Abstract

Fundo

cálcio ionizado (Ca) e magnésio (Mg) competem como mensageiros essenciais para regular a proliferação celular e inflamação. Trabalhamos com a hipótese de que os níveis inadequados mg, talvez em relação aos níveis de Ca (por exemplo, uma alta relação Ca /Mg) estão associados com maior risco de câncer de próstata.

Estudo Design by

Neste biomarcador sub-estudo da Estudo de Saúde dos Homens de Nashville (NMHS), que incluiu 494 participantes NMHS, composto por 98 alto grau (Gleason≥7) e 100 casos de câncer de baixo grau, 133 intra-epitelial de próstata neoplasia casos (PIN), e 163 controles sem câncer ou PIN a biópsia. Regressão linear e logística foram utilizados para determinar as associações entre o sangue Ca, Mg, e uma relação Ca /Mg em todo controles e grupos de casos, enquanto o ajuste para possíveis fatores de confusão.

Resultados

Os níveis séricos de Mg foram significativamente mais baixa, enquanto que a relação de Ca /Mg foi significativamente mais elevada, entre os casos vs controlos de grau elevado (p = 0,04, p = 0,01, respectivamente). Elevada Mg foi significativamente associada com um menor risco de câncer de próstata de alto grau (OR = 0,26 (0,09, 0,85)). Uma relação Ca /Mg elevada também foi associada a um risco aumentado de cancro da próstata de alto grau (OR = 2,81 (1,24, 6,36) ajustado para o Ca do soro e Mg). Em contraste, os níveis de Ca de sangue não foram significativamente associados com câncer de próstata ou PIN.Mg, Ca ou Ca /Mg não foram associados com câncer de baixo grau, PIN, os níveis de PSA, volume da próstata, ou o tratamento BPH.

Conclusão

Mg arterial baixa e uma alta relação Ca /Mg foram significativamente associados com câncer de próstata de alto grau. Estes achados sugerem Mg afeta o risco de câncer de próstata, talvez, através da interação com Ca.

Citation: Dai Q, Motley SS, Smith JA Jr, Concepcion R, Barocas D, Byerly S, et al. (2011) de magnésio no sangue, ea interação com o cálcio, sobre o risco de alto grau de câncer de próstata. PLoS ONE 6 (4): e18237. doi: 10.1371 /journal.pone.0018237

editor: Andrew Vickers, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 30 de dezembro de 2010; Aceito: 23 de fevereiro de 2011; Publicação: 25 de abril de 2011

Direitos de autor: © 2011 Dai et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O projeto descrito foi apoiada pela subvenção R01CA121060 do Instituto Nacional do Câncer e pela Vanderbilt CTSA concessão 1 UL1 RR024975 do Centro Nacional de Recursos de pesquisa, Institutos Nacionais de Saúde. Parte do esforço do Dr. Dai sobre este projecto foi apoiado pela concessão R01 AT004660 a partir do Centro Nacional para Medicina Complementar e Alternativa e conceder R01 CA149633 do National Cancer Institute, National Institutes of Health, Departamento de Saúde e Serviços Humanos. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de próstata é a neoplasia maligna não-cutâneo mais comum nas sociedades ocidentais ea segunda principal causa de morte por câncer em homens [1]. Uma série de estudos prospectivos têm investigado a relação entre cálcio e risco geral de câncer de próstata, com resultados decididamente mistos [2] – [6]. Vários estudos também investigam a relação entre a ingestão de cálcio eo risco de câncer de próstata agressivo ou clinicamente relevantes têm gerado tanto nula [4], [6] e os resultados positivos [7] – [13]. Em contraste, dois estudos recentes encontrados níveis mais elevados de soro de cálcio associados com lesões agressivas ou câncer de próstata fatal [14], [15]. níveis de cálcio no sangue são regulados, e apenas moderadamente afetados pela ingestão dietética de cálcio e taxa de absorção [16]. Assim, uma possível explicação para as inconsistências nas populações do estudo é que as medidas ingestão de cálcio pode não refletir com precisão a concentração de cálcio no sangue a que o tecido da próstata é exposto.

O magnésio é o segundo cátion intracelular mais abundante no corpo , envolvido com mais de 300 atividades biológicas [17], e os níveis de cálcio e magnésio no corpo são regulados em conjunto através de um sistema de feedback negativo [16], e através da competição para a absorção intestinal e reabsorção renal [18]. Cálcio e magnésio também competem pelos locais de ligação de membrana dentro da célula, e anterior

in vitro

e

in vivo

estudos indicam que o magnésio inibe a atividade de cálcio ou de que a deficiência de magnésio aumenta os efeitos fisiológicos de cálcio [ ,,,0],17], [19], [20].

o 1999-2000 National Health and Nutrition Examination Survey revelou que 79% dos adultos americanos têm uma ingestão de magnésio abaixo da Recommended Dietary Allowance [21]. A deficiência de magnésio nas sociedades ocidentais tem sido associada com a resistência à insulina [22], [23], diabetes tipo II [24], [25], síndrome metabólica [26], de doença cardíaca coronária [27], cancro colorrectal [28], e adenoma colorrectal [29]. Semelhante às relações entre a obesidade e doenças mais crónicas, a inflamação sistémica pode ser uma via de unificação por que a deficiência de magnésio contribui para uma ampla gama de tais morbidade [19], [30]. A inflamação crónica também pode desempenhar um papel fundamental na progressão do tecido normal a neoplasia prostática intra-epitelial (PIN) e cancro da próstata [31], e é também possível que a resposta inflamatória elevada associada com a deficiência de magnésio é dependente dos níveis de cálcio simultâneas [19 ].

o objetivo deste estudo é investigar a associação entre magnésio sérico com neoplasia intra-epitelial prostática (PIN), o câncer de próstata de baixo grau e câncer de próstata de alto grau. Nós investigamos ainda mais a interação entre os níveis de magnésio e de cálcio no risco agressivo ou câncer de próstata de alto grau, levantando a hipótese de que os níveis de magnésio no soro inadequados refletida por uma alta taxa de soro de cálcio de magnésio será associada com o câncer de próstata mais agressivo.

Materiais e Métodos

Estudo da População

Estudo de Saúde dos homens Nashville (NMHS) utiliza um multi-centrado, o protocolo de rápido recrutamento para recolher dados clínicos, biológicos, comportamentais e de medição do corpo de homens programado para biópsia de diagnóstico da próstata. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito de acordo com a Universidade Vanderbilt IRB. Homens agendados para uma biópsia da próstata diagnóstico entre 2002 e 2008 em um Vanderbilt University Medical Center (Nashville, TN), Hospital Administração de Veteranos Tennessee Valley (Nashville, TN), ou uma grande prática de urologia privado em Nashville, foram abordados para o recrutamento. Os participantes elegíveis foram 40 anos de idade ou mais e não tinha diagnóstico de câncer de próstata antes. Aproximadamente 95% dos homens elegíveis abordados para o recrutamento de concordar em participar, ea população do estudo incluiu 2.100 participantes Anuentes elegíveis. dados de patologia foram analisados ​​a partir de dois laboratórios, mas mais de 90% dos pacientes foram diagnosticados em uma grande parceria urológica comunidade com um patologista no local. Comparamos em uma sub-amostra de 60 homens de pontuação patologia na biópsia da patologia após a remoção da glândula (a encenação definitiva) e encontrou marcar biópsia semelhante Gleason categorias.

Biomarcador Sub-Estudo

2009, um sub-estudo de 503 participantes NMHS foi desenvolvido para investigações translacionais de prometendo biomarcadores hipótese a ser associado com o risco de câncer de próstata. Foram incluídos todos os 137 disponíveis casos de pinos disponível para nós ao mesmo tempo através de recrutamento, e os casos de PIN serviu como o índice de idade para a correspondência de frequência. Nós, então, selecionados aleatoriamente a partir de nosso recrutamento disponíveis 101 casos de alto grau de câncer de próstata (Gleason = 7 (4 + apenas 3), 8, 9 ou 10) e 100 casos de câncer de próstata de baixo grau (Gleason = 6) tal que a PIN , casos de baixo grau, e de alta qualidade tiveram uma distribuição etária entre 50-80 anos e teve uma distribuição etária similar, usando faixas etárias de 5 anos. Nós também selecionou aleatoriamente 165 controles de biópsia negativa utilizando critérios de idade idênticos a partir de cerca de 900 candidatos, embora oversampled controles com menos de 55 anos de idade por meio de seleção aleatória para apoiar a análise de homens mais jovens com menos resultados do cancro.

Recolha de Dados

as medidas de tamanho corporal e peso foram coletados por um membro da equipe de pesquisa treinados no momento do recrutamento. Os participantes usava um vestido do hospital ou outra roupa leve, e não usar sapatos. revisão de prontuários incluíram idade, raça, história PSA, e próstata resultado agulha de biópsia (câncer, PIN, negativo ou um suspeito, atípico, ou outra lesão). escores de Gleason em biópsia também foram investigados em indivíduos diagnosticados com câncer seguintes avaliação patologia da amostra da biópsia. volume da próstata (cm

3) foi medido por ultra-sonografia transretal (USTR) durante o procedimento de biópsia da próstata. A história familiar de câncer de próstata foi determinado a partir do gráfico cirúrgica e por um questionário de pesquisa estruturada administrada a cada participante aquando do recrutamento.

Como parte da visita à clínica pré-biópsia, todos os participantes NMHS são instruídos a fazer uma lista de todos os medicamentos atuais em casa ou para trazer os seus medicamentos a esta visita clínica. Antes da biópsia, o cirurgião analisa todas as respostas da pesquisa com o participante para confirmar que o assunto tem vindo a tomar os medicamentos listados. Além disso, o cirurgião faz consultas específicas para o assunto para drogas como a aspirina ou warfarina que podem afetar sangramento ou de coagulação durante o procedimento de biópsia. Todos os prescrição e não sujeitos a receita drogas foram extraídos do prontuário após o consentimento do participante. categorias de fármacos foram desenvolvidos para representar os homens que recebem o tratamento de doença cardiovascular, diabetes, hiperplasia prostática benigna, ou tendo um agente anti-inflamatório não esteróide. As drogas formuladas como uma combinação de duas ou mais substâncias activas medicamentos foram classificados por cada um dos fármacos componentes.

biomarcadores Ensaios

A concentração sérica de cálcio e de magnésio foram determinadas por um método analítico padrão na Beckman DXC 800 analisador de química proporcionada pelos Vanderbilt laboratório de Patologia Serviços com um coeficiente intra-ensaio de variação de 2,0. Vários biomarcadores associados com a obesidade também foram analisados. Todos os ensaios estudo de biomarcadores incluem um conjunto padrão de controlos em branco e positivos e foram realizadas em um único lote e cego para caso-controle de status.

Análise de Dados

Entre 503 participantes, que soltou esses participantes (câncer 1 de alto grau, um PIN, 1 controle) para a falta de níveis de magnésio; (1 controle, 1 câncer de baixo grau, um PIN) para a falta de níveis de cálcio; e (1 PIN, um câncer de alto grau) para faltar tanto Mg e Ca. Nós também caiu 1 caso PIN com hipocalcemia severa (2,5 ng /ml). Assim, a população final de estudo analítico incluiu 494 participantes (99 câncer de alto grau e 99 de câncer de baixo grau, 133 PIN, e 163 negativos). As análises que controlaram RCQ foram limitadas a 493 participantes com WHR.

O actual sub-estudo molecular foi independentemente financiado para testar a nossa

a priori

hipótese, como indicado da nossa concessão, que a baixa de soro os níveis de magnésio estão associados com risco aumentado de PIN e câncer de próstata, talvez mais ainda entre os homens com níveis elevados de cálcio. Assim, nossas análises preliminares investigou as associações entre o magnésio sérico e relação cálcio /magnésio e risco de PIN e câncer de próstata, enquanto que todas as outras análises foram realizadas para apoiar a análise primária ou de explorar a natureza de nossas descobertas preliminares. Porque nós também propôs a direção da associação no

a priori

hipótese, os testes unilaterais foram realizadas para hipóteses principais.

Antes de testar a nossa hipótese principal, análises preliminares comparou significa magnésio e os níveis de cálcio em todo categorias de idade, demografia, medidas de obesidade, níveis de PSA, volume da próstata, o uso de NSAID, o tratamento da HBP, CVD, hipercolesterolemia, ou diabetes. As distribuições de magnésio, cálcio, e a proporção de cálcio para magnésio relação (Ca /Mg) foram, aproximadamente, uma distribuição normal e, portanto, não foram transformadas para análise. Nossas análises de primário compararam os níveis de cálcio e magnésio médias entre câncer, PIN, e os grupos de controle. Relatamos valores médios ajustados para WHR, tratamento de diabetes, tratamento de doenças cardiovasculares e de corrida em um modelo linear depois de descobrir que esses fatores foram significativamente associados com qualquer cálcio ou níveis de magnésio, orca /Mg (p 0,05). Nós também ajustado para idade para acomodar potencial confusão residual não abordados através da correspondência de casos e controles para o biomarcador sub-estudo de frequência. A regressão logística foi utilizada para calcular odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% que resumem a associação entre magnésio, cálcio ou de Ca /Mg com cada resultado caso em modelos separados ajuste por idade ou por idade, WHR, raça e tratamento para a diabetes e DCV. Magnésio, cálcio e Ca /Mg foram escalados como variáveis ​​contínuas ou categorizados em tercis da distribuição grupo-controle. Os testes de interação foram determinadas pelo termo produto cruzado entre o magnésio ou cálcio e as co-variáveis ​​de interesse na presença de cada principal efeito e outras variáveis.

Resultados

Controles, casos de PIN, e casos de câncer tinham distribuições semelhantes para idade, raça e história familiar de câncer de próstata (Tabela 1). Os níveis séricos de magnésio, cálcio, e de Ca /Mg média de 2,14 ng /ml, 9,72 ng /ml, e 4,58, respectivamente. os níveis de magnésio não foram significativamente correlacionada com os níveis de cálcio total (r = -0,06, p = 0,17), ou dentro de controles (r = 0,06, 0,48), ou de baixo grau (r = -0,05, p = 0,62) ou de alto grau (r = -0,07, 0,52) câncer cases.There foi uma correlação inversa significativa, porém fraca entre os níveis de magnésio e de cálcio entre os casos de PIN (r = -0,20, p = 0,02).

níveis de magnésio foram significativamente mais baixos entre os participantes não-brancos, bem como os participantes a ser tratado para a diabetes ou CVD (Tabela 2). No entanto, apenas 16 indivíduos não-brancos estavam sendo tratados para o diabetes. O cálcio eo Ca /Mg também foram significativamente associados com o tratamento para o diabetes, e uma relação Ca /Mg foi significativamente menor entre os brancos em comparação com os não-brancos. Além disso, o cálcio no soro e a relação Ca /Mg foram significativamente mais elevadas com uma maior RCQ. Em contraste, magnésio, cálcio e Ca /Mg não foram significativamente associados com o uso atual de inibidores de esteróide redutase e /ou bloqueadores alfa, os níveis de PSA, o tamanho da próstata, BMI, ou outros fatores considerados. Assim, modelos analíticos finais não ajustar para o uso atual de inibidores de esteróide redutase e /ou bloqueadores alfa, PSA e próstata tamanho, BMI, ou volume.

os níveis de magnésio foram de aproximadamente 5% menor entre os de alta casos de grau de câncer em comparação com os controles (p = 0,04) ou casos de PIN (p = 0,03) após ajuste para idade, WHR, raça e tratamento de diabetes e doenças cardiovasculares (Tabela 3). Por conseguinte, a relação Ca /Mg foi significativamente maior entre os casos de alto grau em relação aos controles (p = 0,01) e casos de PIN (p = 0,05). A relação Ca /Mg também foi maior entre os casos de câncer de alto grau em relação a casos de baixo grau (p = 0,05). Em contraste, os níveis séricos de cálcio foram um pouco maior entre os casos de câncer de próstata de alto grau, mas as diferenças nos níveis de cálcio entre os grupos não foram estatisticamente significativas.

Da mesma forma, o aumento dos níveis de magnésio foram associados a uma menor probabilidade de ser diagnosticado com câncer de próstata de alto grau. Por exemplo, os níveis de magnésio no tercil superior foram associados com uma redução aproximada de 48% no risco (OR = 0,52, (0,26, 1,02;. P-tendência = 0,04) Esta associação tornou-se mais forte após o controle adicional de cálcio (OR = 0,48 ( 0,24-0,96;.. P-tendência = 0,03) (Tabela 4) Apesar de cancro de alto grau, não foi associada com níveis de cálcio, a relação Ca /Mg foi associada com uma tendência crescente para a maior risco de cancro da próstata de alto grau Além disso, ca /Mg como uma variável contínua foi significativamente associada com doença de alto grau (OR = 2,81 (1,24, 6,36), ajustado para o magnésio, cálcio e outras variáveis). a Tabela 5 resume a relação entre os níveis de magnésio e alto grau doença em todo os níveis de cálcio, e sugere que os níveis de magnésio mais elevadas podem diminuir o risco de câncer de próstata de alto grau entre os homens com níveis elevados de cálcio (OR = 0,48 (0,23, 1,00)).

Discussão

Nós encontramos níveis de magnésio no soro, ea proporção de cálcio-se magnésio (Ca /Mg), foi significativamente associada com o câncer de próstata de alto grau. Os níveis de cálcio sozinho, em contraste, não foram consistentemente associada com o cancro da próstata ou PIN. Nossas análises também sugeriu que o aumento dos níveis de magnésio no sangue têm um efeito que pode ser pelo menos parcialmente dependente de níveis de cálcio em direção à patogênese de câncer de alto grau de próstata.

O cálcio tem prendido por muito tempo um interesse em câncer com funções de mensageiro essenciais regulação da proliferação ciclo celular e apoptose [32] – [34]. O consumo de cálcio também pode reduzir a produção de 1,25-di-hidroxivitamina D (1,25 (OH) 2D; calcitriol), a forma hormonal da vitamina D [35]. resultados mistos No entanto, estudos de ingestão de cálcio em relação ao câncer de próstata agressivo produziram [2], com pouca evidência de uma associação na Melbourne Collaborative Cohort Study [6], o Cálcio Estudo Polyp Prevention [3], a próstata, pulmão , colo-rectal e cancro do ovário triagem teste [4], ou uma recente análise prospectiva dos níveis de cálcio no sangue [5]. Em contraste, vários estudos prospectivos sugerem que uma maior ingestão de cálcio [2] ou um maior nível de cálcio no soro [14], [15] está associada a lesões agressivas, pouco diferenciadas, ou cancro da próstata fatal. A análise pode ser o primeiro a sugerir que a relação entre o cálcio e o cancro da próstata depende, pelo menos em algum grau, no contra-efeito de magnésio, e fornece uma possível explicação para a inconsistência em alguns dos estudos anteriores.

magnésio desempenha um papel essencial na reparação de DNA, diferenciação e proliferação celular, apoptose, angiogénese e [17], [19], [36]. A deficiência de magnésio está também relacionada com a resposta inflamatória [19] e o stress oxidativo [37], enquanto que a suplementação de magnésio, em contraste, melhora a sensibilidade à insulina e reduz os níveis de insulina [23] [22]. Dada a ampla gama de funções biológicas dependentes de magnésio, é altamente plausível que a deficiência em magnésio pode afectar várias vias para a tumorigénese através do corpo. Por exemplo, um estudo recente descobriu ratos transplantados com Lewis Lung Carcinoma e recebendo uma dieta pobre em Mg tiveram uma redução significativa de 70% no crescimento do tumor primário, mas também tinha um potencial metastático superior [38]. Curiosamente, verificou-se baixos níveis séricos mg só estava associada com um risco aumentado de cancro da próstata de alto grau, mas não pino ou cancro da próstata de baixo grau, talvez compatível com o potencial metastático maior encontrado nos estudos animais anteriores. De magnésio actua como um antagonista fisiológico de cálcio ionizado [17], e um nível baixo de magnésio ionizado pode potenciar ainda mais a actividade do cálcio ionizado [17]. Encontrámos uma relação Ca /Mg foi associada com o cancro da próstata de alto grau após o ajuste para níveis de cálcio e magnésio, e houve um pouco mais forte, embora não significativamente mais forte, a associação entre o magnésio e o cancro da próstata de alto grau entre os homens com mais elevada de cálcio no soro.

Assim, nossos dados sugerem que os níveis de magnésio podem influenciar a progressão das lesões da próstata para um grau superior. estudos de migração revelam ainda um aumento substancial na incidência de câncer de próstata avançado que os homens se deslocar de Ásia Oriental para o Ocidente [29], [39], enquanto a prevalência específica para a idade das lesões de câncer de próstata indolente e em estágio inicial detectado na autópsia são relativamente uniforme entre os países [40]. a ingestão de magnésio é semelhante entre o Oriente eo Ocidente, no entanto, a proporção de cálcio na dieta para a ingestão de magnésio é muito maior (2,8) na população dos EUA que (1.6) no Leste da Ásia [29], talvez contribuindo para as diferenças internacionais no risco de câncer de próstata descritos acima, bem como o risco de cancro colorrectal [29]. Encontramos anteriormente que a relação da ingestão de cálcio /magnésio modificado a associação entre a ingestão de cálcio e ingestão de magnésio sobre o risco de adenoma colorretal [29]. Da mesma forma, encontramos em nosso estudo atual câncer de próstata que os afro-americanos tinha um rácio de soro significativamente maior Ca /Mg do que os brancos, e os nossos resultados fornecem um possível mecanismo subjacente para a disparidade racial no câncer de próstata fatal.

Existem vários pontos fortes para esta análise, incluindo a oportunidade de avaliar o potencial de viés de detecção relacionados a diferenças de PSA, volume da próstata. O sangue foi coletado antes do diagnóstico e tratamento, e medidas de tamanho corporal foram verificados por pessoal treinado. Uma preocupação é que a relação temporal entre o magnésio, ou a relação cálcio /magnésio, e carcinogénese não pode ser determinado de forma conclusiva. Embora não podemos excluir a possibilidade de que as alterações nos níveis de magnésio e cálcio são um efeito e não uma causa de câncer de próstata, os estudos animais anteriores sugerem que as nossas associações não são um efeito de câncer de próstata. Além disso, estudos anteriores em seres humanos encontraram níveis mais baixos de magnésio (portanto, maior proporção de cálcio /magnésio sérico) levar a inflamação e a resistência à insulina que têm sido associados a progressão do cancro da próstata. Em nosso estudo, só encontramos diferenças significativas entre os controles negativos com câncer de alto grau, mas não pino ou câncer de baixo grau. Este argumenta que níveis mais baixos de magnésio (ou elevado rácio cálcio /magnésio) não são simplesmente uma consequência do câncer, mas não remove a possibilidade de que o câncer de alto grau, de alguma forma afeta os níveis de Mg sangue. Existe uma probabilidade de um pouco mais elevado de que o cancro da próstata de alto grau tenha metastizado para o osso, osso e fornece um repositório para cálcio e magnésio circulante. No entanto, clínica de revisão de prontuários de 189 casos de câncer de próstata deste estudo constatou que nenhuma evidência de doença metastática ou comprometimento de linfonodos no momento do diagnóstico. No entanto, estudos prospectivos são necessários para confirmar nossos novos achados. Embora os homens com cirurgia BPH antes não eram elegíveis para esta análise e não foi encontrada associação entre o tratamento BPH atual com Mg ou Ca, não podemos eliminar a possibilidade de que um presumivelmente pequeno número de usuário finasterida passado afetaram os resultados. A diferença em relação soro Ca /Mg entre brancos e afro-americanos precisa ser interpretado com cautela, porque este era um secundário analysisbased em apenas 50 participantes afro-americanos.

A nossa descoberta indica que os níveis de magnésio maior de sangue estão associados a uma menor risco de câncer de próstata de alto grau. A proporção mais baixa de cálcio para magnésio também foi associada com o cancro da próstata de alto grau, o que sugere a interacção entre o magnésio e o cálcio tem um papel na patogénese e progressão desta doença para uma fase mais clinicamente relevante. Estas descobertas, se confirmada, pode fornecer uma nova avenida para a prevenção personalização ou cuidados adjuvante do câncer de próstata.

Reconhecimentos

O conteúdo é da exclusiva responsabilidade dos autores e não representam necessariamente a posição oficial do Instituto Nacional do Câncer ou o National Institutes of Health.