Seu trabalho, publicado on-line 31 de maio de 2012, na revista Science Express, revela uma forma tridimensional inesperado que oferece pistas tohow função de proteínas Wnt e esclarece a natureza do seu alvo Frizzledreceptor para desenvolvedores de drogas que trabalham para projetar anti-Wnttherapies para o câncer e outras doenças. “Ter acesso estrutural finallygained para Wnts, eu acho que isso vai abrir toda upa nova era na molecularmente dissecar o papel de Wnt proteinsin processos biológicos”, diz Garcia. proteínas Wnt foram descobertos há 30 anos por Harold Varmus, thecurrent diretor do Instituto Nacional do Câncer, e Roel Nusse, que agora é um investigador HHMI na Universidade de Stanford. Theyobserved que Wnt1, o gene para uma proteína Wnt, era muito activa na cancercells mamários de ratos.

Nas últimas décadas, os pesquisadores têm mostrado thatWnt proteínas desempenham papéis fundamentais no desenvolvimento embrionário, tissueregeneration, o crescimento do osso, caule diferenciação celular, bem cancros humanos asmany. Em essência, proteínas Wnt ajudar a dar células theiridentity e dizer-lhes como se comportar. “Este é um dos sistemas ligando-receptor mais importantes inboth biologia humana e invertebrados. Wnts atravessam todos os campos, e é por isso que me envolvi. Mas muitos grupos excelentes têm triedto expressá-las no laboratório e resolver as suas estruturas, de modo werealized que seria necessário algo não-intuitivo para crackthe problema “, diz Garcia.

Em 2003, a equipe de Nusse descobriu por que os cientistas que tinham sido tryingto proteínas Wnt isolar tinha sido atormentado com tantas dificuldades: as proteínas contidas lípidos, moléculas gordurosas que impedem theprotein de dissolução em soluções à base de água. Scientistsrealized eles poderiam estabilizar a proteína por vez mantendo-inmixtures que continham detergentes, ajudando a abrir o caminho para aplethora de experiências bioquímicas no isolado Wnts. Mas misturas ainda obstáculos presentes forcrystallizing e visualização de proteínas por analysistechniques estruturais contendo suchdetergent; Simplificando, a detergentes ficar no caminho. “Isso realmente faz com que uma grande dificuldade em trabalhar withthese proteínas”, diz Garcia. Mas ele e Janda teve uma ideia: e se eles expressaram uma proteína Wnt ambos, eo receptor itbound para na mesma cela? Talvez, eles pensavam, o receptorwould proteger lipídico exposta da proteína Wnt, tornando-todissolve capaz na solução que precisavam.

A técnica funcionou – eles foram capazes de produzir Wnt8 ligado toFrizzled-8, um dos 10 receptores Frizzled que os 20 Wnt proteinsbind para a realização de efeitos celulares. “É uma das estruturas de proteínas mais incomuns eu everseen”, diz Garcia. “Parece que um caranguejo, com suas twopinchers atingindo cerca e pegar o receptor Frizzled. Whenwe originalmente resolvido isso, pudemos ver nenhuma relação entre thestructure de Wnt8 e qualquer outra estrutura que já sido descritos. No entanto, estamos começando a ver os evolutionaryorigins de a dobra Wnt.

Esta história está se desenvolvendo. ” Garcia espera que as outras proteínas Wnt provável ter similarstructures, com os respectivos receptores Frizzled thelipid blindagem ligada à proteína, o que significa que o seu método deve funcionar onother Wnts. Ele agora quer se aprofundar essas estruturas, answeringquestions sobre quais Wnt-Frizzled pares são responsáveis ​​por papéis whatbiological, como co-receptores se ligam aos pares, e como thestructure podem ser alteradas para otimizar as interações. “O que podemos ver agora algumas pistas na estrutura como a whyWnts são tão difíceis de expressar, por causa da exposição de thelipid”, diz Garcia. “Então agora podemos pensar em maneiras toremodel a proteína que vai resolver a função expressão problema withoutaltering.” Mas não é só a ciência básica de Wnts que recebe um impulso com thenew método para resolver a sua estrutura, ea nova structuraldata.

Wnts têm sido desde há muito considerado um potencial alvo da droga forcancers, bem como outras doenças. Conhecer a estrutura providesa enorme vantagem quando se tenta desenvolver compostos que se ligarão toWnts. “Já existem algumas empresas de medicamentos que têm beendeveloping anti-Wnt e anti-Frizzled anticorpos antagonistas asdrugs”, diz Garcia. “Mas eles estão trabalhando em thedark, sem conhecimento da estrutura.

Então, eu realmente acho que isso willopen-se uma nova era, não só da biologia básica sobre theseproteins, mas também pelo seu potencial terapêutico. Nós arecurrently tentar engenheiro Wnts específicos de Frizzled de modo tobetter compreender o papel de um determinado Wnt num processo anddisease biológica, bem como de avaliar a eficácia selectivelyblocking ou activando vias de sinalização Wnt. “.

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