Abstract

Fundo

condição patológica associada a traços da síndrome metabólica parece aumentar o risco de câncer colorretal. Um mecanismo subjacente a esta relação pode envolver os efeitos de promoção do crescimento das hormonas de circulação associados à obesidade e resistência à insulina, tais como leptina.

Metodologia /Principais Achados

Um caso-controle de dois estágios estudo foi usado para explorar o papel dos polimorfismos de leptina (

LEP

) e receptor de leptina (

LEPR

), quer isoladamente ou em combinação com factores ambientais na carcinogénese colorrectal. Na fase 1, 20 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) que tag SNPs comuns nestes dois genes foram genotipados entre os 470 casos e 458 controles. Na fase 2, outra população com 314 casos e 355 controles foram genotipados para os dois SNPs mais promissores da fase 1.

LEPR

rs12037879 só apresentou ligeiro aumento do risco de câncer colorretal, com odds ratio de intervalo de confiança de 1,41 (95% [CI] 1,13-1,76) e 1,74 (IC 95% 1,08-2,81) para GA e do genótipo AA, quando comparados com o genótipo GG na população combinada. Os fumantes que transportam

LEPR

rs12037879 alelo A apresentaram 1,67 vezes (IC 95% 1,39 vezes para 2,01 vezes) maior risco de câncer colorretal quando comparado com os não-fumantes que transportam genótipo GG na análise combinada. Os indivíduos com história familiar de câncer abrigar

LEPR

rs12037879 alelo A mostraram 1,52 vezes (IC 95%: 1,24 vezes para 1,86 vezes) maior risco de câncer colorretal, em comparação com indivíduos sem história familiar de câncer abrigar genótipo GG . Multifatorial análise de interação gene-ambiente revelou interações significativas entre

LEPR

rs12037879,

LEPR

rs6690625, tabagismo e história familiar de câncer, exibindo um gradiente de aumento do risco de câncer colorretal, juntamente com o aumento do número de fatores de risco (

P

= 9,82 × 10

-10).

Conclusões /Significado

Nossa pesquisa suporta que polimorfismos em

LEPR o mundo Mai ser associado com aumento marginal do risco de câncer colorretal. Além disso, esta associação poderia ser reforçada pelo tabagismo e história familiar de câncer de

Citation:. Liu L, Zhong R, Wei S, Xiang H, Chen J, Xie D, et al. (2013) O

A leptina

Família Gene e câncer colorretal: Interação com o comportamento de fumar e história familiar de câncer. PLoS ONE 8 (4): e60777. doi: 10.1371 /journal.pone.0060777

editor: Olga Y. Gorlova, da Universidade do Texas M. D. Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 20 de outubro de 2012; Aceito: 02 de março de 2013; Publicação: 08 de abril de 2013

Direitos de autor: © 2013 Liu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China [NSFC-30972534, 81172752 a SN e NSFC-81001275, 81171878, 81222038 para XM https://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default124.htm] ea Fundação Tung Fok Ying para Jovens Professores nas instituições de ensino superior da China [131038 para X.M.]. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a leptina, secretado principalmente pelos adipócitos, é bem conhecido por ser crucial no equilíbrio de energia, regulação da absorção de alimentos e absorção de nutrientes. Em condições normais, o nível de leptina elevada poderia suprimir a ingestão de alimentos e promover o consumo de gordura corporal por um loop de feedback negativo de regulamentação controlado pelo sistema nervoso simpático. No entanto, os seres humanos obesos são resistentes aos efeitos da leptina endógena por uma limitação do sistema de transporte do cérebro barreira sangue-para leptina e uma inibição da via de sinalização da leptina em neurónios hipotalâmicos de leptina-responsivo [1]. nível de leptina no soro era visto como um refletor da quantidade de energia armazenada nos tecidos adiposos e em proporção à massa de gordura corporal, consequentemente, o aumento na obesidade e diminuiu com a redução de peso [2]. Consistentemente, as linhas de estudos epidemiológicos demonstraram a ligação entre a leptina e obesidade humana [3], [4].

O câncer colorretal é o segundo cancro mais frequentemente diagnosticado, com cerca de 1, 330, 000 novos casos e 608, 000 mortes por câncer, em 2008, em todo o mundo [5]. Como doença complexa, o câncer colorretal tem sido prevalente nos países ocidentais. Durante as duas últimas décadas, as taxas de incidência e mortalidade por câncer colorretal têm crescido rapidamente nos países em desenvolvimento, incluindo a China [6]. Estudos epidemiológicos descobriram que a incidência de câncer colorretal aumentou juntamente com o surgimento de componentes da síndrome metabólica, como obesidade [7]. Comparado com peso normal, sobrepeso ou obesidade apresentaram 1,19 vezes maior risco de câncer colorretal [8]. Embora, os mecanismos subjacentes permanecem obscuros, evidência anterior tem sugerido o envolvimento de tecido adiposo visceral abdominal no desenvolvimento de adenoma colorrectal, o precursor do cancro colo-rectal [9]. Outra evidência sugeriu que os adipócitos e pré-adipócitos poderia exercer papel estimulação do crescimento em células cancerígenas do cólon [10], e das substâncias activas produzidas pelos adipócitos poderia atuar como agente cancerígeno no cólon e do recto [11].

Dado o papel da leptina no desenvolvimento de obesidade e a associação entre obesidade e risco de câncer colorretal,

a leptina

(

LEP

) foi implicado como um contribuinte para o câncer colorretal. O papel biológico de leptina foi mediada através da ligação de receptores específicos da superfície celular acoplado à activação da quinase PI3 e sinalização Jak /Stat, que exerce um papel crítico na regulação de diversas funções celulares, incluindo a proliferação, diferenciação e sobrevivência [12]. O receptor da leptina foi expressa em linhas celulares de cancro de cólon humano e tecido do cólon humano. A estimulação com leptina conduziu à fosforilação de p42 /44 MAP quinase e aumento da proliferação celular in vitro e in vivo [13]. Decréscimo significativo da proliferação de células tumorais foi observado em tumores deficientes em leptina, e o crescimento do tumor do cólon foi drasticamente inibida em ratinhos deficientes em leptina e do receptor de leptina deficiente em [14]. Recentemente, evidências epidemiológicas tem demonstrado a associação positiva entre a leptina sérica e risco de câncer colorretal. Um estudo de caso-controle realizado no Japão mostrou que, do sexo feminino, com nível de leptina no soro em quintil 2 e 3 combinados, e quintil 4 e 5 combinado abrigava 1,40 vezes e 4,84 vezes maior risco de câncer colorretal quando comparado com o quintil mais baixo, respectivamente [ ,,,0],15]. Outro estudo caso-controle conduzido na Noruega demonstraram que homens com nível de leptina quartil superior apresentaram 2,28 vezes maior risco de câncer colorretal em comparação com os três quartis inferiores [16]. Um estudo de caso-controle chinês forneceu elementos de prova consistentes por encontrar um aproximadamente duas vezes maior risco de câncer de próstata em homens com mais alto tercil leptina nível relativo ao tercil mais baixo [17].

Dado o papel potencial dos

leptina

família de genes na carcinogênese ea influência de polimorfismos genéticos na regulação da expressão e função do gene, infere-se que polimorfismos neste gene família pode exercer uma influência na susceptibilidade câncer. estudo anterior por Ribeiro et al. descobriu que um polimorfismo funcional do

A leptina

(

LEP

-2548 G /A) aumento da susceptibilidade e idade mais precoce de início para câncer de pulmão de não pequenas células [18]. Da mesma forma, o papel tumorigénico do

LEP

-2548G /A foi também encontrado em câncer de próstata em Americana [19]. No entanto, até à data, estes têm sido há estudos que abordam o papel de variantes genéticas em

A leptina

família de genes como factores de susceptibilidade ao câncer colorretal em população chinesa. Por isso, foi realizado um estudo de dois estágios de caso-controle para avaliar sistemicamente polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) do

LEP

e

LEPR

como preditor de risco de câncer colorretal em população chinesa.

h3> Declaração de Materiais e Métodos

consentimento informado por escrito referida recolha de dados demográficos da individuais, incluindo idade, sexo, peso e altura, dados epidemiológicos, incluindo tabagismo, uso de álcool, família história de câncer e atividades físicas, os dados clínicos e sangue deixou de teste clínico foi obtido de todos os participantes finais. Este protocolo de estudo foi aprovado pelo conselho de revisão da Escola de Saúde Pública de Tongji Medical College da Universidade Huazhong da Ciência e Tecnologia, em dezembro de 2006 [No.200603].

Os participantes do estudo

A desenho do estudo de caso-controle de dois estágios foi utilizada para estimar polimorfismos em

LEP

família de genes em relação ao cancro colo-rectal. associações promissoras identificadas na fase I foram validados em outra população de estudo. População do estudo em fase I e fase II veio de Wuhan e Shiyan, respectivamente, os quais foram previamente descritos [20]. De participantes elegíveis, 470 casos (94,0%) e 458 controles (91,6%) no primeiro estágio, e 314 casos (87,22%) e 355 controles (98,61%) no segundo estágio completou entrevistas pessoais, e doou amostras de sangue, respectivamente . (Tabela S1).

SNP Seleção

Um total de 119 marcadores SNP com uma frequência menor alelo (MAF) ≥0.1 de

LEP

e

LEPR

foram baixados do HapMap (https://www.hapmap.org/) usando fase 1 e fase 2 Data Release 24 (Build 36.3) para a população chinesa (Han chinesa de Pequim-CHB). Tag SNPs foram escolhidos para cada gene usando Tagger em Haploview (https://www.broadinstitute.org/haploview/haploview). Utilizou-se o modo de pares e selecionou um conjunto mínimo de marcadores, de modo a que todos os alelos a serem capturados seriam correlacionadas em um r

2≥0.8 com um marcador nesse conjunto [20]. Finalmente,

LEP

e

LEPR

rendeu 4 e 16 de tag SNPs, respectivamente. (Tabela S2).

SNP Genotyping

O DNA genômico a partir de amostras de sangue periférico foram isoladas utilizando o kit de purificação Genomic DNA Blood (Tiangen Biotech, Beijing, China) seguindo o protocolo do fabricante.

Os métodos de genotipagem e estratégias de controlo de qualidade em ambas as fases foram descritos anteriormente [20]. Resumidamente, na fase I, o ensaio de genotipagem foi realizada por meio da plataforma Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA, EUA). As taxas de chamada de todos os SNPs eram mais do que 96,5%. Na fase II, dois polimorfismos foram genotipados utilizando o ensaio de 5′-nuclease (Taqman) (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA). As taxas de chamada de ambos os SNPs eram mais do que 95,3%. Em duas etapas, num total de 10 amostras% foram genotipados em duplicado e mostrou 99,5% e 100% de concordância, respectivamente.

χ Análise Estatística

de Pearson

2 teste foi utilizado para comparar as diferenças na distribuição das variáveis ​​categóricas, e quer Wilcoxon teste rank-sum ou estudante do

t

-test foi usado para variáveis ​​contínuas, sempre que necessário. Neste estudo, o IMC foi classificado como sobrepeso ou obesidade (BMI≥25 kg /m

2) e não-sobrepeso (IMC 25 kg /m

2) [21]. Os indivíduos que fumaram pelo menos 100 cigarros em suas vidas foram definidos como fumantes, e os outros foram chamados não-fumantes. a dose acumulado de cigarro (maços-anos) foi calculado pela seguinte fórmula: maços-anos = [(número de cigarros fumados por dia) x (anos fumado)] /20 cigarros. bebedores de álcool foram definidos como sujeitos que consumiram pelo menos 100 porções de quaisquer bebidas alcoólicas durante a sua vida. [22] Hardy-Weinberg foi testado por um bem-of-fit χ

2 teste para comparar as freqüências genotípicas observadas para as freqüências genotípicas esperadas nos controles.

Para o efeito principal de SNPs e dois interações -WAY, regressão logística incondicional foi conduzido para calcular odds ratio (OR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC). O limite de significância sob a correção de Bonferroni para múltiplos testes foi fixado em

P Art 2,5 × 10

-3 após a consideração de 20 SNPs analisados ​​

Para quantificar o efeito cumulativo de gene. interações -Ambiente, nós atados o número total de fatores de risco para cada sujeitos individuais e definir sem fatores de risco como o grupo de referência. o risco de câncer colorretal para os indivíduos com diferente número de fatores de risco foi estimada pelo cálculo RUP e ICs de 95% utilizando regressão logística não condicional após ajuste para idade e sexo. Todas as análises estatísticas foram dois lados e realizada utilizando SPSS (SPSS, Inc., ver.12.0, Chicago, III., EUA).

Resultados

Características da população do estudo

Ambas as duas populações foram da região central da China, em que, a incidência de câncer colorretal classificou medial em todo o país, o que pode ser igual ao nível médio de 29,44 /100.000 em 2009 na China [23]. As taxas de exposição de potenciais fatores de risco de câncer, incluindo excesso de peso, fumar e beber foram 17,44%, 28,5% e 30,8%, em média, respectivamente [24], [25]. As características da nossa população foram quase consistente com população em geral na China central (Tabela S1). Não houve diferenças significativas na distribuição da idade e do sexo. A idade média foi de 58 e 56 anos no grupo controle na primeira e segunda fase, respectivamente, em comparação com 58 e 59 anos de idade nos casos, respectivamente. 55,5% dos casos e 56,3% dos controles eram do sexo masculino, na primeira fase, e 59,6% dos casos e 58,6% dos controles eram do sexo masculino, na segunda fase. Uso de álcool e IMC só apresentou influência marginal e modesto no risco de câncer colorretal em população combinada. Houve 30,2% usuários de álcool auto-relatados em casos, em comparação com 24,3% nos controles de população combinada. 25,5% e 20,4% foram auto-reportados excesso de peso ou obesidade em casos e controles, respectivamente, na população total. tabagismo e história familiar de câncer apresentou distribuição diferente entre os casos e controles. 37,4% e 28,5% foram auto-relatados fumantes em casos na primeira e segunda fase, respectivamente, em comparação com 22,3% e 18,9% nos controles (

P Compra de estágio 1 = 5,86 × 10

-7 ,

P Compra de estágio 2 = 0,003). Dado o papel significativo de fumar em carcinogênese colorretal, dividimos os fumantes em 3 grupos (fumantes leves, fumadores médios e fumantes pesados) de acordo com o tercil de maços-anos de controles de população combinada. Em comparação com não-fumantes, fumantes médias e fumantes pesados ​​apresentaram maior risco de cancro colorectal (OR = 1,69 IC 95%: 1,18-2,42 para médias fumantes e OR = 2,96, 95% CI = 2,13-4,12 para os fumantes pesados, respectivamente) . Além disso, mais casos possuía história familiar de câncer em ambos os estágios (23,0% dos casos vs 16,4% dos controles na primeira etapa,

P

= 0,02; 13,1% dos casos vs 5,4% dos controles na segunda etapa,

P

= 0,001).

risco associado com o indivíduo SNP

na primeira etapa, um total de 20 SNPs no

LEP Comprar e

LEPR

foram analisados. Todos os SNPs ajustar o equilíbrio de Hardy-Weinberg entre os controles. A distribuição dos genótipos de

LEPR

rs12037879 G /A foi ligeiramente diferente entre casos e controles em ambas as fases antes da correção de Bonferroni. As frequências de GG, GA e os genótipos AA foram 0,678, 0,283 e 0,039 e 0,685, 0,279 e 0,037 nos controles na primeira e segunda fase, em comparação com 0,604, 0,336 e 0,060 e 0,593, 0,349 e 0,058, em casos, respectivamente. Na primeira fase, o

LEPR

rs12037879 G /Um polimorfismo foi associado com marginalmente maior risco de câncer colorretal, com RUP (IC 95%: 1,01-1,80) 1,34 e CI 1,40 (95%: 1,06-1,85 ) para GA vs GG e GA + AA vs GG, respectivamente. No estudo de validação (Fase 2), a rs12037879 G /A polimorfismo foi consistentemente associada com modestamente aumento do risco de câncer colorretal, com RUP de 1,53 (95% CI: 1,09-2,14) e 1,57 (95% CI: 1,13-2,17) para GA vs GG e GA + AA vs GG, respectivamente. O aumento do risco colorrectal também foi observado na população combinado com polimorfismo rs12037879 não importa, antes ou após a correcção de Bonferroni. Indivíduos que transportam rs12037879 GA genótipo, o genótipo AA e um alelo apresentada 1,41 vezes (95% CI: 1,13 vezes, para 1,76 vezes), 1,74 vezes (IC 95%: 1,08 vezes, para 2,81 vezes) e 1,45 vezes ( IC 95%: 1,18 vezes, para 1,79 vezes) aumento do risco do cancro colo-rectal em comparação com os que transportam o genótipo GG, respectivamente (Tabela 1). Nenhum dos outros SNPs foi encontrado para desempenhar um papel na susceptibilidade a cancro colorrectal se após a correcção de Bonferroni ou não (Tabela S2 e S3). Dada a importância do

leptina

gene família nos mecanismos de energia /de massa corporal, nós ainda detectado se rs12037879 correlacionada com qualquer variação no IMC de casos e controles, respectivamente, para revelar o potencial mecanismo patogênico desse polimorfismo. No entanto, rs12037879 não mostrou correlação com o IMC, quer em casos ou controles (Tabela S4).

Two-way Interações

Uma vez que interações gene-ambiente sempre apresentados papel mais importante na carcinogênese do que único fator genético ou ambiental, nós explorada interações potenciais entre SNPs nesta família de genes e fatores ambientais, incluindo tabagismo, uso de álcool, IMC e história familiar de câncer na suscetibilidade ao câncer colorretal. Na primeira etapa, os fumadores que transportam rs12037879 GA, genótipo AA e A 2,55 vezes alelo abrigavam (IC 95%: 1,55 vezes, para 4,19 vezes), 5,27 vezes (IC 95%: 1,30 vezes para 21,38 vezes) e 2,93 vezes (IC 95%: 1,81 vezes para 4,75 vezes) maior risco de câncer colorretal quando comparado com os não-fumantes que transportam genótipo GG. Essa interação também foi encontrado na segunda fase, durante a qual, os fumantes abrigava alelo A mostraram um aumento do risco de câncer colorretal, com um OR de 1,47 (IC 95%: 1,09-1,99), quando comparados com os não-fumantes que abrigam genótipo GG. Na análise combinada, os fumantes que transportam rs12037879 alelo A apresentaram 1,67 vezes (IC 95%: 1,39 vezes para 2,01 vezes) maior risco caner colorretal em comparação com os não-fumantes que transportam genótipo GG.

LEPR

rs12037879 também apresentou interação com história familiar de câncer. Os indivíduos com história familiar de câncer carregando um alelo mostrou 2,49 vezes (IC 95%: 1,57 vezes para 3,95 vezes) e 1,52 vezes (IC 95%: 1,24 vezes para 1,86 vezes) maior risco de câncer colorretal em comparação com os indivíduos sem história familiar de câncer levando genótipo GG na segunda etapa e população combinada, respectivamente. Outra

LEPR

polimorfismo, rs6690625, embora não exerceu qualquer efeito significativo no risco de câncer, mas mostrou interações com tabagismo e história familiar de câncer em carcinogênese colorretal (Tabela S2, S3 e S5). Em comparação com os fumantes que transportam rs6690625 genótipo GG, não-fumantes portadores do alelo T apresentou diminuição do risco de câncer colorretal, com RUP de 0,59 (95% CI: ,42-,81) e 0,69 (95% CI: 0,59-0,81) na primeira fase e combinado população, respectivamente. Indivíduos sem história familiar de câncer levando alelo T rs6690625 também mostrou diminuição do risco de câncer colorretal, com RUP de 0,61 (95% CI: ,44-,82) e 0,74 (95% CI: 0,63-0,87) no primeiro estágio e população combinada, respectivamente , em comparação com indivíduos com história familiar levando genótipo GG (Tabela 2). Nem

LEPR

rs12037879 nem rs6690625 apresentou interação significativa com o IMC ou o uso de álcool (Tabela S5).

efeito combinado de Fatores de Risco

Desde

LEPR

rs12037879, rs6690625 apresentou interações significativas em dois sentidos com tabagismo e história familiar de câncer, nós ainda detectadas interações multifatoriais entre esses fatores. Nós resumiu o número de fatores de risco de rs12037879, rs6690625, tabagismo e história familiar de câncer para cada indivíduo e analisou o risco de câncer colorretal, resultando em população combinada. Para os fatores ambientais, tabagismo e com história familiar de câncer foram escolhidos como fatores de risco. Os genótipos de

LEPR

rs12037879 e rs6690625 foram categorizados como variáveis ​​binárias de acordo com o potencial tendência de risco de cada SNP na carcinogênese colorretal exibiu anteriormente (Tabelas 1 e S2), ou seja, rs12037879 GA ou AA e GG rs6690625 foram visto como factores de risco. Encontramos uma associação significativa efeito de dosagem para o aumento do risco de câncer colorretal com um número crescente de fatores de risco (

P

de tendência = 9,82 × 10

-10). Em comparação com indivíduos sem fatores de risco, os indivíduos com 1, 2, 3 e 4 fatores de risco apresentaram um gradiente de aumento do risco de câncer colorretal com OR ajustadas de 1,48 (95% CI: 1.07-2.06), CI 1,99 (95%: 1,42-2,77 ), CI 3,14 (95%: 2,06-4,79) e 7,60 (95% CI:. 2,07-27,85), respectivamente (Tabela 3)

Discussão

Este estudo avaliou sistematicamente a associação entre um conjunto de polimorfismos no

a leptina

família de genes e risco de câncer colorretal em um estudo de caso-controle de dois estágios. Descobrimos que

LEPR

rs12037879 foi associado com um aumento marginal no risco de câncer colorretal. Além disso,

LEPR

rs12037879 e rs6690625 exibiu papéis mais importantes na carcinogênese colorretal pela interação com tabagismo e história familiar de câncer.

Na análise efeito principal,

LEPR

rs12037879 exibiram associação marginal com o aumento do risco de câncer colorretal em população combinada. Esta associação pode ser biologicamente plausível. O

LEP

e do seu gene de receptor foram recentemente encontrada para desempenhar um papel na carcinogénese especialmente em doenças malignas associadas à obesidade [26].

Leptina

família de genes existe papéis na estimulação da síntese de ADN, o aumento da proliferação celular e na promoção de sobrevivência através do controlo de JAK-STAT, ERK1 /2 e PI3K /AKT. Todos os papéis foram úteis para a iniciação de malignidade [27]. A família de genes também induziu a angiogénese por upregulating factor de crescimento endotelial vascular [28] e a migração celular promovido por secreção de metaloproteinase [29]. Ambas as funções acima mencionadas foram cruciais para o crescimento do tumor, invasão e metástase. Além do apoio da evidência biologicamente funcional, concentração de leptina elevada tem sido comprovada para promover a proliferação de células epiteliais colorectal por susceptibilidade a Azoximetano induzida por tumores interagiram com o seu receptor [13], ao passo que, ratos LEPR deficiente apresentaram aumento [30]. Além disso, LEPR foi significativamente sobre-expresso em cancro colo-rectal humano de mucosa de cólon normal [31], e positivamente relacionado com a expressão do factor hypoxia-inducible 1, um regulador transcricional proneoplastic, o que causou um fenótipo tumoral mais avançada [27]. Embora, alguns estudos epidemiológicos têm abordado o papel dos polimorfismos genéticos de

LEP

família de genes na susceptibilidade câncer colorretal sistematicamente, evidências anteriores indicou que SNPs em

LEPR

aumentou o risco de obesidade e diabetes, que têm sido demonstradas como factores de risco para vários tipos de cancro [32]. Posteriormente, as variantes

LEPR

também foram encontrados para influenciar o risco de câncer em caucasianos, diretamente. Por exemplo,

LEPR

Q223R foi encontrado associado com um risco aumentado de carcinoma oral de células escamosas [33], o cancro da mama [34] e cancro do pulmão de não pequenas células [35]. Além disso, polimorfismos no intron 2 de

LEPR

, em que rs12037879 está localizado, foram demonstradas associada ao câncer besta basal-like, que pode também revelou a possibilidade do potencial papel carcinogênese de variantes genéticas nesta região [36 ].

Além do principal efeito modesto de

LEPR

rs12037879, também observamos interações gene-ambiente significativos, que foram capazes de amplificar o efeito modesto da única variante genética, e melhorar a previsão poder. Em dois sentidos analisa a interação, descobrimos que

LEPR

rs12037879 apresentou interações significativas com tabagismo e história familiar de câncer. Consistentemente, foi detectado um efeito significativo fator de dosagem entre

LEPR

rs12037879,

LEPR

rs6690625, tabagismo e história familiar de câncer. A interação entre tabagismo e família leptina foi notado pela primeira vez no estudo de excesso de peso, durante o qual, foi indicada tabagismo, através de mecanismos nicotínicos, para modificar a sensibilidade do receptor de leptina hipotálamo e, consequentemente, a regular a síntese de leptina e reduzir o peso corporal [37]. Além disso, um estudo epidemiológico por Al Mutairi et al. [38] mostrou que o tabagismo apresentaram significativamente positivo e correlação com receptor de leptina na população diabética dose-dependente. A interação entre a exposição ao cigarro e receptor de leptina foi ainda abordada em um estudo de doença pulmonar obstrutiva crônica, que se inferir que subexpressão de receptor de leptina agiu como um fator predisponente à doença pulmonar induzida pelo tabagismo [39]. Dada a patogênese comum entre obesidade, diabetes, DPOC e câncer, bem como o papel carcinogênese individual de fumar cigarro e família gene da leptina, nós inferir um possível papel da interação entre tabagismo e

LEPR

polimorfismo na suscetibilidade ao câncer colorretal. Embora, pouca evidência mostrou que a história familiar de cancro exercida uma influência sobre a expressão da leptina e o seu receptor directamente, estudos prévios indicam que a expressão da família do gene da leptina pode ser modificado pela história familiar de doenças relacionadas com o cancro, tais como a diabetes [40]. Além disso, história familiar de cancro tem sido bem conhecido por exercer uma influência sobre a susceptibilidade ao cancro quer sozinhos ou em combinação com variantes genéticas muito antes de [41]. predisposição familiar para o câncer representada por indivíduos que abrigam certos defeitos genéticos, pode reforçar o papel carcinogênese do

LEP

família de genes, portanto, criar uma cama quente para tumor. Além disso, a interação entre história familiar de cancro e

LEP

família de genes foi abordada pelo Yapijakis et al., Que descobriu que em comparação com os controles, o homozigoto alta expressão gênica genótipo AA de

LEP

-2548G /a foi significativamente aumentada no subgrupo de pacientes com história familiar positiva para câncer [33]. Como um SNP localizado na região intrônica, rs6690625 não apresentaram influência biológica na expressão do gene ou splicing, portanto, nenhum efeito principal na carcinogênese foi encontrado tanto em nosso estudo ou pesquisas anteriores. Ele pode refletir patogenicidade insuficiente do polimorfismo. No entanto, não havia provas ainda revelando que o SNP pode ter alguma contribuição indireta e minúsculo a suscetibilidade ao câncer. Por exemplo, tem sido relatado para influenciar a idade da menarca [42], o qual foi indicado inversamente relacionados com o risco de cancro colorrectal [43]. Além disso, houve relatos referentes aos papéis de SNPs capturadas por rs6690625 na susceptibilidade ao câncer, o que pode apontar uma correlação potencial e indireta entre rs6690625 e risco de câncer. Por exemplo, rs6588153, rs6690625 capturado por, possuía níveis significativamente elevados de fase aguda no soro amilóide A [44], que foi associada a várias condições malignas, incluindo o cancro do cólon [45]. Além disso, rs6700896, rs6690625 também capturado por, apresentou forte associação com a proteína C-reactiva [46], um factor de risco moderado para cancro colo-rectal [47]. Dado acima do fundo, pode razoável de que rs6690625 só apresentou um papel na carcinogênese na existente de outros fatores de risco, tais como polimorfismos de risco, tabagismo e história familiar de câncer.

Há algumas limitações neste estudo. Primeiro, foram baseadas hospital ambos os estudos de caso-controle, portanto, o viés de seleção pode existir, uma vez que os controles eram de uma população exame de saúde que não podem ser representantes ideais de população geograficamente combinados em exposição ambiental similar. No entanto, os controles vieram da mesma região, com casos e foram amostrados aleatoriamente, o que pode reduzir o efeito do viés de seleção. Em segundo lugar, o curso de cancro colorectal é longo e desperdício, durante o qual, muitos pacientes com câncer podem perder peso corporal devido à doença, portanto, os dados de IMC retrospectivos em estudo caso-controle podem não refletir o nível de obesidade antes do início do câncer. No entanto, um estudo de caso-controle grande indicaram que o IMC com base em medidas recentes auto-relatados relataram resultado semelhante com o IMC a partir de estudos prospectivos no risco de câncer colorretal [48], [49], [50]. Assim, podemos inferir recente IMC auto-relato pode trazer viés substancial para os resultados, mas não significativo. Em terceiro lugar, existem alguns dados que faltam em exposição ambiental em ambos os estudos de caso-controle, tais como história familiar de câncer, já que os participantes não poderia dar informações precisas sobre itens relacionados durante a entrevista. Portanto, são necessários mais estudos com maior tamanho de amostra sobre interações gene-ambiente.

Em conclusão, nós fornecemos evidências de que um SNP em

LEPR

(rs12037879) pode estar associada a um aumento marginal de o risco de câncer colorretal. Além disso,

LEPR

rs12037879 presentes papéis mais importantes de interação com tabagismo, história familiar de cancro e

LEPR

rs6690625 na carcinogênese colorretal. Novos estudos com grande tamanho da amostra são necessários para certificar nossos achados.

Informações de Apoio

Tabela S1. .

Características de incluindo participantes em estudo caso-controle de dois estágios

doi: 10.1371 /journal.pone.0060777.s001

(DOC)

Tabela S2.

A associação entre SNPs em

LEP

família de genes e risco de câncer colorretal em estágio 1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0060777.s002

(DOC)

Tabela S3 .

A associação entre a

LEPR

rs6690625 eo risco de câncer colorretal em estágio 2.

doi: 10.1371 /journal.pone.0060777.s003

(DOC)

Tabela S4.

A influência da rs12037879 e rs660625 na variação do IMC

doi:. 10.1371 /journal.pone.0060777.s004

(DOC)

Tabela S5.

dois sentidos gene-gene ou gene-ambiente interações

doi:. 10.1371 /journal.pone.0060777.s005

(DOC)