Embora DNMT inibidores, como, por exemplo, 5-Aza e decitabina, têm sido bem sucedidos em MGMT expressar re-em células cancerosas, o ativo vantajosa científica da frase MGMT restaurado é dúvida crescimentos fulsince com o promotor não metilado de olhar gene MGMT significativamente menos vulnerável aos efeitos citotóxicos de alquilante drugs.Although os efeitos neurológicos de inibidores DNMT na metilação e demetilação pé da genética genes de reparo têm sido extensivamente analisados, danos relacionados com DNA sequelas dessas agências ainda não é totalmente compreendido. Breaks DNA dupla vertente são as lesões de DNA mais citotóxicos. One-LAP quebrado pode ser formado por meio de colapso de um garfo de replicação de uma lesão genética no bloqueio website.Nutlin-3a

Dado que alguns agentes quimioterapêuticos, para além DNMT inibidores, desenvolver covalentes irreversível aductos ADN-molécula, a convergência destes fenómenos produzir citotoxicidade e poderia ser um possível mecanismo pelo qual ambas as agências de sinergia. Numerosos estudos indicam que 5-Aza, decitabina e Zebularina incentivar reações DSB implementadas por apoptose induzida. Estas respostas poderiam possivelmente ser mediada viaATR ou ATM, que são essenciais que promovem duas mediadores de sinalização de resposta de DSB de ADN. Considerando-se que as reacções de DSB induzidos por 5-Aza e doxorrubicina envolver-se em vias de sinalização distintas, a mistura destes dois prestadores e pode funcionar sinergicamente produzir a morte celular. A indução de DNA danos resposta por Chk2 e fosforilação p53 pode ser outro mecanismo em que os inibidores DNMT produzir DNA sequelas danos relevantes e trabalhar com quimioterápicos. Dentro deste contexto, vários estudos revelaram que a decitabina talvez citotóxica contra cada p53 do tipo selvagem e mutante p53 contendo células cancerosas, sugerindo que o efeito de p53 não é muitas vezes necessário para ser capaz de mediar os meios de inibidores apoptóticos DNMT.

Finalmente, demonstrou-se estes agentes podem produzir danos no DNA de uma forma dependente da dose, como o grau e o tipo de dano causado genética semelhanças a quantidade de inibidor DNMT integrada. Isso provavelmente um importante processo cooperativo desde quando o effectation citotóxica dos inibidores DNMT ocorre na proximidade da ruptura simples ou dupla vertente induzida por quimioterápicos o dano pode ser letal. Falhas em vias apoptóticas incentivar inibidores resistance.DNMT quimio são comprovados para potenciar processos apoptóticos através de diferentes caminhos. A evidência sugere que a indução de TRAIL por decitabina é crítico para a sensibilização de células de cancro da mama a adriamicina. revoga quimiossensibilização mediado e O silenciamento da PATH reduz a ativação caspase por decitabina. Vários mecanismos em que os inibidores estimulam DNMT TRAIL foram postulados. Entre os possíveis mecanismos é a inicial do gene TRAIL expression.UNC1215

A pesquisa adicional implica que a indução de julgamento por decitabina é mediada pelo aumento na meia-existência de proteína PISTE ou pela indução de TRAIL via Akt . Sabe-se que o inibidor de PI3K wortmanina pode causar TRAIL, e que a sobre-expressão da espécie activa de Akt pode eliminar a indução mediada por TRAIL wortmanina. De acordo com esta pesquisa em particular, Akt, realizando ser um modulador negativo de TRAIL, é modulada por 5-Aza resultando numa menor de Akt fosforilada e melhorado TRAIL expression.If TREK tem um papel fundamental, enquanto no processo de apoptose mediada por inibidores DNMT , outros investigadores sugerem que a metilação da região promotora da caspase 8 e caspase 9 é outro mecanismo bem conhecido que os tumores por atingir quimioresistência.

estudos mecanísticos sugerem que a decitabina faz com que a caspase-8 e caspase-9 e sensibiliza tumoral células para TRAIL, etoposido, cisplatina e expressão das proteínas paclitaxel.Over Activator 2aisanother sistema pelo qual os inibidores da DNMT podem causar apoptose e afectam sensitivity.AP quimio-2a é, na verdade, um factor de transcrição de ligação a ADN específica da sequência que é necessária para a regulação de muitas genes envolvidos em muitas funções biológicas.