Abstract

Objectivo

Vários trabalhos têm relatado níveis plasmáticos elevados de peptídeos natriuréticos em pacientes com diagnóstico prévio de câncer. Nós exploramos se N-terminal do peptídeo natriurético pró-cerebral (NT-proBNP) níveis plasmáticos prever um futuro diagnóstico de câncer em pacientes com doença arterial coronária (DAC).

Métodos

Foram estudados 699 pacientes com DAC livre do câncer. Na linha de base, NT-proBNP, galectina-3, a proteína-1 de monócitos, como factor de necrose tumoral solúvel fraco indutor de apoptose, proteína C reactiva de alta sensibilidade, e de alta sensibilidade troponina I cardíaca níveis plasma foram avaliadas. O desfecho primário foi novo diagnóstico de câncer. O desfecho secundário foi o diagnóstico de câncer, insuficiência cardíaca necessitando de hospitalização ou morte.

Resultados

Depois de 2,15 ± 0,98 anos de follow-up, 24 pacientes desenvolveram câncer. Eles eram mais velhos (68,5 [61,5, 75,8] vs 60.0 [52.0, 72.0] anos; p = 0,011), apresentaram maior NT-proBNP (302,0 [134,8, 919,8] vs 165,5 [87,4, 407,5] pg /ml; p = 0,040 ) e de alta sensibilidade a proteína C-reactiva (3,27 [1,33, 5,94] vs 1,92 [0,83, 4,00] mg /L; p = 0,030), e mais baixo de triglicéridos (92,5 [70,5, 132,8] vs 112,0 [82,0, 157,0] mg /dL; p = 0,044) os níveis plasmáticos do que aqueles sem o cancro. NT-proBNP (hazard ratio [HR] = 1,030; 95% intervalo de confiança [CI] = 1,008-1,053; p = 0,007) e os níveis de triglicéridos (HR = 0,987; IC95% = 0,975-0,998; p = 0,024) eram independentes preditores de um novo diagnóstico de câncer (análise de regressão multivariada de Cox). Quando os pacientes em quem a suspeita de câncer apareceu no primeiro de cem dias após a extração de sangue foram excluídos, NT-proBNP foi o único preditor de câncer (HR = 1,061; IC95% = 1,034-1,088; p 0,001). NT-proBNP foi um preditor independente de câncer, insuficiência cardíaca, ou morte (HR = 1,038; IC95% = 1,023-1,052; p 0,001). Juntamente com a idade e uso de insulina e acenocumarol

Conclusões

NT-proBNP é um preditor independente de neoplasias em pacientes com DAC. Novos estudos em grandes populações são necessários para confirmar estas descobertas

Citation:. Tuñón J, J Higueras, Tarín N, Cristóbal C, Lorenzo Ó, Blanco-Colio L, et al. (2015) N-Terminal Pro-Peptídeo Natriurético Cerebral está associado a um futuro diagnóstico de câncer em pacientes com doença arterial coronariana. PLoS ONE 10 (6): e0126741. doi: 10.1371 /journal.pone.0126741

Editor do Academic: Ho-Chang Kuo, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, TAIWAN

Recebido: 02 de agosto de 2014; Aceito: 07 de abril de 2015; Publicação: 05 de junho de 2015

Direitos de autor: © 2015 Tuñón et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi financiado por doações do Fondo de Investigaciones Sanitarias (PI05 /0451, PI05 /1497, PI05 /2475, PI05 /1043, PS09 /01405, PI10 /00072, e PI10 /0234, PI14 /1567, Programa de Estabilización para LBC); Sociedade Espanhola de Cardiologia e Fundação Espanhola do Coração; Sociedade Espanhola de Arteriosclerosis; RECAVA (RD06 /0014/0035, www.recava.com); Fundación Lilly; e Instituto de Salud Carlos III FEDER (FJD biobanco: RD09 /0076/00101). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:. L. Blanco-Colio e J. Egido tem uma patente sobre TWEAK como um biomarcador . (Name: TWEAK ³Soluble como um biomarcador da aterosclerose precoce “; Number: ES2321466; Universidade Autónoma de Madrid).. Os demais autores não têm conflitos de interesse Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.

Fundo

Os pacientes com doença arterial coronariana (DAC) não são apenas em risco de desenvolver eventos cardiovasculares, mas também podem desenvolver doenças malignas. ações câncer alguns fatores de risco com CAD, como idade, tabagismo, e até mesmo alguns padrões de dieta pode levar ao desenvolvimento de ambos os transtornos [1-3]. Portanto, encontrar biomarcadores que predizem o risco de câncer, além de que de eventos cardiovasculares poderiam ser úteis em pacientes com DAC.

os peptídeos natriuréticos são secretadas por células de cancro [4,5] e fragmento N-terminal do péptido natriurético do cérebro (NT-proBNP), os níveis estão aumentadas em doentes com cancro [6]. no entanto, não foi demonstrado se NT-proBNP pode prever o aparecimento de doenças malignas.

para estudar se o aumento dos níveis de NT-proBNP no plasma prever câncer, estudamos 704 pacientes com DAC que estavam livres de doenças malignas na linha de base. Também testámos estes biomarcadores: proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1) e indutor fraco factor de necrose tumoral solúvel como da apoptose (sTWEAK), ambos envolvidos na inflamação e aterotrombose, entre outros processos [7-9]; galectina-3, relacionada com malignidades, insuficiência cardíaca, trombose, e disfunção renal [10,11]; e de alta sensibilidade troponina I cardíaca, o que tem sido descrito como tendo valor prognóstico em CAD estável [12]. proteína de alta sensibilidade C-reativa foi estudada como uma referência dada a grande quantidade de informações publicadas neste biomarcador

Métodos

Os pacientes

O BACS BAMI (Biomarkers em aguda Síndrome Biomarkers no Infarto Agudo do Miocárdio) estudos incluíram pacientes internados em hospitais Madrid-área Fundação Jiménez Díaz, Fuenlabrada, Móstoles e Alcorcón com síndrome coronariana aguda, quer não ST-elevação ou ST-elevação enfarte do miocárdio . Os critérios de inclusão foram detalhados anteriormente [13]. Os critérios de exclusão foram: idade acima de 85 anos, a coexistência de outras doenças cardíacas significativas, exceto a hipertrofia ventricular esquerda secundária à hipertensão, a coexistência de qualquer condição que poderia limitar a sobrevida do paciente, impossibilidade de proceder a revascularização quando indicado, os pacientes que não estavam clinicamente estáveis ​​no dia seis de admissão e assuntos nos quais o seguimento não foi possível.

Ética Declaração

o protocolo de pesquisa está em conformidade com as diretrizes éticas de 1975 Declaração de Helsinky como refletido em uma aprovação prévia pela humana comitês de pesquisa das instituições participantes neste estudo: Fundação Jiménez Díaz, Hospital Fundação Alcorcón, Hospital de Fuenlabrada y Hospital Universitario de Móstoles. Todos os pacientes assinaram documentos de consentimento informado

Design Estudo

Além de retirada de plasma no momento da alta, no BACS BAMI estuda uma segunda amostra de plasma foi extraído 6-12 meses depois, em regime de ambulatório. Este artigo é um sub-estudo do BACS estudos BAMI e relata os achados clínicos e analíticos obtidos nesta segunda extração do plasma, relacionando-os com posterior acompanhamento. Em seguida, no momento desta segunda extracção de plasma é considerada a visita inicial desta sub-estudo. Neste ponto, todos os pacientes estavam livres de um diagnóstico de câncer e até mesmo de quaisquer sintomas ou sinais sugestivos de tal diagnóstico.

Entre Julho de 2006 e Abril de 2010, 1.898 pacientes receberam alta dos hospitais participantes com diagnóstico de síndrome coronariana aguda ST sem elevação ou ST-elevação infarto agudo do miocárdio. Destes, 704 foram elegíveis para esta sub-estudo (Fig 1). A visita de linha de base e extração de sangue para este sub-estudo foi realizado entre janeiro de 2007 e fevereiro de 2011. As últimas visitas de acompanhamento teve lugar em Maio de 2012.

CAD: A doença arterial coronariana. NSTEACS: Non-ST elevação síndrome coronariana aguda. STEMI:. ST-elevação infarto do miocárdio

O desfecho primário foi o desenvolvimento de um novo câncer com confirmação histológica, excluindo os tumores de pele não melanocíticas. O desfecho secundário foi a combinação de novo câncer, morte, ou insuficiência cardíaca necessitando de internação hospitalar.

No início do estudo, as variáveis ​​clínicas foram gravadas e 12 horas de jejum amostras de sangue venoso foram retirados e recolhidos em etileno-diamina-Tetra -Ácido acético. As amostras de sangue foram centrifugadas a 2500 g durante 10 minutos e o plasma foi armazenado a -80 ° C. Os pacientes foram vistos a cada ano em seu hospital. No final do follow-up (máximo 4,6 anos) os registros médicos foram revisados ​​e estado do paciente foi confirmada por contato telefônico.

Analytical Estudos

Os pesquisadores que realizaram as determinações laboratoriais (OL, LBC, JMV, e dA) não tinham conhecimento dos dados clínicos. As concentrações plasmáticas de MCP-1, a galectina-3 e sTWEAK foram determinados em duplicado utilizando comercialmente disponível enzima-imunoensaio kits (BMS279 /2 Bender MedSystems; DCP00, R D Systems; BMS2006INST, Bender MedSystems; respectivamente), seguindo as manufacters “instruções. coeficientes intra e inter-ensaio de variação foram de 4,6% e 5,9% para a MCP-1, 6,2% e 8,3% para galectina-3, e de 6,1% e 8,1% para sTWEAK, respectivamente. proteína de alta sensibilidade C-reativa foi avaliada por imunoturbidimetria látex melhorado (ADVIA 2400 Sistema de Química, Siemens, Alemanha), NT-pro-BNP por imunoensaio (VITROS, Orthoclinical Diagnostics, EUA), e de alta sensibilidade da troponina I cardíaca foi avaliada por quimioluminescência direta (ADVIA Centaur, Siemens, Alemanha). Lipídios, glicose e creatinina foram determinados por métodos padrão (ADVIA 2400 sistema de química, Siemens, Alemanha).

Análise Estatística

Os dados quantitativos não seguem uma distribuição normal e são apresentados como mediana ( intervalo interquartil) e comparadas pelo teste de Mann-Whitney para duas amostras independentes e pelo teste de Kruskal-Wallis para três ou mais amostras. As variáveis ​​qualitativas são apresentadas como percentagens e comparadas pelo χ

2 ou teste exato de Fisher quando apropriado. A análise de regressão univariada de Cox foi utilizado para estudar o poder preditivo dos biomarcadores estudados juntamente com essas variáveis: idade, sexo, índice de massa corporal, diabetes, tabagismo, hipertensão, pressão arterial sistólica, insuficiência cardíaca prévia, doença arterial periférica, eventos cerebrovasculares, fibrilação atrial, fração de ejeção 40%, LDL (lipoproteína de baixa densidade) colesterol, HDL (lipoproteína de alta densidade) colesterol, triglicérides, colesterol não-HDL, glicemia, taxa de filtração glomerular (doença renal crônica Epidemiologia método Collaboration); terapia com aspirina, o clopidogrel, acenocumarol, estatinas, fármacos antidiabéticos orais, a insulina, os inibidores da enzima conversora da angiotensina, bloqueadores do receptor da angiotensina, bloqueadores do receptor de aldosterona, bloqueadores beta, e diuréticos; tipo de último evento coronário agudo, número de vasos doentes, o uso de revascularização percutânea, stents farmacológicos, artéria coronária by-pass do enxerto, e existência de revascularização completa naquele evento.

A análise de regressão multivariada de Cox foi realizada com a frente, a seleção por etapas, incluindo os biomarcadores estudados e todas as variáveis ​​acima mencionadas, a fim de avaliar quais as variáveis ​​que estavam independentemente associados com o primário e os desfechos secundários. As variáveis ​​com p 0,05 foram introduzidas no modelo, e aqueles com p 0,10 foram removidos. Análises de regressão linear uni e multivariadas foram realizadas para avaliar a relação dos níveis de NT-proBNP no plasma com a idade, a taxa de filtração glomerular, triglicérides e outros biomarcadores estudados. As análises foram realizadas com SPSS 19.0 (SPSS Inc., New York).

Resultados

NT-proBNP e câncer

Cinco pacientes foram perdidos para follow-up, deixando 699 pacientes para análise. A idade foi 60,0 (52,0, 72,0) anos, e havia 75,3% de homens na população estudada. Depois de 2,15 ± 0,98 anos de follow-up, 24 pacientes desenvolveram um novo câncer. Eles estavam localizados nos pulmões (4), da próstata (4), da laringe (3), da bexiga urinária (3), do cólon (2), do esófago (2), de mama (2), rins (1), e pâncreas (1) . Houve também um lipossarcoma e um linfoma amigdalar. A análise histológica revelou 12 carcinomas, 9 adenocarcinomas, 1 de linfoma, um lipossarcoma, e um câncer urotelial. Apenas um câncer de pulmão era um carcinoma de células pequenas. Pacientes doenças malignas em desenvolvimento eram mais velhos (68,5 [61,5, 75,8] vs 60.0 [52.0, 72.0] anos; p = 0,011) e apresentaram maior NT-proBNP (302,0 [134,8, 919,8] vs 165,5 [87,4, 407,5] pg /ml; p = 0,040), e de alta sensibilidade a proteína C-reactiva (3,27 [1,33, 5,94] vs 1,92 [0,83, 4,00] mg /L; p = 0,030), e mais baixo de triglicéridos (92,5 [70,5, 132,8] vs [112,0 (82,0 , 157,0] mg /dl; p = 0,044) os níveis plasmáticos do que aqueles mantendo-se estável, sem diferenças nas demais variáveis ​​estudadas (Tabela 1 e Figura 2), incluindo o tabagismo, passada ou presente O percentual de fumantes atuais no início do estudo foi muito baixa (. 6,6%)

as caixas representam os intervalos interquartis, com uma linha grossa dentro representando o valor médio Pontos caixas externos representam valores individuais que não estão incluídos na faixa interquartil CKD-EPI:… renal crônica Método Collaboration doença Epidemiologia; TFG: Taxa de filtração glomerular; HDL: lipoproteína de alta densidade, LDL: lipoproteína de baixa densidade NT-proBNP:. peptídeo natriurético N-terminal pro-cérebro; sTWEAK:. solúvel indutor fraco fator de necrose tumoral-like da apoptose

os níveis de NT-proBNP foram 301,0 pg /ml no caso de linfoma, 357,5 (138,8, 803,5) pg /ml nos casos de pulmão câncer, 705,5 (178,0, 1082,0) pg /ml no cancro da próstata, e 291,0 (85,4, 931,0) pg /ml em todos os outros pacientes com doenças malignas, mostrando nenhuma diferença entre eles (p = 0,720 para a comparação entre os últimos 3 grupos ). os níveis de NT-proBNP foram 301,0 (103,8, 919,8) e 303,0 (115,8, 876,5) pg /ml em pacientes que desenvolvem carcinoma e adenocarcinoma, respectivamente (p = 0,808).

A análise de regressão Cox univariada revelou que apenas a idade (hazard ratio [HR] = 1.036 [95% de intervalo de confiança (IC) = 1,002-1,072]; p = 0,039), e NT-proBNP (HR = 1,016 [IC = 1,001-1,033] por 100 pg /ml de incremento; p = 0,041) e de triglicéridos (HR = 0,988 [IC = ,978-,999]; p = 0,032) os níveis de plasma foram associadas com um novo diagnóstico de cancro. Todas as outras variáveis ​​apresentadas na Tabela 1 não atingiu significância estatística (não mostrado).

Pela análise de regressão de Cox multivariada, apenas o NT-proBNP (HR = 1.030 [IC = 1,008-1,053] por 100 pg /ml aumento ; p = 0,007) e os níveis de triglicéridos (HR = 0,987 [IC = 0,975-0,998]; p = 0,024) permaneceram como preditores independentes de um novo diagnóstico de câncer. Não houve diferença na utilização de estatinas entre os dois grupos (Tabela 1). Nenhum paciente no grupo de câncer estavam recebendo fibratos, em comparação com 6,1% no grupo que não tinham desenvolvido câncer (p = 0,390).

Em quatro pacientes, a suspeita de câncer foi levantada durante o primeiro cem dias de follow-up. Estes pacientes não apresentaram diferenças significativas na idade, taxa de filtração glomerular, ou NT-proBNP (121,3 [51.8, 700.3] vs 317,0 [175,3, 981,3] pg /ml; p = 0,157), triglicerídeos (81,5 [61,5, 95,5] vs 92,5 [72,5, 136,7] mg /dL; p = 0,273), glucose, colesterol LDL, colesterol HDL, não-HDL, de alta sensibilidade a proteína C-reactiva, a MCP-1, galectina-3, de alta sensibilidade da troponina I cardíaca, e plasma sTWEAK níveis, em comparação com aqueles que apresentam mais tarde. Quando a análise de regressão multivariada de Cox foi repetido com exclusão destes quatro pacientes, NT-proBNP (HR = 1.061 [IC = 1,034-1,088] por 100 pg /ml aumentar; p 0,001) foi o único valor preditivo independente mostrando variável para o aparecimento de novos malignidades.

Relação de NT-proBNP com outras variáveis ​​

os níveis de NT-proBNP foram maiores nas mulheres do que nos homens (239,0 [130,5, 561,5] vs 156,0 [82,6, 359,0] pg /ml ; p 0,001), e em pacientes com hipertensão (225,0 [114,0, 530,0] vs 111,5 [62,7, 223,0] pg /ml; p 0,001), e com o anterior fibrilação atrial (886,0 [316,0, 1860,0] vs 162,0 [85,9, 378,0] pg /ml; p 0,001), em comparação com aqueles que não sofrem destas condições. As análises de regressão linear foi realizada para avaliar a medida em que os níveis de NT-proBNP pode ser explicada por outras variáveis. Tendo em conta que a distribuição de todos os biomarcadores era assimétrica, utilizou-se logaritmos para esta análise. NT-proBNP mostrou correlações significativas mas leves com a idade, a taxa de filtração glomerular, e com os níveis de plasma de alta sensibilidade a proteína C-reactiva, de alta sensibilidade da troponina I cardíaca, MCP-1, a galectina-3 e triglicéridos, (Figura 3) , indicando que estas variáveis ​​não explicam a maior parte de NT-proBNP variabilidade. A correlação com o índice de massa corporal e sTWEAK não foi significativa (R

2 = 0,002, p = 0,305; e R

2 = 0,000, p = 0,856, respectivamente). Através de análise de regressão linear múltipla, todas as variáveis ​​que exibem uma relação significativa com NT-proBNP na análise univariada foram significativas, com a excepção de galectina-3 (Tabela 2). Estas variáveis ​​explicaram cerca de 41% das variações de NT-proBNP.

As correlações foram significativas, mas suave com a idade, Taxa de filtração glomerular (TFG), avaliada pela Doença Renal Crônica Epidemiologia Método Collaboration (CKD-EPI), de alta sensibilidade proteína C-reativa (hs-CRP), de alta sensibilidade troponina I cardíaca (hs-cTnI), monócitos proteína-1 (MCP-1), os níveis de galectina-3 (GAL3), de plasma e triglicéridos. Log: Logaritmo

insuficiência cardíaca NT-proBNP na predição de câncer, insuficiência cardíaca e morte

Além de 24 tipos de câncer, 19 pacientes desenvolveram, e 23 morreram. , obtendo-se um total de 66 eventos. No entanto, alguns pacientes tiveram dois eventos: 9 insuficiência cardíaca apresentados e morte e 6 tinham desenvolvido uma nova malignidade e morte. Assim, o número total de pacientes com pelo menos um evento foi 51.

A causa da morte foi insuficiência cardíaca em 5 casos, o câncer em 4, desconhecido no 5, e morte súbita em 3. A pancreatite, infecção renal fracasso, hemorragia digestiva, isquemia intestinal, e colecistite respondiam por 1 morte cada um.

na análise multivariada de regressão de Cox, NT-proBNP foi um preditor independente do resultado do novo diagnóstico de câncer, insuficiência cardíaca ou morte, juntamente com idade e uso de acenocumarol e insulina (Tabela 3).

Discussão

Os pacientes com DAC têm aumentado as probabilidades de doenças malignas em desenvolvimento. Isto é assim porque a incidência de câncer aumenta com a idade [1], o consumo de tabaco e alguns padrões alimentares que promovem CAD [2,3]. Assim, prever o risco de cancro em pacientes com DAC podem ser de interesse.

NT-proBNP é derivado a partir de pré-proBNP secretado pelo miocárdio ventricular [14] e é usado principalmente para o diagnóstico de insuficiência cardíaca [ ,,,0],15]. Além disso, pode prever o desenvolvimento de insuficiência cardíaca e morte em pacientes com doenças cardiovasculares [13,14]. No entanto, NT-proBNP pode ter poder preditivo para além do risco cardiovascular. Na verdade, este biomarcador é associado com a morte total, em pacientes com doenças cardiovasculares [14] e em indivíduos idosos [16-19].

Nós descrevemos pela primeira vez que o NT-proBNP é também um preditor independente de o aparecimento de tumores em pacientes com CAD. Até agora, os peptídeos natriuréticos têm sido investigados como preditores de toxicidade cardíaca secundária à quimioterapia [20]. Mais recentemente, uma relação possível entre os níveis plasmáticos de péptidos natriuréticos e próprio cancro tem sido sugerida. De facto, os doentes com cancro podem ter níveis elevados de BNP na ausência de sobrecarga de volume [6,21]. Em pacientes com mais de 40 anos de idade com a cirurgia não cardíaca eletiva anterior, os níveis de NT-proBNP igual ou superior a 125 pg /ml foram associados de forma independente com um diagnóstico de câncer de pulmão após a exclusão de pacientes com insuficiência cardíaca, CAD, e outras condições conhecidas de afectar este biomarcador [22]. Embora os péptidos natriuréticos tinha sido mostrado para ser secretado por cancro do pulmão de células pequenas [4,5], apenas 15% dos casos reportados neste estudo, e um no presente trabalho, tinha este tipo de cancro, sugerindo que outros tumores poderia também produzem NT-proBNP. Além disso, NT-proBNP foi um preditor independente de sobrevida em pacientes com linfoma não-Hodgkin tratados com quimioterapia, após a exclusão daqueles que eram candidatos para a quimioterapia paliativa e aqueles com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana [23]. Doze por cento tinham doença cardíaca e fração de ejeção média foi de 65%. De interesse, os níveis de NT-proBNP foram associados com o envolvimento de dois ou mais locais extranodais, sugerindo uma relação potencial com a etapa desta malignidade. Do mesmo modo, o aumento dos níveis de plasma de NT-proBNP prever a progressão do carcinoma renal metastático [24]. Embora hematológicas e câncer de pulmão parecem ter sido especialmente relacionada com os níveis de NT-proBNP, na nossa série não houve diferenças nos níveis plasmáticos deste biomarcador entre esses grupos de pacientes com câncer, e os grupos de pacientes com todos os outros tumores. No entanto, em nossa série, houve apenas um caso de linfoma. Além disso, não foram encontradas diferenças entre os vários tipos histopatológicos de câncer, embora o pequeno número de pacientes analisados ​​em cada subgrupo limita a validade desta observação.

Actualmente, é bem sabido que os peptídeos natriuréticos podem ser produzidos por células cancerosas. A este respeito, o cancro do pulmão de células pequenas podem secretam tanto pro-péptido natriurético atrial e BNP [4,5]. Além disso, o BNP é expresso tanto em glândulas supra-renais normais e de tumores supra-renais [25], o que sugere que os péptidos natriuréticos pode ter outras funções não relacionadas com o sistema cardiovascular. ProBNP síntese pode ser estimulada por várias citoquinas pró-inflamatórias, incluindo factor de necrose tumoral-α e algumas interleucinas [26]. factor de necrose tumoral-α e interleucina-6 são expressas em células de Reed-Stemberg de pacientes com linfoma de Hodgkin [27,28]. Além disso, eles podem prever o resultado em linfomas de células B grandes difusas [29-31] e, como explicado, estão aumentados em doenças malignas em estágios avançados [23]. No entanto, a causa específica da elevação do plasma de péptidos natriuréticos níveis observados no cancro não tem sido elucidado. Nos últimos anos, tem sido demonstrado que péptidos natriuréticos, ou compostos com actividade semelhante, diminuir o número de várias células de cancro in vitro, através de uma redução da síntese de ADN [32] e a inibição de c-fos e proto-oncogenes c-Jun [33] , inibir as metástases do pulmão e carcinogénese da pele em modelos animais [34,35], e diminui a expressão do factor de crescimento endotelial vascular e a do seu receptor VEGFR2, tendo assim o potencial para controlar vasculogénese [36]. Um trabalho mostrou efeitos opostos de peptídeos natriuréticos na carcinogênese dependendo de suas concentrações [37]. Neste papel, o péptido natriurético atrial proliferação de células gástricas humanas in vitro em concentrações baixas melhorada, mas inibiu a sua proliferação através de guanosina cíclico 3’5 ‘vias independentes de quando estava presente a concentrações elevadas [37]-dependente ou monofosfato. Então, uma vez que a maioria dos dados sugerem um efeito anti-cancro dos peptídeos natriuréticos, existe a possibilidade de que a sua produção por células cancerosas representa um mecanismo de feed-back negativo para controlar o crescimento do tumor. Neste caso, a elevação de NT-proBNP mostrado aqui seria apenas uma resposta à existência de doenças malignas. No entanto, o fato de que os peptídeos natriuréticos estão relacionados com os mecanismos de câncer que são comuns a várias doenças malignas estaria de acordo com os nossos achados, pois não foram observadas diferenças significativas nos níveis de NT-proBNP em pacientes com diferentes tipos de câncer.

na nossa população, baixos níveis de triglicérides também foram independentemente associados com o desenvolvimento de doenças malignas na ausência de diferenças significativas na terapia de redução de lípidos. Embora não haja evidência de uma relação causal [38], os níveis baixos de colesterol estão associados com o cancro, mesmo em fases pré-clínicas [39]. Este fato poderia levantar a suspeita de que alguns tipos de câncer estavam presentes no momento da extração do sangue. Isto é possível, uma vez que existe um lapso de tempo entre o momento em que o cancro se desenvolve e os primeiros sinais ou sintomas da doença aparecem. Por conseguinte, a hipótese de que o aumento dos níveis de NT-proBNP pode indicar a existência de um tumor que não se torna evidente utilizando os instrumentos disponíveis na prática clínica corrente. Nesse caso, o NT-proBNP pode ser útil para a detecção precoce de malignidades. No entanto, todos os pacientes com sinais ou sintomas de câncer no início do estudo foram excluídos, mesmo que o diagnóstico foi confirmado mais tarde. Além disso, foi realizada uma segunda análise multivariada, excluindo pacientes nos quais os primeiros sintomas ou sinais de câncer apresentados durante os primeiros cem dias de follow-up. Desta forma, tentou separar os casos de pacientes que poderiam, teoricamente, ter notado algumas anomalias nas semanas antes da extração de sangue para o estudo, embora não relatá-los para os seus médicos, talvez porque os pacientes considerados sem importância. Nesta análise, os níveis de NT-proBNP foram o único preditor independente de diagnóstico de câncer de futuro, confirmando assim que este biomarcador pode prever um futuro diagnóstico de câncer em casos que são assintomáticos no momento da extração do sangue. É necessário mais trabalho para elucidar se prevê o desenvolvimento de novo câncer ou simplesmente detecta tumores subclínicas.

A possibilidade de resultados de confusão porque NT-proBNP estava agindo como um marcador de insuficiência cardíaca é altamente improvável. Em primeiro lugar, todos os pacientes onde estável e não tinham insuficiência cardíaca quando a extração de sangue foi realizada. Em segundo lugar, a presença de insuficiência cardíaca anterior era muito baixo e não é diferente entre os dois grupos. Finalmente, nenhum dos pacientes que desenvolveram câncer em nossa série sofreu insuficiência cardíaca durante o acompanhamento. Além disso, a possibilidade de qualquer outra relação de níveis de NT-proBNP com o CAD subjacente é também improvável, como na análise multivariada temos controlado por um conjunto completo de variáveis ​​relacionadas com esta condição.

Alguns factores pode influenciar os níveis de NT-proBNP. O aumento da idade, do sexo feminino, a hipertensão, a fibrilação atrial e diminuição da taxa de filtração glomerular estão associadas com níveis elevados de plasma da presente biomarcador, enquanto o aumento do índice de massa corporal podem estar relacionados com a NT-proBNP inferior [14, 40, 41]. Neste estudo, os níveis de NT-proBNP foram confirmados para ser mais elevada nas mulheres do que nos homens, e a aumentar com a idade e diminuição da função renal. No entanto, NT-proBNP permaneceu como um preditor independente do desenvolvimento de câncer depois de controlar todas essas variáveis. De interesse, o aumento da idade está associado a níveis elevados de NT-proBNP e câncer. Embora o aumento nos níveis de peptídeo natriurético poderia favorecer o desenvolvimento de câncer, a maioria das evidências que encontramos na literatura sugere que eles parecem ter efeitos anti-câncer [32-37] e, portanto, poderiam trabalhar como um feed-back negativo quando malignidades desenvolver.

Finalmente, os níveis de plasma de NT-proBNP foram capazes de prever o desenvolvimento do desfecho compósito que integra o cancro, insuficiência cardíaca e morte. Esta é uma característica relevante, já que os pacientes estão preocupados com qualquer evento que possa encurtar suas vidas ou limitar a sua qualidade de vida, independentemente de se eles estão relacionados com qualquer uma subespecialidade médica ou vários deles. Se esses resultados forem confirmados em estudos futuros, que será capaz de entrar numa nova era na investigação de biomarcadores com foco na previsão de distúrbios que podem compartilhar aspectos patogênicos e têm um sério impacto sobre a vida dos pacientes, mesmo embora eles não estão relacionados com uma única especialidade médica.

Este trabalho tem algumas limitações. 1) O número de pacientes diagnosticados com câncer durante o follow-up era pequeno, e este achado deve ser confirmado em populações maiores. Da mesma forma, parece sensato para tentar estabelecer um ponto de níveis de NT-proBNP de corte para o diagnóstico de câncer de futuro, dado o número limitado de casos de câncer reportados neste papel. 2) A falta de associação entre tabaco e diagnóstico de câncer poderia ser surpreendente. No entanto, dado o diagnóstico prévio de CAD, a maioria dos pacientes tinha desistido de fumar, reduzindo assim a possibilidade de encontrar tal relação nesta população. 3) Finalmente, o plasma retirado durante o evento índice aguda não foi estudado, porque neste momento a população foi composta por pacientes com infarto do miocárdio com elevação ST e elevação não-ST-síndrome coronariana aguda. Estes são entidades clínicas com diferenças na fisiopatologia e gestão. Dada essa heterogeneidade, misturando resultados de plasma, nesta fase, poderia ter introduzido um viés nos resultados.

Conclusões

NT-proBNP é um preditor independente de neoplasias em pacientes com DAC estável. Se estes resultados forem confirmados em estudos posteriores, este biomarcador pode ser útil para avaliar o prognóstico global em pacientes com DAC.

Informações de Apoio

S1 Dataset. Database

doi:. 10.1371 /journal.pone.0126741.s001

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Reconhecimentos

Oliver Shaw (IDC, Espanha) ajudaram a editar este trabalho. As seguintes pessoas participaram neste estudo, na extração de sangue, o isolamento de plasma, organização biobanco ou recrutamento ocasional paciente: IIS-Fundação Jiménez Díaz: Pedro Almeida, MD, PhD, Rosario De Nicolás Miguel, LT, Pilar Jiménez Caballero, RN, Marta Hernán Bru, RN, Esmeralda Serrano Blázquez, RN, Ana Encinas Pastor, RN, Arantxa Garciandia, RN, Consuelo Ceballos Jiménez, RN, Belén Arribas Moreno, RN, Belén Picatoste, Licenciatura, Elisa Ramírez-Bustillo, Licenciatura; Hospital de Fuenlabrada: María Pacheco Delgado, MD, Rosa Jiménez Hernández, MD, José M. Serrano Antolín, MD, Alejandro Curcio Ruigómez, MD, Pedro Talavera Calle, MD, e Catherine Graupner Abad, MD. Hospital de Móstoles: José M. Hernández-Riesco, MD, María del Carmen García-García, PhD, Mercedes García-Rodrigo, RN, José Luis Alonso-Guillén, RN, Patricia Cuenca-Gómez, RN. Hospital Fundación Alcorcón:. Noelia Aragón Díaz, RN

Os resultados apresentados neste estudo foram apresentados no Congresso da Sociedade Espanhola de Cardiologia, 01 de outubro de 30 de novembro de 2014, Santiago de Compostela