Abstract

Fundo

Para avaliar a associação entre o

MTHFR

polimorfismo eo risco de câncer cervical, foi realizada uma meta-análise.

Métodos

com base em pesquisas abrangentes do PubMed, Embase, e web of Science, identificamos dados dos resultados de todos os artigos estimar a associação entre o

MTHFR

polimorfismo eo risco de câncer cervical. A relação reunidas as probabilidades (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram calculados.

Resultados

Um total de 12 estudos com 2.924 casos (331 neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) I, 742 CIN II /III, foram identificados 1.851 câncer cervical invasivo) e 2.581 controles. Não houve associação significativa entre a

polimorfismo MTHFR C677T

e CIN I risco (T vs. C, OR = 1,10, 95% CI = 0,92-1,31; TT vs. CC, OR IC = 1,14, 95% = 0,78-1,68; TT + CT vs. CC, OR = 1,22, 95% CI = 0,94-1,58; TT vs. CT + CC, OR = 0,99, IC 95% = 0,70-1,40). Para o CIN II /III, a falta de uma associação também foi encontrada (T vs. C, OR = 1,08, 95% CI = 0,95-1,23; TT vs. CC, OR = 1,15, 95% CI = 0,87-1,52; TT + CT vs. CC, OR = 1,13, 95% CI = 0,94-1,35; TT vs. CT + CC, OR = 1,07, IC 95% = 0,83-1,38). O alelo T teve associação significativa para a susceptibilidade de câncer cervical invasivo em modelo recessivo (TT vs. CT + CC, OR = 1,23, IC 95% = 1,02-1,49). Na análise de subgrupo por etnia, diferenças significativas na forma semelhante T vs. C, TT vs. CC, e modelo recessivo foram encontrados em asiáticos.

Conclusão

A presente meta-análise sugeriu que

polimorfismo MTHFR C677T

estavam a contribuir substancialmente para câncer cervical invasivo em modelo recessivo

Citation:. Yu L, Chang K, Han J, Deng S, Chen M (2013) Associação entre

Metilenotetraidrofolato redutase C677T

Polimorfismo e susceptibilidade ao câncer do colo do útero: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (2): e55835. doi: 10.1371 /journal.pone.0055835

editor: Natarajan Kannan, University of Georgia, Estados Unidos da América

Recebido: 10 de julho de 2012; Aceito: 02 de janeiro de 2013; Publicação: 19 de fevereiro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Yu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelo chinês National Natural Science Foundation (No. 81071428, 81070505). Os autores declararam que os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer cervical continua uma ameaça grave para as mulheres em todo o mundo [1]. Como o terceiro tipo de câncer mais comum em mulheres, estima-se que existem cerca de 530.232 novos casos e mortes 275,008 morrem de câncer cervical em 2008 [2]. observações epidemiológicas estabeleceram uma associação etiológica entre o papilomavírus humano (HPV) e câncer cervical [3] – [4]. No entanto, apenas uma pequena percentagem de mulheres infectadas nunca vai desenvolver câncer cervical. Por isso, a infecção com HPV sozinho não é suficiente para o desenvolvimento de cancro cervical e de acolhimento susceptibilidade genética, combinada com factores de estilo de vida, pode desempenhar um papel crucial em explorar a progressão da doença [5].

metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR ), uma enzima homodimérica, catalisa a conversão de 5,10-metileno-5-para rofolate methyltetrahyd- [6]. A enzima desempenha um papel fundamental na regulação do metabolismo do folato e metionina, sendo ambos envolvidos na metilação do DNA e a síntese de ADN necessária para o desenvolvimento normal e o crescimento [7]. O polimorfismo mais comum, transição C-a-T no nucleótido 677 (C677T), está localizado no cromossoma 1p36. Esta transição tinha sido encontrado para afectar o domínio catalítico da enzima MTHFR, assim, reduzir os níveis de folato e elevar os níveis de homocisteína [8] – [9]. os níveis de folato baixos podem causar vários tipos de câncer por metilação do DNA influência e síntese de DNA [10] – [11]. Portanto, o

MTHFR

gene pode ser um dos genes candidatos à susceptibilidade de câncer cervical.

Um número relativamente grande de estudos avaliaram a associação entre a

polimorfismo MTHFR C677T e

o risco de câncer cervical. No entanto, o

associação

MTHFR C677T do polimorfismo com o câncer do colo do útero, ou a falta dela, permanecem inconclusivos. Para obter uma estimativa mais abrangente e precisa da relação, realizou-se uma meta-análise de todos os estudos de caso-controle elegíveis para estimar o efeito de

MTHFR

polimorfismo sobre o risco de câncer cervical.

Resultados

Características de Estudos

Doze publicações, incluindo 2.924 casos (331 neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) pacientes I, 742 CIN II /III pacientes, 1851 pacientes com câncer cervical invasivo) e 2.581 controles , preencheram os critérios de inclusão [11] – [22]. Um fluxograma detalhando o processo de identificação e selecção de estudo é mostrado na Fig. S1. Os tamanhos das amostras variou de 95 a 1546 pacientes (média 260,5, intervalo interquartil 161,5-777,5). Cinco dos 12 incluídos estudos avaliaram a associação entre a

C677T MTHFR

polimorfismo e suscetibilidade do CIN I [12], [18], [20] – [22]. Seis estudos avaliaram a associação entre

C677T MTHFR

polimorfismo e suscetibilidade de NIC II /III [12], [14], [18], [20] – [22]. Onze estudos avaliaram a associação entre a

C677T MTHFR

polimorfismo e susceptibilidade de câncer cervical [11] – [21]. As pontuações Newcastle-Ottawa Scale (NOS) variou de 6 a 9, que indicou que a qualidade metodológica foi geralmente boa. A distribuição dos genótipos nos controles de todos os estudos foi de acordo com Hardy-Weinberg (HWE). As principais características dos estudos foram apresentados na Tabela 1.

O

MTHFR C677T

Polimorfismo e CIN I Susceptibilidade

modelos de efeitos fixos foram utilizados para calcular o pool OR em todos os modelos genéticos. No geral, os resultados combinados mostraram que nenhuma associação significativa foi encontrada em todos os modelos genéticos (OR = 1,10, 95% CI = 0,92-1,31 para T vs. C, OR = 1,14, 95% CI = 0,78-1,68 para TT vs. CC , OR = 1,22, 95% CI = 0,94-1,58 para TT + CT vs. CC, e OR = 0,99, 95% CI = 0,70-1,40 para TT vs. CT + CC). terrenos florestais, com base em todos os estudos foram mostrados na Fig. 1.

Nenhuma associação significativa foi encontrada entre a

MTHFR C677T

polimorfismo e CIN I risco em todos os modelos genéticos. A, T vs C; B, TT vs. CC; C, modelo genético dominante; D, modelo genético recessivo. As barras de erro indicam IC 95%. quadrados sólidos representam cada estudo na meta-análise. diamantes sólidos representam reunidas OR.

O

MTHFR C677T

Polimorfismo e CIN II /III Susceptibilidade

Os resultados no

C677T MTHFR

polimorfismo indicou que o alelo T não teve associação significativa para CIN II /III susceptibilidade em relação ao alelo C sob os modelos de efeitos fixos (fig. 2). Os resultados foram os seguintes: T vs. C (OR = 1,08, 95% CI = 0,95-1,23), TT vs. CC (OR = 1,15, IC 95% = 0,87-1,52), TT + CT vs. CC (OR = 1,13, 95% CI = 0,94-1,35), TT vs. + CC CT (OR = 1,07, 95% CI = 0,83-1,38).

Nenhuma associação significativa foi encontrada entre a

MTHFR C677T

polimorfismo e de NIC II /III de risco em todos os modelos genéticos. A, T vs C; B, TT vs. CC; C, modelo genético dominante; D, modelo genético recessivo. As barras de erro indicam IC 95%. quadrados sólidos representam cada estudo na meta-análise. diamantes sólidos representam reunidas OR.

O

MTHFR C677T

Polimorfismo e invasiva Cervical Cancer Susceptibilidade

Fig. 3 mostrou que

C677T MTHFR

polimorfismo foi não significativamente associada com o câncer cervical invasivo em T vs. C (OR = 1,21, IC 95% = 0,94-1,55), TT vs. CC, (OR = 1,28, 95 CI% = 0,88-1,87) e TT + CT vs. CC (OR = 1,20, 95% CI = 0,88-1,64). Os resultados combinados mostraram diferenças significativas no modelo recessivo (TT vs. CT + CC, OR = 1,23, IC 95% = 1,02-1,49). Quando estratificado por etnia, observou-se uma grande variação de freqüências alélicas T entre os controles em diferentes etnias. O resultado da One-way ANOVA indicou que as freqüências alélicas T foram diferença significativa em caucasianos, asiáticos e populações mistas (p = 0,015). Quando meta-análise foi realizada para avaliar a associação entre o

MTHFR C677T

polimorfismo e diferentes etnias, o alelo T do

MTHFR C677T

polimorfismo teve associação significativa com invasiva suscetibilidade ao câncer cervical em asiáticos. Os resultados foram apresentados na Tabela 2.

associação significativa foi encontrada entre o

MTHFR C677T

polimorfismo eo risco de câncer cervical em modelo genético recessivo. A, T vs C; B, TT vs. CC; C, modelo genético dominante; D, modelo genético recessivo. As barras de erro indicam IC 95%. quadrados sólidos representam cada estudo na meta-análise. diamantes sólidos representam reunidas OR.

Heterogeneidade Análise

Para a associação entre o

C677T MTHFR

polimorfismo e invasiva suscetibilidade ao câncer do colo do útero, não foram estatisticamente significativa heterogeneidade em T vs. C (

I

2 = 81%,

P

Q 0,00001), TT vs. CC (

I

2 = 61%,

P

Q = 0,005), modelo genético dominante (

I

2 = 78%,

P

Q 0,00001), e modelo genética recessiva (

I

2 = 50%,

P

Q = 0,03)

Para explicar a heterogeneidade. , Galbraith parcelas foram realizados em todos os modelos genéticos. parcelas Galbraith [23] fornecem uma exibição gráfica para obter uma impressão visual da quantidade de heterogeneidade de uma meta-análise. A posição de cada ensaio sobre o eixo horizontal dá uma indicação do peso que lhe foi atribuído na meta-análise. A posição no eixo vertical dá a contribuição de cada ensaio para a estatística Q para heterogeneidade. Na ausência de heterogeneidade, poderíamos esperar que todos os pontos fiquem dentro dos limites de confiança (posicionados 2 unidades ao longo e abaixo da linha de regressão). Nesta meta-análise, os três estudos de Shekari M et al., Ma XC et ai., E Zoodsma M et al. eram outliers no T vs. C e modelo genético dominante (Fig. 4A, C). Os dois estudos de Ma XC et al. e Zoodsma M et al. eram outliers no TT vs. CC (Fig. 4B). O estudo de Ma XC et al. foi outliers no modelo genético recessivo (Fig. 4D). Quando os estudos de Shekari M et al., Ma XC et ai., E Zoodsma M et al. Foram excluídos respectivamente, todos

I

2 valores foram inferiores a 50% e

P

Q foram superiores a 0,1 (Tabela 3). A significativa de diferenças significativas em pool ou mostravam em TT vs. CC (OR = 1,31, 95% CI = 1,01-1,69).

. Um, os três estudos de Shekari M et al., Ma XC et ai., E Zoodsma M et al. eram outliers no T vs. C; B, Os dois estudos de Ma XC et al. e Zoodsma M et al. eram outliers no TT vs. CC; C, Os três estudos de Shekari M et al., Ma XC et ai., E Zoodsma M et al. eram outliers no modelo genético dominante; D, o estudo de Ma XC et al. foi outliers no modelo genético recessivo.

Análise de Sensibilidade

robustez dos resultados no que diz respeito a diferentes suposições foi examinado através da realização de uma análise de sensibilidade. A análise de sensibilidade foi realizada com base na pontuação NOS alta (≥7). Dois estudos com relativamente baixa pontuação NOS ( 7) foram excluídos da análise de sensibilidade. A análise de sensibilidade indicou os resultados da nossa meta-análise foram relativamente consistentes mesmo quando foram excluídos alguns estudos. Os resultados foram apresentados na Tabela 2.

viés de publicação

O viés de publicação foi estimado pelas parcelas de funil. Como mostrado na Fig. S2, a forma das parcelas funil revelou assimetria em algum grau devido ao número limitado de literaturas. Em seguida, teste de regressão linear de Egger foi usado para fornecer evidência estatística de parcelas funil assimetria. O resultado ainda não sugerem qualquer evidência de viés de publicação.

Discussão

estudo Worldwide indicou que os níveis de folato mostrar um papel protetor em uma variedade de cânceres. Devido à importância do

MTHFR

na manutenção da homeostase folato, o

C677T MTHFR

polimorfismo tem sido investigada em certos tipos de cancro, que incluiu colorretal, tireóide, mama, ovário e cancros cervicais [ ,,,0],24]. A associação entre o

C677T MTHFR

polimorfismo eo risco de câncer cervical foi relatada pela primeira vez em um populações mistas por Piyathilake et al [22]; No entanto, como discutido acima, dados conflitantes sobre o papel da

MTHFR

na suscetibilidade ao câncer do colo do útero e apresentação foram relatados por série de estudos de caso-controle [11] – [14], [16], [18] – [21]. Neste contexto, foi realizada uma meta-análise para esclarecer a relação entre

polimorfismo eo risco de câncer cervical C677T MTHFR.

Nesta meta-análise, 12 estudos (5 subgrupos para CIN I, 6 subgrupos para NIC II /III, e 11 subgrupos para câncer cervical invasivo) no

C677T MTHFR

polimorfismo foram realizadas para fornecer a avaliação mais abrangente da relação entre o polimorfismo eo risco de câncer cervical. O alelo T do

MTHFR C677T

polimorfismo não teve associação com a susceptibilidade CIN I para o T vs. C, TT vs. CC, modelo genético dominante e modelo genético recessivo em populações em geral. A falta de uma associação também foi encontrada em CIN II /III e câncer cervical. Tendo em vista o efeito complexo de polimorfismos genéticos na progressão da doença, a falta de uma associação entre

C677T MTHFR

polimorfismo e invasiva suscetibilidade ao câncer do colo do útero pode atribuir a outros polimorfismos no

promotor do gene MTHFR

que poderia afectar a actividade da enzima MTHFR. Ulvik A et al. [25] demonstraram que

MTHFR A

1298

T

polimorfismo foi associada com a atividade MTHFR reduzida. Enquanto isso, o

MTHFR C677T Comprar e

A

1298

T

polimorfismos apareceu para interagir com folato na determinação do risco de câncer. forte correlação entre a

MTHFR C677T Comprar e

A

1298

T

polimorfismos foi observada em displasia cervical, em comparação com a citologia cervical normal [26]. No estudo atual, nós também realizada meta-análise para identificar a associação entre o

MTHFR A

1298

T

polimorfismo eo risco de câncer cervical. Não houve associação entre o

MTHFR A

1298

T

polimorfismo eo risco de câncer cervical (Tabela S1 e S2). Assim, a interação entre gene e gene pode influenciar a associação de

MTHFR

polimorfismo do gene com o risco de câncer cervical.

Para explorar uma relação mais precisa entre

MTHFR C677T

polimorfismo e invasiva suscetibilidade ao câncer cervical, análise de subgrupo por etnia foi realizada. Primeiro, temos detectado se houve T freqüência do alelo de variação em diferentes etnias. A freqüência do alelo T tem diferenças significativas em diferentes populações. Em seguida, a associação entre o

MTHFR C677T

polimorfismo e invasiva o risco de câncer cervical em diferentes etnias foi explorada. A falta de uma associação também foi encontrada em todos os modelos genéticos.

Em nossa meta-análise, foi observada heterogeneidade óbvia para a associação entre o

MTHFR C677T

polimorfismo e invasiva o risco de câncer cervical. Então, usamos as parcelas Galbraith para explorar as fontes de heterogeneidade. Nós encontramos todos a

I

2 valores foram inferiores a 50% e

P

Q foram superiores a 0,1 após a exclusão dos estudos de Shekari M et al., Ma XC et ai., e Zoodsma M et al. respectivamente. Os resultados indicaram que os três estudos pode ser a principal fonte de heterogeneidade para a associação entre o risco de câncer cervical

MTHFR C677T

polimorfismo e. Os resultados da análise de subgrupo revelou que a etnia pode contribuir para a heterogeneidade potencial.

Há algumas limitações para esta meta-análise. Em primeiro lugar, a literatura não é reactivado potencialmente suficientemente abrangente. Estudos incluídos em nossa meta-análise foram limitados a artigos publicados. Nós não rastrear os artigos inéditos para obter dados para análise. Em segundo lugar, como muitos outros fatores como idade, paridade, tabagismo, consumo de álcool e pode participar na progressão da doença, nós não realizar análise de subgrupo com base nesses fatores, devido a dados limitados. Em terceiro lugar, os pequenos tamanhos de amostra em algumas análises de subgrupo limitado a capacidade de tirar conclusões mais sólidas.

Conclusivamente,

C677T MTHFR

polimorfismo pode associar com a susceptibilidade genética do câncer cervical invasivo em modelo recessivo baseado em os actuais estudos publicados. Da mesma forma diferenças significativas em T vs. C, TT vs. CC e modelo recessivo foram encontrados em asiáticos. Além disso, outros estudos com tamanho de amostra grande de diferentes populações étnicas será necessário combinar fatores genéticos em conjunto com a idade, paridade, tabagismo e consumo de álcool.

Materiais e Métodos

Fontes de Dados e Pesquisa estratégia

Esta meta-análise seguiu os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análise (PRISMA) critérios [27]. Dois investigadores (L.Y. e K. C.), realizado de forma independente uma busca eletrônica sistemática do PubMed, Embase, Web of Science para os artigos originais publicados até 1 de Abril de 2012 para identificar artigos e resumos potencialmente relevantes. Os termos de pesquisa utilizados foram “metilenotetrahidrofolato redutase ou MTHFR” e “câncer cervical ou carcinoma do colo uterino ou o câncer cervical ou neoplasia cervical ou displasia cervical” e “polimorfismo ou mutação ou variante”. Não houve restrição de idiomas. Foram revistos os bibliografias de todos os artigos de seleção para identificar estudos adicionais relevantes.

Seleção de publicações

títulos selecionados Dois revisores de forma independente e resumos de todos os estudos para a relevância. Discordâncias foram resolvidas por uma terceira opinião. publicações em texto completo foram recuperados para artigos relevantes. A força dos estudos individuais foi pesado em termos de relevância, com base nos seguintes itens: (1) avaliação do

C677T MTHFR

polimorfismo e câncer cervical ou a sua lesão precursora, CIN, (2) caso-controle estudado, (2) dados suficientes para estimar odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC), (3) distribuição dos genótipos da população de controle na HWE, e (4) estudos escritos em Inglês ou chinês. Para os estudos com o mesmo ou sobreposição de dados dos mesmos autores, o mais recente ou maior população foi selecionada.

Data Extraction

Os dados foram extraídos de forma independente a partir de cada estudo por dois revisores de acordo com a critérios de inclusão acima listadas. Acordo foi alcançado após discussão para dados conflitantes. Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: primeiro número método de genotipagem nome do autor, ano de publicação, país de origem, etnia, fonte de controle, tamanho da amostra, eo genótipo nos casos e controles

Avaliação da Qualidade

a qualidade dos estudos incluídos foi avaliada de forma independente pelos mesmos dois investigadores que utilizam o nOS [28]. A NOS utiliza um sistema de classificação “estrela” com a qualidade juiz com base em 3 aspectos do estudo: a seleção de grupos de estudo, a comparabilidade dos grupos de estudo e averiguação da exposição de interesse. Foram considerados estudos com uma pontuação de 7 estrelas ou superior para ser de alta qualidade.

Análise Estatística

A força da associação entre

MTHFR

polimorfismo e susceptibilidade de câncer cervical ou CIN foi estimada pela OR e correspondentes ICs de 95%. O pool ou foi calculado, respectivamente, para T vs. C, TT vs. CC, modelo genético dominante (TT + CT vs. CC), e modelo genética recessiva (TT vs. + CC CT). Entre estudo de heterogeneidade foi avaliada pela Q-teste e

I

2 teste,

P

Q 0,10 e

I

2 50% indicaram evidências de heterogeneidade. Em seguida, o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [29] – foi utilizado [30] para calcular o OR agrupadas. Caso contrário, foi adotado o modelo de efeitos fixos (Mantel-Haenszel) [31]. As parcelas florestais foram inspeccionados para indicar os resultados globais, que mostram informações dos estudos individuais que foram incluídos na meta-análise, bem como uma estimativa dos resultados globais. Ele também permite uma avaliação visual da quantidade de variação entre os resultados dos estudos (heterogeneidade).

análises de subgrupos foram realizadas por etnia de população do estudo. A análise de sensibilidade foi realizada com base nos estudos de alta qualidade (de acordo com a pontuação NOS). parcelas funil assimetria foram inspeccionados para avaliar o potencial viés de publicação. teste de regressão linear do Egger também foi utilizado para avaliar o viés de publicação estatística [32].

Os dados foram analisados ​​usando STATA 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA) e Revman 5.0 (The Cochrane Collaboration).

Informações de Apoio

Figura S1. Diagrama de Fluxo

da selecção de estudos elegíveis.

doi: 10.1371 /journal.pone.0055835.s001

(TIF)

Figura S2.

funil parcelas de todos os modelos genéticos em estudos gerais. A. T vs. C; B. TT vs. CC; C. modelo dominante (TT + CT vs. CC); modelo recessivo D. (TT vs. + CC CT). parcelas funil de modelo dominante parecia assimetria. Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada

doi:. 10.1371 /journal.pone.0055835.s002

(TIF)

Tabela S1.

Associação entre as características individuais de estudo e

MTHFR A1298T

polimorfismo.

doi: 10.1371 /journal.pone.0055835.s003

(DOC)

Tabela S2.

meta-análises de

A1298T MTHFR

polimorfismo eo risco de câncer cervical.

doi: 10.1371 /journal.pone.0055835.s004

(DOC)

PRISMA S1.

Checklist de Associação entre metilenotetrahidrofolato redutase polimorfismo C677T e susceptibilidade de câncer cervical.

doi: 10.1371 /journal.pone.0055835.s005

(DOC)