Abstract

Desenvolvimento de iniparib como um agente anti-câncer foi prejudicado em parte pela persistência perguntas quanto ao seu mecanismo de acção, a actividade dos seus metabolitos, e a sua acumulação potencial em tumores. Devido às fortes semelhanças no metabolismo de iniparib entre humanos e cães, um ensaio clínico veterinário em cães de estimação com cancros espontâneos foi concebido para responder a questões específicas relativas às exposições farmacocinéticos e tolerabilidade de iniparib. Os cães foram tratados apenas com iniparib e em combinação com quimioterapia carboplatina. iniparib doses variaram entre 10-70 mg /kg por via intravenosa (IV). As amostras de plasma, de tumores e de tecidos normais foram recolhidas antes e em vários pontos de tempo regulares após a exposição para análise farmacocinética e biológico. Os endpoints primários incluíram caracterização de toxicidade limitante da dose (DLT) e determinação das exposições de drogas que poderiam ser alcançados em ambos os tecidos normais e tumorais. Dezenove cães foram tratados. DLT incluíram febre, anorexia, diarréia, neutropenia e trombocitopenia; A maioria dos efeitos foram atribuíveis a carboplatina com base no tempo de início do evento adverso. A dose máxima tolerada (MTD) de iniparib não foi identificado. Moderada a alta variabilidade na exposição plasmática foi anotado para iniparib e todos os metabolitos entre os animais. Quando o plasma quantificáveis, iniparib e metabolitos: rácios de tumor foram 0,088 e 1,7, respectivamente. Neste estudo, iniparib foi bem tolerado como um agente único ou em combinação com carboplatina longo de uma gama de doses. No entanto, as concentrações clinicamente relevantes do fármaco original e metabolitos selecionadas não eram detectáveis ​​em tecidos tumorais caninas em qualquer dose estudada, eliminando assim as expectativas de respostas clínicas em cães ou humanos. Ensaios clínicos em humanos negativos, e as incertezas do seu mecanismo de acção, levou à decisão de parar o desenvolvimento clínico da droga. No entanto, as perguntas que podem ser feitas e respondidas dentro da abordagem da oncologia comparativa são evidentes a partir deste ensaio clínico comparativo executado com sucesso e exemplificam o valor de tais estudos no desenvolvimento de medicamentos

Citation:. Saba C, Paoloni M, Mazcko C, W Kisseberth, Burton JH, Smith A, et al. (2016) Um Estudo Comparativo de Oncologia do iniparib define o seu perfil farmacocinético e atividade biológica em um modelo de ocorrência natural Cancer canina. PLoS ONE 11 (2): e0149194. doi: 10.1371 /journal.pone.0149194

editor: Kristy L. Richards, da Universidade de Cornell, Estados Unidos

Recebido: 10 Agosto, 2015; Aceito: 28 de janeiro de 2016; Publicação: 11 de fevereiro de 2016

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0

Data Availability:.. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento: Esta pesquisa foi apoiada em parte pelo Programa de Investigação Intramural do National Institutes of Health (NIH), NCI, Centro de Pesquisa do Câncer. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

iniparib (4-iodo-3-nitrobenzamida; BSI-201) é um pró-fármaco altamente lipofílica pequena molécula que é metabolizado a uma C-nitroso activo do intermediário. Conhecidos metabolitos a jusante a partir deste intermediário activo incluem INBA (4-iodo-3-nitrosobenzamide), e IABM (4-iodo-3-amino-benzamida), mas as suas potências anti-cancro distintas são desconhecidos. A via de desintoxicação proposta dos resultados do metabolismo iniparib na produção de vários conjugados distintos e JIA (ácido 4-iodo-3-amino-benzóico). Iniparib foi inicialmente desenvolvido como um poli adenosina difosfato ribose polimerase 1 (PARP1) inibidor; No entanto, o conhecimento atual indica que a sua actividade não está ligada à inibição PARP como se pensava inicialmente. [1,2] A integração de iniparib em protocolos de tratamento de câncer foi originalmente suportado por resultados encorajadores de ensaios clínicos iniciais em humanos, especificamente no tratamento de triple metastático câncer de mama -negative (TNBC). [3] no entanto, numa fase posterior, estudo de fase III não cumprir os seus objectivos primários de demonstrar uma melhoria na livre de progressão e sobrevida global. Embora o desenvolvimento clínico de iniparib foi finalmente parou, publicação de estudos clínicos de iniparib em combinação com uma variedade de agentes de quimioterapia continua. [4, 5, 6]

As questões relativas ao mecanismo de iniparib de ação, seus metabólitos, e a sua acumulação e atividade biológica em tumores e tecidos normais permanecem sem resposta. As diferenças no metabolismo do iniparib entre humanos e camundongos têm impedido a utilização de modelos de murino para investigar esta droga, ressaltando a necessidade de modelos alternativos para investigar o uso potencial de iniparib em protocolos de tratamento de câncer. Ao comparar estudos em pacientes humanos e cães beagle saudáveis, ficou claro que as semelhanças na farmacocinética iniparib (PK) entre estas espécies existem, o que sugere que os cães podem ser um importante modelo para estudar os verdadeiros mecanismos de ação, atividade e uso adequado deste droga. Especificamente, as doses de 10-30 mg /kg em cães de pesquisa produziram riscos das drogas e metabolitos comparável à dose clínica humana testada de 5,6 mg /kg (G. T. Emmons, comunicação pessoal). eliminação do plasma (t1 /2) de iniparib é rápida ( 10 a 20 minutos). enquanto que a dos metabolitos e IABM JIA é mais lento (1-2 horas), em ambas as espécies

Semelhanças em tolerabilidade iniparib entre pacientes humanos e Beagles saudáveis ​​foram anotados também. Quando usado como um agente único, em pacientes humanos, a toxicidade foi mínima, e as análises de segurança indicam que a adição de iniparib para protocolos de quimioterapia padrão não apreciavelmente adicionar aos seus perfis de toxicidade. estudos toxicocinéticos de doses únicas e múltiplas de sozinho iniparib em cães normais beagle ilustraram tolerabilidade comparável em doses traduzíveis acima o regime humana paciente (5,6 mg /kg IV duas vezes por semana, consulte S1 Poster). Embora esses estudos em pacientes humanos e beagles saudáveis ​​incluíram alguns assuntos, os dados apoiam traduzível PK entre espécies e ainda permitir mesma espécie perguntas índice terapêutico a ser feita. Coletivamente, esta abordagem dá apoio valioso para a abordagem comparativa para o desenvolvimento de drogas câncer.

A abordagem oncologia comparada, especificamente referindo-se ao estudo de cães com câncer espontânea, oferece uma solução potencial para as questões remanescentes sobre iniparib, seus metabólitos, e sua acumulação nas células tumorais. Além das semelhanças no metabolismo da droga, o grande tamanho dos cães e seus ocorrem naturalmente, malignidades heterogéneos biologicamente permitir a recolha de amostras de sangue e de tecido utilizadas para estudar PK droga e biodistribuição. Tais questões críticas, quando respondeu pelo modelo de cão portador de tumor, agregar valor às atuais abordagens durante o desenvolvimento de drogas. Portanto, um ensaio clínico em cães portadores de tumor foi projetado com os seguintes objetivos: 1) determinar plasma e tumor exposições de iniparib e dos seus metabolitos, ligados a doses iniparib toleráveis, 2) para determinar o índice terapêutico (dose-resposta-biológicos e dose de toxicidade) de iniparib, 3) para determinar a exposição iniparib em tecidos normais, e 4) para definir iniparib tumor e os níveis de metabolito, quando utilizado como um agente único ou em combinação com carboplatina. O objectivo a longo prazo é para validar ainda mais este modelo de oncologia comparativa canina no desenvolvimento de novos agentes anti-câncer

Materiais e Métodos

Trials Oncologia Comparada Consortium (COTC):. Ensaios Clínicos Conduta

Todos os cães foram avaliados de maneira uniforme e tratados dentro de um protocolo clínico definido com Institutional animal Care e Use Committee (IACUC) aprovação em cada local de inscrição COTC (The Ohio State University, Colorado State University, Universidade de Auburn, Texas A M University, University of California-Davis, da Universidade de Missouri, e da Universidade de Wisconsin-Madison). O NCI-COP reviu a verificação de elegibilidade e aprovado entrada de avaliação de cada paciente. consentimento informado proprietário foi necessária para a entrada julgamento. As metas, infraestrutura e comunicação de dados do COTC foram descritos anteriormente. [7,8] Além disso, um Conselho de Monitoramento de Dados /Segurança (DSMB) é convocada para cada ensaio COTC, composta por 5 investigadores COTC (1 cadeira e 4 comitê membros) que não estão participando diretamente no julgamento. Esta comissão analisa todos os eventos adversos (EAs) e dados gerados a partir do julgamento, tanto a programada e base ad-hoc, dependendo da gravidade e natureza da AEs. As decisões em matéria de gestão AE, a dose de alteração /escalada, ea modificação do protocolo clínico são feitos em conjunto entre o DSMB e de pessoal comparativo Programa de Oncologia. Este ensaio clínico veterinário em cães com câncer aqui descrito foi realizado através deste consórcio multi-institucional. O protocolo do estudo foi revisto e aprovado pelo Comitê Animal Care Institucional e Use de cada instituição participante

elegibilidade julgamento e inscrição

cães de estimação de propriedade do cliente pesando 10 kg com diagnóstico histológico de melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, ou sarcoma dos tecidos moles foram elegíveis para inclusão neste open-label ensaio clínico prospectivo. Outros critérios de elegibilidade exigidos que os cães ser livre de doença significativa co-mórbidas com um nível de desempenho favorável (grau 0 ou 1 modificado Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status), tem um tumor mensurável (s) ≥ 3 cm no maior diâmetro passíveis de biópsia de série e consentimento proprietário assinado. Cães com naïve, recorrente após cirurgia anterior ou doença metastática eram elegíveis; No entanto foram excluídos cães que receberam tratamento prévio com quimioterapia, imunoterapia, terapia de radiação ou. Um período de washout de 7 dias para não-esteróides anti-inflamatórios e corticosteróides foi necessária antes de se iniciar o julgamento.

Cães foram submetidos à avaliação de inscrição incluindo a medição da carga do tumor usando compassos de calibre, a fotografia digital da carga tumoral, hemograma completo (CBC), perfil bioquímico sérico, urinálise (UA), radiografia torácica e exame de ultra-som abdominal (se for clinicamente indicado) até 10 dias após o primeiro tratamento iniparib (Dia 1). Cães eram inelegíveis para a inscrição de teste se a concentração de creatinina sérica limites superiores do normal total concentração 2,0 mg /dL, hematócrito 25%, contagem de plaquetas 50.000 /mL, ou qualquer grau 2 ou superior hematológica e /ou anormalidade bioquímica, avaliada pela VCOG-CTCAE v1.1. [9]

Estudo esquema

duração julgamento antecipado para cada cão inscritos foi de 22 dias. Um cronograma de avaliação e diagnóstico realizado em cada momento paciente está resumida na Tabela 1. Os cães foram consideradas off estudo após a conclusão do dia 22 e foram livre para receber qualquer terapia adicional considerada adequada pelo médico assistente. Se a progressão da doença e /ou deterioração sintomática foram documentadas durante o período experimental, os cães foram retirados do estudo, e do dia 22 coletas foram realizadas cedo.

Todas as medições tumorais foram registrados em centímetros e realizada de forma independente por 2 clínicos. Embora a atividade clínica não era uma final do estudo, as medições de tumor foram comparados entre as visitas e as respostas determinadas através de critérios RECIST 1.1. [10] Hematológicas e avaliação bioquímica (CBC, perfil bioquímico sérico, parâmetros de coagulação (PT /PTT) e UA) foram realizados em um laboratório central (Antech GLP, Morrisville, Carolina do Norte, EUA) sob condições GLP. No Dia 8, CBC, um adicional de azoto da ureia no sangue (BUN) e creatinina no soro foram realizados na respectiva instituição COTC para assegurar uma administração segura iniparib /carboplatina e para avaliar as toxicidades associadas com a administração de iniparib sozinho. pressão arterial (pressão arterial indireta ou média) foram registrados nos dias 1 e 8, antes da administração iniparib e 2 horas após o término da infusão.

Administração Tratamento

iniparib foi diluído em 0,9% cloreto de sódio a uma concentração de 0,02 mg /mL a 0,2 mg /mL. Todos os cães receberam iniparib como uma infusão de 60 minutos de IV nos dias 1, 4, 8, e 11. Também no dia 8, todos os cães receberam carboplatina. Hemogramas foram realizadas antes do tratamento para assegurar a carboplatina contagens de neutrófilos foram 1500 /ul e plaquetas foram 50.000 /uL permitindo a administração do fármaco. A carboplatina, a uma dosagem alvo de 300 mg /m

2 foi administrado imediatamente antes da administração por meio de injecção de bolus iniparib lenta padrão.

Um desenho de escalonamento de dose 3 + 3 foi utilizado para permitir a um mínimo de 3 cães para se inscrever por coorte. [11] o aumento da dose foi realizada com o objetivo de determinar se iniparib pode ser administrada com segurança em e além exposições previstas que estão sendo usados ​​na clínica humana. escalações de coorte são indicadas na Tabela 2. A determinação da equivalência de dose entre coortes de dosagem de cães e dosagem clínica humana foi baseada em comparações entre C

max e os dados recolhidos AUC em cães normais e uma fase I de ensaios humano.

a toxicidade devida à iniparib exposição foi avaliável dentro do desenho do estudo. A toxicidade foi avaliada usando os Critérios Cooperative Oncology Group Veterinário Comum de Toxicidade para Eventos Adversos v 1.1 (VCOG-CTCAE). [9] Atribuição de toxicidade foi designado como devido a drogas, doença, protocolo de pesquisa, ou outra causa. Além disso, a certeza da atribuição foi designado como Alheios, Não, possível, provável ou definitiva. Toxicidades limitantes da dose (DLT) foram definidos como de grau 3 ou maior toxicidade (excluindo hematológica, náuseas e vómitos) refratária ao tratamento de suporte padrão ou grau 4 hematológica, náuseas ou vómitos com duração superior a 7 dias ou que a hospitalização necessitado. Individual atrasos no tratamento ou reduções de dose foram permitidas se o grau 3 ou 4 eventos adversos ocorreram durante o curso de 11 dias de dosagem iniparib. A dose máxima tolerada (MTD) foi definida como uma dose abaixo do máximo alcançado em aumento da dose.

Farmacocinética

O soro e plasma foram coletadas de todos os cães nos dias 1, 4, 8 e 11 , conforme descrito na Tabela 1. a análise farmacocinética do plasma e iniparib seleccionados metabolitos (JIA, IABM, GS-conjugado, NAC-conjugado, Cys-conjugado, e INBA) foi realizada em amostras obtidas durante e após a administração do fármaco. Uma coleção PK 12 pontos ao longo de 13 horas (0, 30, 55, minutos após o início da infusão, 5, 15, 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8, 12 horas após o final da infusão) foi realizada em Dias 1 e 8 da administração iniparib. As amostras de plasma PK também foram recolhidos nos Dias 4 e 11, antes do tratamento e no final da infusão, e no dia 15. Recolheu-se soro pré-tratamento no dia 1, e depois do tratamento nos dias 1, 4, 8, 11, 15 e 22.

tumoral e tecido normal de biópsias foram também coletados de todos os cães para avaliar iniparib e selecionados metabólitos (JIA, IABM, GS-conjugadas, NAC-conjugadas, Cys-conjugadas, e Inba) tecido níveis pré e terapia pós. incisionais biópsias em série do tumor foram colhidas pré-tratamento (Dia 1, antes da administração iniparib) e nos Dias 1 e 8, cinco minutos após a administração. Essas biópsias foram também recolhidos no dia 15. planos de anestesia individuais foram implementadas por médicos com base no histórico de cada cão e do estado actual da doença. amostras de tecido normal a partir de um local adjacente ao tumor (pele, mucosa ou muscular) ocorreu concomitantemente. Em cada ponto de tempo para a biópsia, duas amostras foram obtidas a partir do tumor e tecido normal adjacente. Para biópsias de tumor, uma amostra foi rapidamente congelados em azoto líquido e o outro colocado em formalina, ao passo que ambas as amostras de tecidos normais foram rapidamente congelados em azoto líquido. Todas as amostras biológicas foram congeladas e armazenadas a -80 ° C e enviado lote no dia 22 após a colheita, para análise por cromatografia líquida de alta resolução acoplada a exploratória métodos de espectrometria de massa. O limite inferior de quantificação (LIQ) foi de 2,00-5,00 ng /mL no plasma e 2,00-10,00 ng /g, em tumores e tecidos normais. As concentrações plasmáticas e teciduais para iniparib e metabolitos no dia 1 e dia 8 foram inseridos manualmente no WinNonLin 5,2 software, (Pharsight Corp., EUA), utilizando tempos de amostragem nominais, para análise PK. estatística descritiva (média, desvio padrão (SD), Coeficiente de Variação (CV%)) foram calculados sobre as concentrações plasmáticas e nos tecidos por grupo de analitos e tratamento no Dia 1 e Dia 8.

Resultados

cães Dezenove foram recrutados entre Março de 2012 e novembro de 2012. idade Dog (média: 9 anos; intervalo: 3-14), sexo (9 machos castrados, machos inteiros 1, 7 fêmeas castradas, e 2 fêmeas intactas), raça (7 raças misturadas e 12 raças puras), e peso corporal (média: 27,5 kg; alcance: 13,8-90,2) foram registradas (Tabela 3). Um dos 19 cães foi retirada pelo seu proprietário no dia 3 após ter recebido apenas uma dose de iniparib, reduzindo o número de cães avaliáveis ​​na Coorte 3 (35 mg /kg), de 7 a 6.

A número de cães por grupo de dosagem está resumida na Tabela 2. Um cão no 35 mg /kg coorte experimentaram DLT incluindo grau 3 febre, neutropenia de grau 4, e trombocitopenia de grau 4 necessitando de hospitalização. Estes eventos ocorreram no dia 20 do ciclo de tratamento. Esta coorte foi ampliado e não se observaram DLT adicional. Um cão no 70 mg /kg de coorte experimentou DLT incluindo grau 3 anorexia e diarreia de grau 3 no dia 12 do ciclo de tratamento, para o qual a atribuição ao iniparib foi considerado “provável”. Este cão também tinha DLT incluindo grau 4 neutropenia e trombocitopenia no dia 17 do ciclo de tratamento. Este cão foi hospitalizado para tratamento de suporte para todos eles DLT.

iniparib não foi considerada a causa “provável” de tudo hematológica DLT. No entanto, todos caiu dentro do intervalo de neutrófilos e de plaquetas carboplatina nadires, e, por conseguinte, a DLT foi atribuída a carboplatina isoladamente. Todas as outras toxicidades observadas foram leves.

Dezoito cães foram avaliados no dia 22 para avaliação da resposta tumoral. Não houve respostas objetivas, completas ou parciais, entre qualquer um dos cães em qualquer ponto no tempo de estudo. Cinco dos 18 (28%) tinham doença progressiva (PD), enquanto os restantes 13 de 18 (72%) tinham doença estável (SD). (Tabela 3)

Resultados de PK

moderada a alta variabilidade foi observada para iniparib e seus níveis de exposição metabólitos no plasma entre os animais. A média de parâmetros farmacocinéticos para cada grupo de dosagem após a 1 hora de infusão de iniparib administrados isoladamente (Dia 1) e com carboplatina (Dia 8) são apresentados na Tabela 4. Na sequência de uma infusão de 1 hora no dia 1, todos os animais foram expostos a iniparib e os seus metabolitos. concentrações detectáveis ​​foram acima LLOQ até 2,0 horas, até 3,0 horas e até 13,0 horas após o início da perfusão de 1 hora para iniparib, para IABM, e para todos os outros metabolitos, respectivamente, independentemente da dosagem administrada. Os principais metabolitos quantificáveis ​​em plasma com maiores exposições, independentemente da dose e no dia administrados foram GS-conjugado, Cys-conjugado, e INBA. Em todos os grupos de dosagem (10-70 mg /kg), iniparib e seus metabólitos exposições (C

max e AUC) foram mais ou menos semelhante, independentemente de iniparib foi administrado sozinho (Dia 1) ou em combinação com carboplatina (dia 8) .

Tal como observado no plasma, os principais metabolitos quantificáveis ​​em tecidos normais e tumorais foram GS-conjugado, Cys-conjugado, e INBA; estes foram quantificáveis ​​em todas as doses iniparib. exposição do tecido normal e de tumor e de iniparib JIA foi quantificáveis ​​em níveis mais baixos, mas não em todas as doses ou em todos os animais, excluindo assim o cálculo do tumor: razões de tecido normal. IABM também foi quantificáveis ​​em tumores aos níveis mais baixos, mas foi distribuído com as maiores proporções tumor /plasma avaliado em 1.4 e 1.7 no Dia 1 e o Dia 8, respectivamente, na dose de 35 mg /kg de iniparib. Tumor a plasma para a iniparib e metabolitos para cada grupo de dosagem após a 1 hora de infusão de iniparib administrados isoladamente (Dia 1) e com carboplatina (Dia 8) são também apresentados na Tabela 4.

Discussão

o valor do modelo de oncologia comparada, usando cães de estimação com cancros espontâneos para estudar novas terapias contra o câncer, foi descrito anteriormente e ilustra as vantagens complementares à abordagem. [12,13] as principais características deste sistema modelo é que ela permite investigações de ocorrer em, grandes animais imunocompetentes (cães de estimação) com tumores que ocorrem naturalmente, que confere vantagens, tais como a presença de vasculatura associada ao tumor naturalmente singênica e estroma, a heterogeneidade do tumor, e resposta imune do hospedeiro. Um desafio particular do modelo de roedor tradicional de que o modelo de cão de estimação supera é a capacidade de recolher amostras de sangue e tecidos repetidas para estudar PK drogas. O grande tamanho dos cães faz tal coleta de amostra viável. Além disso, como é o caso com iniparib, o PK e metabolismo de fármacos é frequentemente mais comparável entre os seres humanos e os cães, em contraste com outros modelos pré-clínicos convencionais. Finalmente, muitos tipos de câncer canino comuns são comparáveis ​​aos cancros humanos comuns na etiologia, comportamento biológico, resposta à terapêutica e resultado global. [14]

Os resultados deste estudo demonstram que iniparib pode ser administrada com segurança em combinação com carboplatina para cães com cancros que ocorrem naturalmente em dosagens acima e relevante para os utilizados na clínica humana. Quando carboplatina é adicionado ao regime de tratamento, a toxicidade não aumente para além do esperado com carboplatina isoladamente. Iniparib é rapidamente eliminado do plasma de cães portadores de tumor ao longo do intervalo de dose de 10-70 mg /kg. No entanto, em doses de até 70 mg /kg, nem iniparib nem os seus metabolitos acumulação significativa no tumor ou tecidos normais. dados farmacocinéticos e tolerabilidade recolhidos em pacientes humanos que receberam iniparib sozinho e em combinação com gemcitabina /carboplatina quimioterapia revelou semelhanças marcantes para os dados aqui relatados. [3,4] Embora um elevado grau de variabilidade foi visto, estes dados humanos recolhidos de pacientes que receberam 5,6 mg /kg de iniparib duas vezes semanalmente são comparáveis ​​ao cão portador de tumor dosagem coortes de 10-20 mg /kg de sozinha e em combinação com carboplatina iniparib. Estes resultados são consistentes com estudos anteriores que demonstram a tolerabilidade mas fraco desempenho de iniparib em ensaios clínicos humanos. [4] Os estudos recentes sugerem que o benefício clínico poderia ser visto com inparib em combinação com temozolomida, e quando administrada em doses significativamente mais elevadas do que anteriormente estudados . O modelo de cão proporciona uma excelente oportunidade para aprofundar ainda mais estas observações em virtude da natureza facile de coletas de amostras biológicas em série dentro pacientes caninos individuais e experiência clínica existente entre os oncologistas veterinários com essas estratégias de tratamento. Os dados aqui apresentados fornece uma plataforma natural sobre a qual basear tais estudos futuros sobre a relação entre PK, PD e combinações de drogas. Além disso, estes dados fornecem um apoio significativo para a utilização do modelo canino, particularmente quando comparada PK é crítico para determinar se a modulação do alvo de droga ocorre em doses toleráveis ​​com acumulação significativa no interior do tecido do tumor. Na verdade, a falta de compreensão robusta das relações PK-PD das drogas, a modulação do alvo e biomarcadores preditivos são citados como fatores-chave para o desenvolvimento de drogas atrito oncologia. [15,16]

estudos oncológicos comparativos muitas vezes precedem ou são realizada em paralelo com testes em humanos, e em muitos casos orientar o desenvolvimento de tais ensaios. [17,18] Este estudo oncologia comparativa particular, com iniparib foi realizada em paralelo com os ensaios iniparib em seres humanos. Embora o desenvolvimento de iniparib como um agente anticancerígeno foi encerrado, este estudo demonstra o potencial para a abordagem comparativa para adicionar novos dados para a totalidade do desenvolvimento de medicamentos (modelos pré-clínicos humanos e convencional) para ajudar a clarificar PK, PD e tolerabilidade combinação de investigação drogas, todos os quais são necessários para o desenvolvimento de drogas bem sucedida.

em conclusão, este estudo oncologia comparativo em cães portadores de tumor confirma que as propriedades PK e tolerabilidade clínica de espelho iniparib que é observado em pacientes com câncer humanos, tanto como um agente único ou em combinação com outras quimioterapias. Os dados biodistribuição tecido confirma a incapacidade do iniparib para alcançar níveis de tecido relevantes. Isto, combinado com o conhecimento de que a inibição PARP não é o principal mecanismo de iniparib de ação pode explicar os resultados decepcionantes em ensaios clínicos humanos TNBC confirmação.

Informações de Apoio

S1 Poster. Pharmacokientics e metabolismo do iniparib para o treatement de câncer de mama triplo negativo metastático

doi: 10.1371. /Journal.pone.0149194.s001

(PDF)

Reconhecimentos

Este pesquisa foi apoiada em parte pelo Programa de investigação Intramural do National Institutes of Health (NIH), NCI, Centro de pesquisa do Câncer. Os resultados e interpretações aqui apresentadas não refletem os pontos de vista do governo dos EUA. Queremos agradecer ao pessoal clínico em cada local COTC participante, e os animais de estimação e seus donos para a participação.