Abstract
Fundo
A mutação de
BRAF
é um evento predominante na cancros com mau prognóstico, como melanoma e cancro colorectal.
BRAF
mutação conduz a uma activação constitutiva de mitogénio activado via da proteína-quinase que é essencial para a proliferação celular e a progressão do tumor. Apesar de enormes esforços para atingir BRAF para tratamento de câncer, a correlação entre a
BRAF
mutação e sobrevida do paciente ainda é motivo de controvérsia.
Métodos /principais conclusões
Os estudos clínicos sobre a correlação entre
BRAF
mutação e paciente sobrevivência foram recuperados a partir de bases de dados MEDLINE e EMBASE entre junho de 2002 e dezembro de 2011. cento e vinte estudos texto completo relevantes foram categorizados com base no desenho do estudo e tipo de câncer. viés de publicação foi avaliado para cada categoria e taxa de risco de pool (HR), com intervalo de confiança de 95% (CI) foi calculado usando o efeito meta-análise aleatória ou fixa com base no percentual de heterogeneidade. Vinte e seis estudos sobre câncer colorretal (11.773 pacientes) e quatro estudos sobre melanoma (674 pacientes) foram incluídos em nossa meta-análise final. A prevalência média de
BRAF
mutação foi de 9,6% no cancro colorectal, e 47,8% em relatórios de melanoma. Descobrimos que
BRAF
mutação aumenta o risco de mortalidade em pacientes com câncer colorretal para mais de duas vezes; HR (IC 95%, 1,82-2,83) = 2,25. Além disso, revelou que
BRAF
mutação também aumenta o risco de mortalidade em pacientes com melanoma em 1,7 vezes (IC 95%, 1,37-2,12).
Conclusões
revelou que
BRAF
mutação é um fator de risco absoluto para a sobrevida do paciente em câncer colorretal e melanoma
Citation:. Safaee Ardekani G, Jafarnejad SM, Tan L, Saeedi a, Li G (2012) o valor prognóstico da
BRAF
Mutação em câncer colorretal e melanoma: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 7 (10): e47054. doi: 10.1371 /journal.pone.0047054
editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos da América
Recebido: 24 Julho, 2012; Aceito: 07 de setembro de 2012; Publicação: 09 de outubro de 2012
Direitos de autor: © Safaee Ardekani et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Canadian Institutes of Health Research (MOP-93810, MOP-110974 e CCI-117958) e Canadian Dermatologia da Fundação para GL; Instituto Canadense de Pesquisa em Saúde – Skin Research Award Trainee Centro de Formação (GSA, SMJ). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O mitogénio activated protein kinase (MAPK) é uma das vias mais crucial na regulação da proliferação de células de cancro e sobrevivência [1]. ativação constitutiva da via MAPK em cancros tem sido freqüentemente observada em várias doenças malignas que geralmente é devido a mutações ativadoras em factores a montante, tais como RAS e RAF [2]. Assim, mutações no
BRAF
são relatados em até 70% das linhas celulares de cancro [3] e eles são altamente prevalentes em cancros mais comuns com mau prognóstico, como o melanoma maligno [3], [4]. Mutações em
BRAF
têm sido relatados em até 60% dos casos de melanoma, entre 40 a 70% dos carcinomas da tiróide, e até 18% dos cancros colorrectais [3], [5].
p> até agora, mais de 50 mutações diferentes foram identificados na
gene BRAF
, que estão presentes quer na ansa P rica em glicina do lobo N ou o segmento de activação na região do exão 15 [6 ]. A maior parte destas mutações aumentar a actividade BRAF por 1,5 a 700 pregas, dependendo do tipo de a mutação [6]. De todos
BRAF
mutações ativadoras, uma mutação de transição no nucleotídeo 1799 (T-A), também conhecido como
BRAF
-V600E, é a mudança mais comum. Na verdade, esta única mutação aumenta drasticamente a atividade de BRAF e contas para mais de 80% do total de
BRAF
mutações em tumores [3], [6]. Este ponto de mutação resulta numa substituição de valina para ácido glutâmico que expõe o local activo (normalmente selada numa bolsa hidrofóbica) e implica a activação constitutiva do gene BRAF. Como resultado, as células malignas com mutação V600E proliferar de uma forma independente do factor de crescimento em cultura, bem como em tumores em modelos animais [7]. Além disso, demonstrou-se que
BRAF
mutação é altamente envolvido na principais etapas do desenvolvimento e progressão do cancro [8]. Juntos, esses relatórios nomear o
BRAF
mutação -V600E como um alvo terapêutico promissor no
BRAF
cancros mutantes. Até agora, PLX4032 inibidor BRAF é um dos poucos tratamentos promissores para melanoma maligno aprovado por os EUA Food and Drug Administration.
Embora existam vários relatórios sobre a correlação de
BRAF
mutação com uma variedade de passos de progressão do cancro, a correlação entre o
BRAF
sobrevivência mutação e câncer paciente ainda é motivo de controvérsia em diferentes relatórios [9] – [15]. Neste estudo, foram utilizados revisão sistemática e meta-análise de como a abordagem mais confiável para investigar se
BRAF-
mutação V600E está associado a evolução de pacientes. Um conjunto de estudos publicados entre 2002 e 2011 sobre a associação entre o
BRAF
mutação -V600E e sobrevida do paciente em câncer colorretal, melanoma maligno e carcinoma de tireóide papilar foram revistos e analisados para este estudo. Descobrimos que
BRAF
mutação aumenta o risco de mortalidade em pacientes com câncer colorretal em mais de duas vezes. Além disso, revelou que
BRAF Restaurant –
V600E
mutação também aumenta o risco de mortalidade em pacientes com melanoma em 1,7 vezes, enquanto seu efeito sobre carcinoma de tireóide papilar ainda requer uma investigação mais aprofundada
.
Métodos
estratégia de busca e seleção Critérios
Foi realizada uma pesquisa abrangente da literatura médica sobre estudos avaliando o efeito de
BRAF
mutação -V600E na sobrevida dos pacientes de câncer. Foram pesquisados MEDLINE e EMBASE usando os termos “
BRAF
“, “
BRAF
mutação”, “
BRAF V600E
“, “câncer”, “sobrevivência do paciente”, ” câncer colorretal “,” melanoma “, e” carcinoma de tireóide papilar “em diferentes combinações de junho de 2002 a dezembro de 2011. inicialmente, estreitou nossa busca com base no título pesquisa seguido de textos abstratos e, finalmente completos foram revistos se eles foram categorizados como relatórios relevantes. Nós não restringir o idioma em nossa pesquisa. Todas as referências de artigos de revisão e relatórios originais foram verificadas para os estudos mais relevantes na revisão sistemática.
Os estudos foram excluídos se não continha dados clínico-patológicas, análise de sobrevivência, ou nenhuma comparação entre o tipo selvagem e mutante
BRAF
. Além disso, estudos que só relataram uma sobrevida livre de progressão, bem como
também foram excluídos in vitro relatórios Comprar e animais. Para obter mais informações em detalhes consulte a lista de verificação PRISMA (Tabela S1).
Extração de dados e avaliação de Estudo
Dois revisores independentes (GSA e LT) reviu cada relatório de texto completo para a elegibilidade e extraídos necessário dados. Para cada estudo, os dados sobre o número de pacientes em cada grupo, a média de tempo de sobrevivência, taxa de risco e significa progressão tempo de sobrevida livre para ensaios clínicos randomizados (RCT), tipo de câncer e desenho do estudo foram obtidos e um consenso foi alcançado em todos os itens. Nos casos de informações necessárias incompleta, os autores foram contatados para informações adicionais, que foi adicionado da melhor forma possível. A duplicação de dados foi evitada, combinando o nome do autor e o nome dos centros de pesquisa.
Análise Estatística
Começamos resumindo o efeito de
BRAF
mutação -V600E em paciente sobrevivência baseada em separado sobre RCT desenho do estudo em relação coorte e tipo de câncer. Avaliamos o viés de publicação usando análise de gráfico de funil. Nós também avaliou a heterogeneidade dos estudos usando o teste do qui-quadrado de heterogeneidade e eu
2 medida de inconsistência. heterogeneidade significativa foi definida como um teste do qui-quadrado
P valor
de 0,10 ou como um I
2 medida 50%. taxa de risco estimado (HR) foi calculado usando odds ratio e intervalo de confiança em estudos onde HR não estava disponível. Na ausência de RHs heterogeneidade e IC foram calculados de acordo com um modelo fixo [16], que assume que os resultados entre os estudos diferem apenas por amostragem erro. Nesses estudos, onde apenas a curva de sobrevivência estava disponível com nenhuma outra informação detalhada, as taxas de sobrevivência foram extraídos ao longo de vários períodos de tempo, a fim de reconstruir HR e seu desacordo com a suposição de que a taxa de censor paciente foi constante durante o estudo de acompanhamento. Este método foi descrito anteriormente por Parmar
et al.
[17] para extrair estatísticas de resumo para meta-análise. A HR 1 foi considerado como fator de risco para pior sobrevida em paciente com BRAF
mutação positiva
. No final, foi utilizada uma relação de log perigo nos dados agrupados para a análise final usando o software R (2011, A Fundação R para Statistical Computing). O impacto da
BRAF
mutação na sobrevida dos pacientes foi considerado estatisticamente significativo se 95% intervalo de confiança para HR registro individual ou geral não se sobrepõem zero.
Resultados
Número de Estudos
Um total de 565 estudos foram recuperados a partir da busca eletrônica. Destes, 120 resumos foram considerados textos relevantes e completos foram analisados em detalhe. Até o final da revisão 26 estudos sobre câncer colorretal (5 RCTs e 21 coortes; 11.773 pacientes) preencheram nossos critérios de inclusão para a meta-análise. Além disso, quatro estudos sobre o melanoma (um RCT e 3; coortes de 674 pacientes), incluindo um estudo publicado no momento da análise estatística [18] foram incorporados no nosso última meta-análise (Figura 1). Consulte também completar diagrama de fluxo PRISMA (Figura S1) para mais informações. Fomos capazes de extrair as informações de sobrevida global de dois estudos sobre o carcinoma papilar da tiróide [19], [20]. No entanto, não realizamos meta-análise sobre papilar assunto carcinoma da tiróide, devido ao pequeno número de estudos (Tabela 1). O gráfico de funil para o cancro colorectal, mas não para estudos de melanoma mostrou um viés de publicação em nossos dados coletados.
Impacto da
BRAF V600E-
mutação no Colorectal Cancer Patient Survival
Em nossos dados combinados para o câncer colorretal apenas um papel relatou uma HR de protecção (menos de um) para o
BRAF
mutação. Assim, Zlobec
et al
[13] observaram uma HR de proteção de 0,53 (0,3-1,3) para câncer de cólon lado esquerdo. No entanto, eles relataram uma HR mais elevada de 2,82 (1,5-5,5) para
BRAF
mutação como um fator de risco para o cancro do cólon do lado direito, no mesmo relatório. Consideramos estas duas análises como relatórios separados na nossa análise final. O log HR combinada de
BRAF
efeito mutação na sobrevida dos pacientes no cancro colorectal para estudos de coorte e RCT foram de 0,88 (0,60-1,16) e 0,61 (0,28-0,94), respectivamente. O AR de log final para todos os estudos sobre o cancro colo-rectal foi de 0,81 (0,60-1,03), que corresponde a uma HR de 2,24 (IC de 1,82-2,83, 95%). A heterogeneidade dos dados sobre o câncer colorretal foi significativa (
P Art 0,0001). E eu
2 estimativa de variação entre os estudos analisados foi de 74,3% (Figura 2)
A LogHR 0 implica um benefício de sobrevivência para pacientes com
BRAF
mutação. O tamanho do quadrado indica a potência de cada estudo na meta-análise com base no número de pacientes em que estudo. O centro da forma de diamante na parte mais baixa indica o LogHR combinada para meta-análise e suas extremidades do intervalo de confiança de 95%.
Impacto da
BRAF V600E-
mutação no Melanoma Patient Survival
Um estudo RCT [21] em comparação
BRAF
mutação no nível sérico dos pacientes com amostras de tumores, mas não tinha dados sobre tipo selvagem
BRAF
status. Dois outros ensaios clínicos randomizados avaliaram a sobrevida livre de progressão (PFS) ou com nenhuma informação de sobrevida global [22] e PFS não significativos ou não dados de sobrevivência global no tipo selvagem
BRAF
grupo [23]. Um estudo de coorte utilizado idade 55 anos como um marcador substituto para
BRAF
mutação enquanto outros, quer relatou PFS ou diferença não significativa sem gráficos informação ou sobrevivência curva detalhados (Tabela 1). Agrupada log de RH para
BRAF
efeito mutação na sobrevida dos pacientes em melanoma para estudos de coorte foi de 0,57 (0,35-0,80) eo HR log pool final, incluindo um ECR foi de 0,53 (0,32-0,75) correspondente a uma HR de 1,70 (1,37-2,12, 95% CI). A heterogeneidade dos dados não foi significativa (
P
= 0,467) e eu
2 estimativa de variação entre os estudos analisados foi de 0,0% (Figura 3)
A LogHR . 0 implica um benefício de sobrevivência para pacientes com
BRAF
mutação. O tamanho do quadrado indica a potência de cada estudo na meta-análise com base no número de pacientes em que estudo. O centro da forma de diamante na parte mais baixa indica o LogHR combinada para meta-análise e suas extremidades do intervalo de confiança de 95%.
Impacto da
BRAF V600E-
mutação no papilar da tiróide carcinoma paciente Survival
Um estudo [24] relataram nenhuma morte em tipo selvagem
BRAF
grupo depois de quase 221 meses de acompanhamento. Outro estudo [20] relataram apenas uma morte no tipo selvagem
BRAF
grupo após 20 anos de acompanhamento com odds ratio de 14,63 (1,28-167,29) para o mutante
BRAF
. O estudo de Musholt
et al
[19] relataram nenhuma diferença na sobrevivência global (HR = 1,04), enquanto dois outros relatórios [10], [25], não houve diferença na sobrevida livre de doença entre mutante e selvagem -tipo
BRAF
pacientes. No entanto, outro estudo realizado por Abubaker
et al
[26] encontrado
BRAF
mutação como um fator de risco para sobrevida livre de doença e Costa
et al
[27] relatou que
BRAF
mutação poderia afetar a sobrevida do paciente se for considerada em combinação com outras mutações, mas não sozinho. Além disso, Wang
et al
[28] relataram que pacientes com carcinoma de tireóide papilar bilateral síncrona, que abrigam mais
BRAF
mutação, têm pior sobrevida em comparação com aqueles que têm carcinoma papilar da tireóide unilateral ( tabela 2).
Discussão
BRAF
mutação tornou-se um tema de pesquisa importante na biologia do câncer desde a observação original por Davies
et al
[3] em 2002. Eles revelaram que a alta frequência de
BRAF
mutação é um fenômeno comum em vários tipos de cânceres. Desde então, vários estudos investigaram o papel da
BRAF
mutação no desenvolvimento e progressão do câncer. No ponto de vista mecanicista,
BRAF
mutação -V600E, como o
BRAF
mutação mais prevalente, altera a conformação inativa do BRAF quinase a um estado muito activa [6]. Esta mutação pontual simples conduz a uma activação constitutiva da via MAPK todo, que medeia os sinais de crescimento de superfície celular para a actividade de transcrição de genes reguladores do ciclo celular. O papel regulador chave da
BRAF
mutação na ativação MAPK especialmente no melanoma gerado um esforço de pesquisa enorme para bloquear esta via de sinalização para tratamento de câncer. O uso de mais inibidor da multi-quinase disponível naquele momento, sorafenib, foi o primeiro passo para a inibição BRAF alvo. Apesar dos primeiros resultados promissores em estudos de cultura de células e em animais, o sorafenib foi encontrado para ser bem sucedida no tratamento de pacientes com melanoma mesmo entre aqueles abrigando mutante
BRAF
[29], [30]. Um número de outros inibidores de moléculas pequenas foram testados para a inibição do BRAF alvo; No entanto, até agora apenas PLX4032 e GSK2118436 ter êxito foi usado em estágios clínicos [31], [32]. Levando tudo em conta, o principal objetivo no tratamento do câncer é aumentar a sobrevida do paciente, enquanto a idéia de se
BRAF
mutação per se, na verdade, afeta a sobrevida do paciente tem sido uma questão de debate. Neste estudo, através da realização de meta-análise sobre os dados reportados em 30 estudos independentes, que avaliou o efeito de
BRAF
mutação -V600E na sobrevida dos pacientes em câncer colorretal e melanoma. Nós também analisou outros 10 estudos independentes sobre carcinoma de tireóide papilar no qual
BRAF
mutação é prevalente.
Em uma população de 11.773 pacientes de 26 estudos independentes, descobrimos que o risco de mortalidade em colorectal pacientes com câncer abrigar
BRAF
mutação -V600E é mais de duas vezes maior do que aqueles com o tipo selvagem
BRAF
. Também demonstrou que pacientes com melanoma com
BRAF
mutação têm um 1,7 vezes maior risco de mortalidade quando comparados com os seus homólogos sem
BRAF
mutação em uma população de 674 pacientes a partir do resultado combinada de 4 estudos . Na verdade, esta taxa de risco significativo para
BRAF
mutação em nosso estudo pode indiretamente explicar o relatado anteriormente melhoria promissora de sobrevida do paciente melanoma abrigar
BRAF
mutação após os tratamentos de inibidor de BRAF seletiva [32] – [ ,,,0],34]. No entanto, curto período de sobrevida livre de sintomas e resistência à terapia medicamentosa são novos problemas emergentes em tratamentos inibidor específico BRAF em pacientes com melanoma. Embora os resultados preliminares para tratamentos de inibidor de BRAF foram promissores, a resistência ao tratamento medicamentoso geralmente aparece em quase todos os casos [23], [35]. Normalmente, uma reativação da MAPK via acontece em casos resistentes através de outros mecanismos, incluindo mutações RAS ou MEK1, superexpressão COT ou BRAF truncamento [36] – [39]. No entanto, a taxa de resposta dos pacientes com cancro do cólon abrigando
BRAF
mutação -V600E ao tratamento inibidor BRAF é muito menor do que os doentes de melanoma [40], [41]. Na verdade, mais de activação e crosstalk de vias paralelas como fosfatidilinositol 3-quinase (PI3 quinase) – AKT com MAPK no câncer colorretal está desempenhando um papel principal na resposta diferente observados para tratamentos de inibidor de BRAF no cancro colorectal. Da mesma forma, um estudo muito recente por
et al [42] Prahallad revelou o papel importante do receptor do factor de crescimento (EGFR) activação epidérmica em pacientes com cancro do cólon, bem. Eles mostraram que a activação de feedback de EGFR ocorre em células cancerígenas do cólon depois de
BRAF
inibição -V600E muito rapidamente. Na verdade, esta activação de feedback do EGFR em células de cancro do cólon conduz a uma proliferação maligna de células contínuo, mesmo na presença de
BRAF
inibição -V600E. No entanto, este mecanismo não seria aplicável a células de melanoma como eles expressam um nível muito baixo de EGFR [42].
BRAF
mutação no câncer de tireóide papilar foi relatado para ser um fator de risco para pior sobrevida em dois estudos [20], [24]. Não obstante um termo nomeadamente longo período de acompanhamento de pacientes para 18 a 20 anos nestes estudos da Austrália e Itália, autores, quer não observou qualquer morte [24] ou apenas uma morte [20] no
BRAF
selvagem grupo do tipo de pacientes. Autores relataram apenas uma morte em uma população de 64 ou nenhuma morte entre 41 de tipo selvagem
BRAF
pacientes enquanto Padronizado taxa de mortalidade para a população em geral na Austrália foi encontrado para ser 6,9 e 4,7 por 1000 populações padrão para homens e mulheres respectivamente (https://www.abs.gov.au/ausstats/[email protected]/Lookup/by+Subject/4125.0∼Jul+2011∼Main+Features∼Death+rate∼3210). Além disso, com base no relatório dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças, a taxa de mortalidade específica da idade para a população normal dentro da mesma faixa etária, os pacientes nesses dois estudos (45 a 54 anos) é 420,9 por 100.000 da população (http: //www.cdc.gov/nchs/nvss/mortality_tables.htm). Ao todo, parece que mais estudos com maior tamanho da amostra são necessários para determinar a significância de
BRAF
efeito mutação -V600E na sobrevida dos pacientes carcinoma papilífero da tireóide.
O número de estudos comparando molecular e clínico-patológico diferença entre os cancros do cólon do lado direito e esquerdo foram aumentadas durante as últimas duas décadas. Por exemplo, uma maior frequência de instabilidade de microssatélites, que é um factor de mau prognóstico para o câncer de cólon, tem sido relatada a ser mais prevalente em lado direito em comparação com câncer lado esquerdo do cólon [43], [44]. Uma série de estudos também relataram mais prevalente
BRAF
mutações no cancro do cólon lado direito [13], [45]. Embora diferentes características biológicas e clínico-patológicos foram descritas para a direita e câncer de cólon lado esquerdo, esta questão ainda é motivo de controvérsia. Assim, investigando um grande número de pacientes (29.568), em um estudo recente, Benedix et al [46] revelou uma variação clínico-patológico notável entre os subsites do cólon, independentemente do lado do tumor (direita contra a esquerda). Eles mostraram que essas diferenças estão mais relacionadas com o local anatômico da origem do câncer ao invés de um simples direito e categorização esquerda [46], [47]. Apesar de uma série de relatórios descritivos sobre a prevalência de
BRAF
mutação e sua correlação com as características clínico-patológicas, não houve comparação global sobre o efeito da
BRAF
mutação na sobrevida dos pacientes em grupos separados de cancros do cólon do lado direito e esquerdo. Assim, um efeito favorável controverso para
BRAF
mutação na sobrevida dos pacientes em câncer de cólon lado esquerdo (
P
= 0,084) foi relatado por Zlobec
et al
[13] , enquanto que no mesmo estudo, eles observaram um efeito negativo significativo da
BRAF
mutação na sobrevida dos pacientes de cancro do cólon do lado direito (
P
= 0,01). Eles fizeram observar um efeito protetor significativo para
BRAF
mutação no cancro do cólon lado esquerdo considerar outros fatores de risco em uma análise multifatorial (HR, 0,53;
P
= 0,109). No entanto, o efeito negativo da
BRAF
mutação no lado direito do cancro do cólon sobrevida do paciente foi persistentemente significativa na análise multifatorial (HR, 2,82;
P
= 0,002) [13]. Uma série de outros pesquisadores de nossos estudos agrupados também observou uma diminuição considerável na sobrevida do paciente com
BRAF
mutação em comparação com o tipo selvagem
BRAF
; No entanto, não foi determinado o RH específica para o tipo selvagem ou mutante BRAF [9], [45], [48], [49]. Com base na significativamente pior sobrevida do paciente no mutante
BRAF
grupo nos estudos de acordo com as curvas de sobrevida e relatou a sobrevivência diferença de tempo, estimou-se a HR de mutante
BRAF
em nossa meta-análise.
no que diz respeito aos relatórios sobre melanoma, Ellerhorst
et al
[50] relataram nenhuma diferença na sobrevida do paciente entre um grupo de pacientes com ambos os
BRAF
mutação (109 casos) ou
ARN
mutação (31 casos) e de tipo selvagem
BRAF /ARN
grupo (80 casos). Não havia dados disponíveis para o efeito de
BRAF
mutação sozinho na sobrevida dos pacientes neste relatório. Em um estudo muito semelhante, Houben
et al
[51] avaliaram o efeito da mutação combinado de
BRAF
e
ARN
mutação em 200 pacientes e relataram uma sobrevida global pobres prognóstico para amostras metastáticos que abrigam tanto
BRAF
ou
ARN
mutação. No entanto, eles não observaram o mesmo padrão em pacientes com melanoma primário. Como estes dois relatórios não forneceram qualquer informação sobre o efeito de
BRAF
mutação per se na sobrevida dos pacientes que não incluí-los em nossa meta-análise final. A inconsistência de resultados nestes relatórios poderiam ser devido ao fato de que eles combinaram
BRAF
e
ARN
mutação e classificados neste grupo de pacientes juntos. Além disso, Akslen
et al
[14] e Chang
et al
[15] relataram nenhuma diferença na sobrevida do paciente em 69 e 68 casos, respectivamente, de acordo com a sua
BRAF
estado de mutação. No entanto, não há detalhes sobre a sobrevida do paciente foram fornecidos nesses relatórios. Akslen
et al
[14] principalmente focada em diferentes
BRAF
e
ARN
mutações e suas combinações e possível correlação com as características clínico-patológicas. Eles relataram que
BRAF
e
ARN
mutações são mutuamente exclusivos com exceção de um caso, mas eles não encontraram qualquer correlação com a proliferação de células tumorais, espessura ou invasão vascular. Embora eles relataram um tempo médio de follow-up de 76 meses para os pacientes, não foram fornecidas informações detalhadas sobre o tempo médio de sobrevivência em cada braço do estudo. Não houve curva de sobrevivência disponíveis neste relatório também. Em um estudo separado, Chang
et al
[15] observaram uma tendência significativa para a metástase do fígado e tendência à metástase de múltiplos órgãos no
BRAF
grupo mutante, mas eles não detectar uma diferença significativa em qualquer características clinicopatológicas ou na sobrevida do paciente. Basicamente neste estudo autores escolheram um método descritivo para explicar a sua observação e apenas mencionou que eles não encontraram qualquer correlação entre a sobrevivência do paciente e
BRAF
mutação. Infelizmente, nenhuma informação mais detalhada incluindo o tempo de sobrevida média em cada grupo de estudo ou de um gráfico de sobrevivência foi fornecida pelos autores. A necessidade de uma meta-análise conclusiva sobre o efeito da
BRAF
mutação na sobrevivência melanoma paciente foi surgiu devido aos relatos controversos sobre esta questão. Em nossa meta-análise, combinamos os resultados de quatro estudos independentes e mediu o risco agrupada de
BRAF
mutação na sobrevida dos pacientes de melanoma. Até agora o nosso relatório é o primeiro estudo sobre este assunto que demonstra a correlação entre o
BRAF
mutação e sobrevida do paciente pobre melanoma em um ponto de estatística fiável de vista. O número de relatórios sobre
BRAF
mutação e câncer colorretal foram suficientes para reunir os resultados em conjunto e executar uma meta-análise. Portanto, nossas descobertas nos dados obtidos sugerem que, com a inibição BRAF sucesso que seria capaz de aumentar a sobrevida de câncer colorretal e de pacientes com melanoma abrigar
BRAF
mutação.
BRAF desempenha um papel muito importante na iniciação e progressão do câncer. A mutação do
BRAF
é detectada em todas as fases de lesões melanocíticas incluindo nevos, primários e melanoma metastático. É conhecido por estar envolvido em múltiplos estágios da progressão do tumor, tais como a proliferação de células [52] e invasão [8]. Curiosamente, BRAF também tem sido mostrado para ser envolvidos na progressão do melanoma para metástases, melhorando a sua migração [53]. No entanto, o câncer é uma doença complexa com vários marcadores de estarem envolvidos na sua formação e progressão. Por conseguinte, o estudo simultâneo de outros factores envolvidos na rede de BRAF é crucial para uma melhor compreensão do seu papel no cancro. Por exemplo, a cooperação entre
BRAF
mutação e perda de PTEN em progressão de melanoma tem sido identificada [54]. Desde melhorar a sobrevida do paciente é o principal objetivo no tratamento do câncer, uma avaliação mais aprofundada meta-análise sobre a combinação de marcadores envolvidos nesta redes críticas, incluindo
RAS Comprar e
PTEN
com
BRAF
parece ser necessário para o planejamento futuro no tratamento do câncer e desenvolvimento de medicamentos.
em resumo, utilizou-se revisão sistemática e abordagem meta-análise para investigar possível associação entre a
BRAF
mutação -V600E e câncer de sobrevida do paciente . Descobrimos que
BRAF
mutação -V600E aumenta o risco de mortalidade em pacientes com câncer colorretal por mais de duas vezes. Além disso, revelou que
BRAF
mutação -V600E também aumenta significativamente o risco de mortalidade em pacientes com melanoma. Estes dados destaca o importante papel do mutante
BRAF
na sobrevida do paciente e sugerem que com a inibição BRAF sucesso que pode ser capaz de aumentar a sobrevida de câncer colorretal e de pacientes com melanoma abrigar
BRAF
mutação.
Informações de Apoio
Figura S1.
pesquisa completa PRISMA para Pubmed e Embase 2002-2011
doi:. 10.1371 /journal.pone.0047054.s001
(DOC)
Tabela S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0047054.s002
(DOC)