou significativamente diminuição do risco foi observado para a a comparação do modelo de homozigotos (CC vs GG: OR = 0,83, 95% CI: 0,70-0,99,
P
h = 0,000), o modelo heterozigoto (GC vs GG: OR = 0,91, 95% CI: 0,85-0,98,
P
h = 0,160) (Figura 2) e modelo dominante (CC + GC vs GG: OR = 0,89, 95% CI: 0,80-1,00,
Z
= 2,06,
P
= 0,040,
P
h = 0,004). análise de subgrupo câncer revelaram uma diminuição do risco óbvio foi encontrado no cancro do colo do útero para todos os quatro modelos de comparação (CC vs GG: OR IC = 0,50, 95%: ,37-,68,
P
h = 0,814; GC vs GG: OR IC = 0,72, 95%: 0,55-0,95,
P
h = 0,254; CC + GC vs GG: OR IC = 0,63, 95%: 0,49-0,82,
P
h = 0,382; CC vs GG + GC: OR = 0,65, 95% CI: ,52-0,82,
P
h = 0,359). Da mesma forma, diminuição do risco de câncer foi observada quando comparado do modelo de homozigoto recessivo e modelo no cancro da próstata (CC vs GG: OR = 0,54, 95% CI: 0,34-0,87,
P
h = 0,425; CC vs GG + GC: OR IC = 0,65, 95%: 0,44-0,96,
P
h = 0,699). Além disso, foi observada uma diminuição do risco de HCC de comparação de modelo homozigoto e modelo dominante (CC vs GG: OR = 0,75, 95% CI: 0,57-0,98,
P
h = 0,213; CC + GC vs GG: OR = 0,77, 95% CI: 0,61-0,98,
P
h = 0,284) também. análise por país subgrupo revelou que alelo rs2910164 C foi associado com uma diminuição do risco de câncer em população chinesa (CC vs GG: OR = 0,73, 95% CI: 0,60-0,88,
P
h = 0,000; GC vs GG: OR = 0,87, 95% CI: 0,80-0,94,
P
h = 0,248; CC + GC vs GG: OR IC = 0,81, 95%: 0,72-0,92,
P
h = 0,032; CC vs GG + GC: OR IC = 0,83, 95%: 0,71-0,97,
P
h = 0,000). Além disso, uma significativa diminuição do risco foi encontrado para a comparação do modelo de homozigotos (CC vs GG: OR = 0,79, 95% CI: 0,64-0,98,
P
h = 0,001), o modelo heterozigoto (GC vs GG: OR IC = 0,90, 95%: ,83-,99,
P
h = 0,232), e modelo dominante (CC + GC vs GG: OR = 0,86, 95% CI: 0,75-0,98 ,
P
h = 0,021) nos controles de base populacional. Finalmente, a análise método de genotipagem subgrupo revelou uma diminuição do risco de câncer determinado por Taqman em todos os quatro modelos Comparion (CC vs GG: OR = 0,70, 95% CI: 0,58-0,85,
P
h = 0,450; GC vs GG: OR = 0,92, 95% CI: 0,85-0,98,
P
h = 0,467; CC + GC vs GG: OR IC = 0,79, 95%: 0,69-0,91,
P
h = 0,479; CC vs GG + GC: OR = 0,79, 95% CI: 0,67-0,93,
P
h = 0,667), conforme resumido na Tabela 2 .
Para cada estudo, a estimativa do OR e seu IC 95% é plotado com um
caixa de
e uma
horizontal linha
.
Cheio de diamantes
reunidas OR e seu IC95%.
Para o polimorfismo rs11614913, diminuição associações de risco foram observados na análise global combinada de comparação de modelo homozigoto (TT vs CC: OR IC = 0,84, 95%: 0,74-0,95,
P
h = 0,029) e modelo recessivo (TT vs CC + CT: OR IC = 0,86, 95%: 0,80-0,92 ,
P
h = 0,389) (Figura 3). tipos de câncer análise de subgrupo revelaram uma associação significativa na comparação do modelo homozigoto (TT vs CC: OR = 0,70, 95% CI: 0,57-0,85,
P
h = 0,284), o modelo heterozigoto (CT vs CC: OR IC = 0,81, 95%: 0,68-0,97,
P
h = 0,367), o modelo dominante (TT + CT vs CC: OR = 0,77, 95% CI: 0,65-0,91 ,
P
h = 0,377) e recessiva modelo (TT vs CC + CT: OR IC = 0,80, 95%: 0,69-0,94,
P
h = 0,198 ) em câncer colorretal. Da mesma forma, foi observada uma diminuição do risco de comparação de modelo homozigoto (TT vs CC: OR = 0,77 IC 95%: 0,65-0,91,
P
h = 0,895), o modelo dominante (TT + CT vs CC: OR = 0,85, 95% CI: 0,74-0,98,
P
h = 0,289) e recessiva modelo (TT vs CC + CT: OR IC = 0,83, 95%: 0.73- 0,95,
P
h = 0,281) no cancro do pulmão e modelo homozigoto (TT vs CC: OR = 0,79, 95% CI: 0,63-0,99,
P
h = 0,127) no cancro da mama. Por outro lado, um aumento do risco foi observado em outros tipos de câncer (CT vs CC: OR = 1,49, 95% CI: 1,28-1,74,
P
h = 0,178; TT + CT vs CC: OR = CI 1,39, 95%: 1,20-1,61,
P
h = 0,226). análise de subgrupo por país revelou uma diminuição do risco de comparação de modelo recessivo na China (TT vs CC + CT: OR = 0,87, 95% CI: 0,80-0,94,
P
h = 0,252) e Coreia (OR = 0,83, 95% CI: ,72-,97,
P
h = 0,327). Além disso, a diminuição do risco também foi observada para a comparação de modelo homozigoto (TT vs CC: OR = 0,77, 95% CI: 0,64-0,93,
P
h = 0,616), e modelo dominante (TT + CT vs CC: OR = 0,84, 95% CI: ,72-,98,
P
h = 0,162) na Coréia. No entanto, um aumento do risco foi observado no Norte da Índia (CT vs CC: OR IC = 1,53, 95%: 1,22-1,93,
P
h = 0,832; TT + CT vs CC: OR = 1,43 , IC 95%: 1,15-1,79,
P
h = 0,796). análise de subgrupo pela fonte de controle revelaram risco diminuição significativa de comparação de modelo recessivo, não só nos controles baseados hospitalar populacional (TT vs CC + CT: OR IC = 0,79, 95%: 0,69-0,90,
P
h = 0,295), mas também nos controles de base populacional (TT vs CC + CT: OR IC = 0,88, 95%: 0,81-0,95,
P
h = 0,509), e uma diminuição do risco de comparação de modelo homozigoto (TT vs CC: OR = 0,82, 95% CI: 0,74-0,91,
P
h = 0,226) foi revelado em controles de base populacional bem . análise de subgrupo determinado pelo método de genotipagem mostrou uma associação significativa entre o polimorfismo eo risco de câncer em ambos os grupos PCR-RFLP e Taqman de comparação de modelo homozigoto (TT vs CC: OR = 0,81, 95% CI: ,69-,96,
P
h = 0,044; OR = 0,71, 95% CI: 0,55-0,91,
P
h = 0,740, respectivamente) e modelo recessivo (TT vs CC + CT: OR = 0,87, 95% CI: 0,80-0,94,
P
h = 0,444; OR = 0,69, 95% CI: 0,57-0,85,
P
h = 0,903 , respectivamente), conforme resumido na Tabela 3.
Para cada estudo, a estimativa do OR e seu IC 95% é plotado com um
caixa de
e uma
linha horizontal
.
Cheio de diamantes
reunidas OR e seu IC95%
Para o polimorfismo rs3746444, um aumento do risco foi revelado pela comparação do modelo homozigoto (GG vs AA:. OR = CI 1,25, 95%: 1,03-1,52,
P
h = 0,073), o modelo heterozigoto (GA vs AA: OR = 1,28, 95% CI: 1,08-1,53,
P
h = 0,000) e modelo dominante (GG + GA vs AA: OR = 1,27, 95% CI: 1,08-1,50,
P
h = 0,000) (Figura 4) na análise global. Na análise estratificada por tipo de câncer, foi observado um aumento do risco de cancro da mama de comparação de modelo dominante (GG + GA vs AA: OR = 1,31, 95% CI: 1,09-1,57,
P
h = 0,182). Enquanto isso, um risco aumentado também foi encontrada em outros tipos de câncer (GA vs AA: OR = 1,32 IC 95%: 1,05-1,67,
P
h = 0,000; GG + GA vs AA: OR = CI 1,29, 95%: 1,05-1,59,
P
h = 0,001). Além disso, sesults de análise de subgrupo de país revelou aumento do risco de câncer na China (GA vs AA: OR = 1,36, 95% CI: 1,06-1,75,
P
h = 0,002; GG + GA vs AA: OR = 1,40, 95% CI: 1,08-1,82,
P
h = 0,000; GG vs AA + GA: OR = 1,41, 95% CI: 1,06-1,87,
P
h = 0,050) e no Norte da Índia (GG + GA vs AA: OR = 1,33, 95% CI: 1,07-1,66,
P
h = 0,150). Da mesma forma, uma associação risco aumentado de cancro foi observada na análise de subgrupos de fonte de controlos. análise de subgrupo do grupo de controles de base populacional mostrou o aumento do risco de câncer de comparação de modelo heterozigoto (GA vs AA: OR = 1,27, 95% CI: 1,05-1,54,
P
h = 0,000) e modelo dominante (GG + GA vs AA: OR = 1,24, 95% CI: 1,04-1,47,
P
h = 0,002). Além disso, análise de subgrupo do grupo de controlo de base hospitalar mostrou o aumento do risco de câncer de comparação de modelo homozigoto (GG vs AA: OR = 1,70, 95% CI: 1,09-2,67,
P
h = CI OR = 1,67, 95%: 0,121) e modelo recessivo (GG vs AA + GA 1,07-2,61,
P
h = 0,176), conforme resumido na Tabela 4.
Para cada estudo, a estimativa do OR e seu IC 95% é plotado com um
caixa de
e uma
horizontal linha
.
Cheio de diamantes
reunidas OR e seu IC95%.
efeitos globais para alelos
comparações dos alelos também foram realizadas nesta meta-análise. Para efeito de comparação alelo do polimorfismo rs2910164, observou-se um risco de câncer diminuiu em alelo C (OR = 0,92, 95% CI: 0,85-1,00,
Z
= 2,00,
P
= 0,046,
P
h = 0,000) para a análise conjunta. Na análise de subgrupo do tipo de câncer, observou-se uma diminuição do risco de HCC (OR = 0,88, 95% CI: 0,78-1,00,
Z
= 1,99,
P
= 0,046,
P
h = 0,245) e câncer cervical (OR = 0,72, 95% CI: 0,62-0,84,
P
h = 0,796). análise de subgrupo país revelou alelo C foi associado à diminuição do risco de câncer em população chinesa (OR = 0,87, 95% CI: 0,79-0,95,
P
h = 0,000). Quando a análise estratificada por método de genotipagem, alelo C foi associado com evidente diminuição do risco de câncer em Taqman (OR = 0,84 IC 95%: 0,76-0,92,
P
h = 0,570)
não havia nenhuma evidência de que rs11614913 alelo T associado com o risco de câncer. Enquanto isso, realizamos análise de subgrupo do tipo de câncer, país, fonte de controles e método de genotipagem. Na análise de subgrupo do tipo de câncer, observou-se uma diminuição do risco no CRC (OR = 0,84, 95% CI: 0,76-0,92,
P
h = 0,281) e cancro do pulmão (OR = 0,87, IC 95%: 0,80-0,95,
P
h = 0,854). análise de subgrupo país revelou alelo T foi associado à diminuição do risco de câncer em população coreana (OR = 0,87, 95% CI: 0,79-0,96,
P
h = 0,608). Na análise de subgrupo de método de genotipagem indicaram um risco de câncer diminuiu com o alelo T determinado por Taqman (OR = 0,87 IC 95%: 0,77-0,98,
P
h = 0,191)
Para o polimorfismo rs3746444, um risco significativo de câncer foi encontrado na população com o alelo G (OR IC = 1,18, 95%: 1,04-1,34,
P
h = 0,000). Além disso, tipo de câncer subgrupo análise alelo G foi associada com o aumento do cancro da mama (OR = 1,26, 95% CI: 1,08-1,47,
P
h = 0,760) e de outros cancros (OR = 1,18, IC 95%: 1,02-1,37,
P
h = 0,006) do risco. Na análise de subgrupo de país, foi observado aumento do risco de câncer óbvia na população chinesa (OR IC = 1,36, 95%: 1,07-1,72,
P
h = 0,000). Enquanto isso, foi observada limítrofe risco aumentado de câncer nos controles de base populacional com o alelo G (OR = 1,14, 95% CI: 1,00-1,29,
Z
= 1,98,
P
= 0,047,
P
h = 0,012).
Teste de heterogeneidade
Para os estudos gerais, houve heterogeneidade significativa observada em rs2910164, rs11614913 e rs3746444 polimorfismos. A fonte da heterogeneidade foi avaliada para efeitos de comparação com o modelo dominante subgrupos (cancro, país, fonte de controlos e método de genotipagem). Para o polimorfismo rs2910164, o teste revelou país (
χ
2
= 11,64, df = 4,
P
= 0,020), mas não tipo de câncer (
χ
2
= 11,03, df = 5,
P
= 0,051), fonte de controles (
χ
2
= 0,05, df = 1,
P
= 0,832) e do método (
χ
2
= 4,54, df = 2,
P
= 0,103) contribuíram para heterogeneidade. Para o polimorfismo rs11614913, tipo de câncer (
χ
2
= 36,27, df = 5,
P
= 0,000) e do país (
χ
2
= 16,54, df = 3,
P
= 0,001), mas não fonte de controles (
χ
2
= 0,36, df = 1,
P
= 0,550) e método de genotipagem (
χ
2
= 7,59, df = 3,
P
= 0,055) foram encontrados para contribuir para a heterogeneidade substancial. Por polimorfismo rs3746444, a fonte de heterogeneidade não foi observada em todos os subgrupos.
Análise Sensibilidade
análise
A sensibilidade foi realizada para avaliar a estabilidade dos resultados e avaliação da fonte da heterogeneidade por remoção sequencial de estudo elegíveis individual. Para o polimorfismo rs2910164, estudos de Okubo [14] e Tian [10] eram a principal origem de heterogeneidade. A heterogeneidade foi diminuída quando estes dois estudos removido (CC + GC vs GG:
P
h = 0,067,
I
2 = 34,9%). Para o polimorfismo rs11614913, análise de sensibilidade indicou que os estudos por Chu [15], Dou [16], George [17] e Srivastava [24] eram a principal origem de heterogeneidade. A heterogeneidade foi diminuída quando esses quatro estudos removido (TT + CT vs CC:
P
h = 0,054,
I
2 = 38,4%). Para o polimorfismo rs3746444, análise de sensibilidade indicou que os estudos por Tian [10], Chu [15], Kim [25] e Okubo [14] eram a principal origem de heterogeneidade. A heterogeneidade foi diminuída quando esses quatro estudos removido (GG + GA vs AA:
P
h = 0,066,
I
2 = 45,4%). Além disso, nenhum outro único estudo foi observada a afetar a análise de sensibilidade em pool ou pelo.
viés de publicação
plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação da literatura inscritos. A forma do gráfico de funil indicado assimetria óbvia em rs11614913 comparação modelo dominante (Figura 5A). Assim, o teste de Egger foi usado para fornecer evidência estatística de assimetria gráfico de funil (
t
= 2,15,
P
= 0,045) (mostrado na Tabela 5), o que sugere a existência de viés de publicação no esta meta-análise. Para ajustar este viés, um método guarnição-e-enchimento ilustrada por Duval e Tweedie [26] foi utilizado (Figura 5B). Como resultado, a conclusão com ou sem o método de guarnição-e-enchimento não se alterou, o que indica que os resultados foram estatisticamente robusta. Enquanto todos os modelos de rs2910164 e rs3746444 não mostraram qualquer viés de publicação (
P Art 0,05). (Mostrado na Tabela 5)
Cada
círculo
representa como um estudo independente para a associação indicada. Log [OR], logaritmo natural de OR.
As linhas horizontais
significa tamanho do efeito. A: gráfico de funil de Begg de teste de viés de publicação. B: Lote de funil de Begg de teste de viés de publicação após o método de guarnição e enchimento
Discussão
Como todos sabemos, a associação entre os SNPs em proteínas de codificação. genes e o risco de câncer foi explicado minuciosamente, foram relatados estudos de associação de câncer pouco sobre miRNA SNPs. No estudo caso-controle, associações de três polimorfismos de miRNA (miR-146aG C, rs2910164; miR-196a2C T, rs11614913; miR-499A G, rs3746444;) e suscetibilidade ao câncer foram estimados. Os polimorfismos destes três miRNAs pode influenciar o efeito de seus alvos, o que contribuiu para a tumorigênese, desenvolvimento e prognóstico de muitos cânceres. Acredita-se que o factor de necrose tumoral associada ao receptor do factor de 6 e interleucina-1 de cinase associada ao receptor um dois alvos potenciais de miR-146a [27], o que pode diminuir os níveis destas duas proteínas e reduzir a actividade do NF- via de sinalização kB envolvendo na tumorigênese [28]. Os principais alvos de miR-196a2 são homeobox gene cluster (HOX) e anexina A1 (ANXA1). genes HOX incluem HOXB8, HoxC8, HOXD8 e HOXA7, que são conhecidos reguladores de oncogênese [29]. Enquanto isso, ANXA1 é conhecido como um mediador de apoptose e um inibidor da proliferação de células [30]. MiR-499 principalmente alvos para SOX6 repressor de transcrição [31], que reduzem o nível de factor de crescimento de fibroblastos (FGF) -3 afectar a proliferação e diferenciação celular [32], [33]. Nesta meta-análise, 31 estudos elegíveis foram inscritos para avaliar a associação entre três polimorfismos de miRNA e risco de câncer. Nós demonstramos que o alelo C rs2910164, rs3746444 alelo A e rs11614913 genótipo TT foram associados com a diminuição significativa do risco de cancro.
Estudos anteriores sobre G para C variação no precursor de miR-146a mostraram que L-alélica miR-146a precursor apresentado aumento da produção de madura miR-146a, em comparação com o C-alélica e alelo G em rs2910164 foi associada com a predisposição de vários cancros [18], [34], [35]. No resultado global combinada de 21 estudos, concluímos rs2910164 alelo C foi associado à diminuição do risco de câncer. Além disso, análises estratificadas por tipo de câncer revelaram que rs2910164 genótipo CC redução do risco de HCC, o cancro do colo do útero e câncer de próstata, porém não foram observadas associações significativas no cancro da mama e câncer gástrico, o que indica que o polimorfismo rs2910164 pode ter efeitos diferentes em cancros distintos. Os resultados foram consistentes com os estudos anteriores [13], [18], [36], [37]. Enquanto disaccords apareceu no cancro gástrico [14], [38], [39]. Os resultados inconsistentes podem ser causadas por estudos limitados inscritos neste meta-análise. desenho do estudo e abordagem para seleccionar os participantes também devem ser tidas em conta. Seguido análises estratificadas por país revelou um decréscimo no risco de câncer foram descobertos apenas em população chinesa, que refletiu as diferenças de fundo genético e do ambiente exposured pode produzir efeitos diferentes sobre o risco de câncer. Por fim, fonte de controles e método de genotipagem análises estratificadas também foram realizadas nesta meta-análise. Os resultados mostraram que as diferentes fontes e os métodos poderia desempenhar funções diferentes no risco de cancro. Como idade e sexo são fatores de risco para muitos tipos de câncer, que devem ser considerados nesta meta-análise. O estudo realizado por Zeng et al [38] concluiu que rs2910164 GG + genótipo GC entre os homens e assuntos aged≤58 anos foi associtated com maior risco de câncer gástrico. O fenômeno semelhante foi observado no estudo de Zhou et al [39], que apresentou risco elevado de câncer gástrico foi mais evidente entre os indivíduos mais jovens ( 65 anos) com o genótipo rs2910164 GG. No entanto, eles não houve diferença significativa na estratificação de sexo. Conforme aumenta a idade, exposição acumulada a agentes cancerígenos ambientais e alterações genômicas facilitaria carcinogênese [39]. Portanto, acredita-se que a idade para ser um importante fator de risco para o câncer, que era inconsistente com os nossos resultados. alterações genômicas mais e cancerígenos ambientais podem contribuir para a análise do câncer e estratificação gástrica de início tardio por idade deve ser mais cauteloso. Quanto ao efeito específico do sexo pré-miR-146a, o mecanismo exato ainda não está claro. Portanto, bem concebido, com carácter de urgência, estudos de caso-controle grandes imparciais para alcançar um resultado com mais precisão.
Recentemente, rs11614913 polimorfismo no pré-miRNAs tem sido relatada a contribuir para a susceptibilidade de câncer de mama [13] , cancro do pulm [10], glioma [16], e a sobrevivência influência de cancro do pulmão de células não pequenas [40], através da alteração da expressão de miR-196a madura e a sua ligação a sequências alvo de ARNm. Nossos resultados mostraram que o genótipo TT foi associado com diminuição do risco de CRC, o cancro da mama e cancro do pulmão, o que era consistente com resultados anteriores [20], [23], [41], [42]. A controvérsia entre o nosso estudo também foram evidentes, há correlações foram obtidas entre o polimorfismo rs11614913 e susceptibilidade de HCC e câncer gástrico, enquanto Li et al [12] e Okubo et al [14] apresentaram opiniões contrárias, respectivamente. Além disso, o contraste com a população chinesa e coreana, rs11614913 tendência CT genótipo para aumentar o risco de câncer na população indígena do Norte. Com base nos pontos acima, nós deduzir que tipo de câncer e do país diferenças feitas polimorfismo rs11614913 têm efeitos distintos. Câncer era uma doença complexa e vários fatores levaria a tumorigênese. Enquanto isso, diferentes cancros tinha patogénese diferente.