Tipo receptores de um ácido amino butírico (GABARs) são os principais intervenientes de rápida transmissão sináptica inibitório no cérebro humano. Estes receptores pertencem a uma superfamília de canais iónicos dependentes de ligando pentaméricos conhecidos como os receptores Cys de malha. Uma diminuição na GABAR sinalização unidades distúrbios neurológicos hiperativas, como insônia, ansiedade e epilepsia. Aqui, nós relatamos a primeira estrutura de raios-X de um GABAR, o pentâmero homo b3 humana, co-cristalizado com um agonista novela, benzamidina.

Em primeiro lugar, descobrimos que a bolsa de ligação do neurotransmissor de GABARs está localizada entre ECD. Como benzamidina é conhecida como um inibidor de serina-protease altamente potentes, os derivados de que estão em ensaios clínicos para a prevenção da coagulação do sangue. O anel de benzilo é benzamidina empilhados entre as cadeias laterais de Phe e Tyr 200 62, onde como o seu grupo amidinium forma ligações de hidrogénio com a cadeia lateral de Glu 155.

No entanto, dado thatGABARb3 agonistas tais como a histamina, em vez ato como potenciadores de GABARs heteroméricos, caracterização de derivados de benzamidina como moduladores positivos podem oferecer novas oportunidades no desenvolvimento de medicamentos. Por fim, também identificamos a local de glicosilação em GABAR.

Este trabalho fornece uma base racional para entender como múltiplas mutações de doenças humanas afetam GABAR montagem, glicosilação e agonista de ligação, bem como a transdução de sinal e processos de propagação .

Em resposta a hormonas e stress, a ligação às proteínas (CREB) elemento de resposta cAMP -regulated coativador transcrição 1 (CRTC1) é montado. O C1 /M2 induz oncoproteína expressão anormal de genes CREB e de destino NOTCH. Aqui nós relatamos uma atividade de ganho de função da oncoproteína C1 /M2 que direciona suas interações com mielocitomatose oncogene (MYC) proteínas e ativar alvos de transcrição MYC, incluindo o crescimento celular e metabolismo, sobrevivência e tumorigênese.

em primeiro lugar, utilizou-se uma triagem funcional à base de células e descobriram que C1 /M2 coativador activado MYC via. Isto foi confirmado por co-imunoprecipitação.

Em seguida, vamos explorar o papel da CRTC1 e M2 complexo no caminho do entalhe. tumores humanos têm combinado de activação de myc e CREB vias. MYC oncoproteína é sobre-expresso em mais de 50% de todos os cânceres. Nós construímos uma série de eliminações para puxar para baixo os parceiros de interação. Isto mostra que dentro do domínio MAML2 necessária para interagir com NOTCH, e que está ausente na proteína de fusão C1 /M2. Também identificamos genes regulados por C1 /M2 com um sistema de transgene Dox-inducible.

Este trabalho sugere que a interação de proteínas também pode ser aparente em outras fusões oncoproteína. E que compostos que atuem no C1 /interação M2-MYC representam uma estratégia atraente para a terapêutica de desenvolvimento anticâncer nos tumores abrigando a translocação.