Abstract

Fundo

invasão de vasos linfáticos (LVI) exerce um processo importante na progressão e disseminação local das células cancerosas. No entanto, LVI como fator prognóstico para a sobrevivência no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) permanece controverso.

Metodologia /Principais Achados

Uma meta-análise de estudos publicados de PubMed e EMBASE eletrônico bases de dados foi realizada com a quantidade dos efeitos de LVI em ambos sobrevivência livre de doença e sobrevivência global de doentes com NSCLC. taxas de risco (HR) com intervalos de confiança de 95% (IC95%) foram usadas para avaliar a força desses efeitos. Esta meta-análise incluiu 18,442 pacientes com NSCLC de 53 estudos elegíveis. LVI apareceu em 32,1% (mediana, variação, de 2,8% para 70,9%) das amostras de tumor. Ao todo, os pacientes com LVI eram 2,48 vezes mais propensos a recaída por análise univariada (IC 95%: 1,92-3,22) e 1,73 vezes por análise multivariada (IC 95%: 1,24-2,41) em comparação com aqueles sem LVI. Para as análises de LVI e sobrevida global, a estimativa HR reunidas era (IC 95%: 1,75-2,21) 1,97 por análise uni e 1,59 (IC 95%: 1,41-1,79) por meio de análise multivariada. A análise multivariada mostrou um risco foi 91% maior de recorrência (HR = 1,91, 95% CI: 1,14-2,91) e 70% maior para a mortalidade (HR = 1,70, 95% CI: 1,38-2,10) em LVI-positivo que eu encenar pacientes comparação com LVI-negativo que eu encenar pacientes. Análises de subgrupos mostraram riscos ajustados significativas semelhantes para recorrência e morte em adenocarcinomas, e um risco ajustado significativa para a morte em estudos que utilizaram coloração elástica com ou sem imuno-histoquímica na definição LVI.

Conclusões /Significado

o presente estudo indica que LVI parece ser um prognosticador pobres independente em NSCLC cirurgicamente. pacientes com NSCLC com LVI iria requerer uma estratégia de tratamento mais agressivo após a cirurgia. No entanto, grande, bem concebida estudos prospectivos com a modelagem clinicamente relevante e metodologia padrão para avaliar LVI são necessários para resolver algumas destas questões importantes

Citation:. Wang J, Wang B, Zhao W, Guo Y, Chen H, H Chu, et ai. (2012) Significância Clínica e Papel da linfática Vessel Invasion como uma implicação prognóstica Major em Non-Small Cell Lung Cancer: A Meta-Analysis. PLoS ONE 7 (12): e52704. doi: 10.1371 /journal.pone.0052704

editor: Sai Yendamuri, Roswell Park Cancer Institute, Estados Unidos da América

Recebido: 04 de julho de 2012; Aceito: 19 de novembro de 2012; Publicação: 20 de dezembro de 2012

Direitos de autor: © 2012 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi financiado em parte pela National Nature Science Foundation da China (No. 30901788 e No. 81.272.619) e do Shandong Provincial Nature Science Foundation (No. ZR2010HQ038 e No. ZR2010HM059). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por aproximadamente 80% dos cancros do pulmão e é a causa mais comum de morte relacionada ao câncer em todo o mundo [1]. A ressecção cirúrgica é considerada como o procedimento padrão actual para doentes fase I-IIIa, mas menos do que 15% de indivíduos diagnosticados com NSCLC sobreviver durante 5 anos. Especialmente na fase I pacientes, a taxa de sobrevivência de 5 anos após a ressecção completa é relatado para ser de 60 a 80%, o que sugere que os indivíduos que se submetem a cirurgia são uma população heterogénea e indica a presença de metástase oculta no momento da ressecção cirúrgica [2] .

fatores prognósticos pode ser útil para identificar subgrupo de doentes com um resultado pior e selecionando uma estratégia de tratamento mais agressivo, como quimioterapia adjuvante [3]. Por exemplo, sistema de estadiamento do tumor-nódulo-metástase (TNM) com base nas características do próprio tumor, linfonodos regionais e em sítios potencialmente metastáticos é um sistema de estadiamento aceitos internacionalmente. A sétima edição do sistema de estadiamento /AJCC TNM UICC introduzido em 2010 pode ser amplamente utilizado para identificar diferenças prognósticos entre os pacientes com doença [2] em estágio inicial. No entanto, o prognóstico de cada paciente varia significativamente dentro de cada estágio TNM, o que torna difícil prever com precisão o resultado para um determinado paciente, especialmente para pacientes com câncer em estágio inicial de pulmão.

fatores patológicos e biológicos envolvendo no desenvolvimento do câncer e progressão, e alterações genéticas têm sido identificados para prever a sobrevivência e melhorar estratégias de tratamento de doentes com NSCLC, durante as últimas décadas [4] – [6]. Nossa meta-análise anterior concluiu que a metilação do

RASSF1A

poderia servir como um marcador de prognóstico independente para NSCLC [7]. invasão de vasos sanguíneos (BVI) também exerce uma importante influência sobre o resultado do paciente. O risco relativo de recorrência e de morte para um paciente individual cujo tumor mostrou BVI por células tumorais foi cerca de 4 e 2 vezes maiores, respectivamente, do que a de um paciente cujo tumor não mostrou BVI por células tumorais [8].

p> vasos linfáticos são consideradas como a via importante pelo qual as células neoplásicas atingir os nódulos linfáticos locais [9]. invasão de vasos linfáticos (LVI) é feita através da detecção do tumor êmbolos no interior dos canais vasculares revestidos por uma camada única de células endoteliais no tumor primário ressecado [10]. LVI também tem sido relatada a ser um forte preditor de recorrência ou morte para pacientes com câncer em muitos estudos, que é independente de metástase ganglionar. No entanto, outros estudos não confirmaram o efeito prognóstico desfavorável de LVI em NSCLC. Até à data, IVL e IVS não tenham sido recomendado pelo National Comprehensive Cancer Network para ser fatores de decisão no sistema TNM, nem fatores de decisão em relação ao tratamento clínico adjuvante. Com base nos resultados discordantes obtidos por um grande número de estudos sobre NSCLC, foi realizada uma revisão sistemática baseada em literatura para melhor quantidade dos efeitos prognósticos de LVI no prognóstico dos pacientes.

Materiais e Métodos

Seleção de publicações, critérios de inclusão e Extração de dados

Foram pesquisados ​​os bancos de dados eletrônicos PubMed (National Library of Medicine, Bethesda, EUA) e EMBASE (Elsevier, Amsterdão, Países Baixos), entre 1978 e 2012. palavras-chave incluíram câncer de pulmão de não pequenas células, NSCLC, invasão de vasos linfáticos, envolvimento linfático, permeação linfática, recaída, recorrência, prognóstico, prognóstico e desfecho. A última pesquisa foi atualizado em abril de 2012. A pesquisa foi limitada a trabalhos de língua Inglês. Esta meta-análise foi limitada a estudos que lidavam com as implicações de prognóstico da LVI. Os seguintes critérios de elegibilidade entre os estudos foram definidos antes de selecionar artigos: (i) LVI foi determinada pelo menos por hematoxilina e eosina (H E) mancha em tumores pulmonares humanas primárias cirurgicamente ressecados que não receberam radiação ou quimioterapia antes da cirurgia, ( ii) a relação entre LVI e sobrevivência foi avaliada, e os resultados foram publicados como um documento completo, e (iii) rácio disponível risco (HR) e 95% de intervalo de confiança (IC), ou dados suficientes são úteis para examinar HR e 95 % CI. Se um estudo detectou a invasão linfovascular (incluindo LVI e /ou BVI), mas não analisou a associação de LVI ou BVI com a sobrevivência separadamente, ela não será incluído na meta-análise final.

A busca e identificação foi independente conduzida por três autores (J. Wang, Y. Guo e W. Zhao) de acordo com uma abordagem padronizada, ea seleção de um estudo foi atingido por discussão. Resumos, revisões, outras doenças e relatos de casos não foram incluídos nesta meta-análise por causa da insuficiente. Quando mais do que um dos mesmos ou sobrepostos publicações foi reportada em vários estudos, apenas o mais recentemente relatado dados ou de dados completas foram usadas para análise combinada. Também foi realizada uma busca manual das referências de publicações relevantes, incluindo artigos originais e revisões, para identificar registros adicionais. Para cada estudo, sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, os recursos do paciente, tamanho do estudo, foram coletadas métodos de avaliação LVI, histologia e estágio da doença. Três investigadores (J. Wang, Y. Guo e W. Zhao) também se apresentou de forma independente de avaliação metodológica. Discordâncias foram resolvidas por um terceiro pesquisador (B. Wang). pontuação de qualidade para cada estudo foi feito de acordo com a escala Grupo de Trabalho Lung Cancer Europeia relatado por Aços

et al

[4]. Estudos incluídos na revisão sistemática foram denotado ‘elegíveis’, e aqueles que fornecem dados suficientes para a meta-análise são indicados ‘avaliável “.

Métodos Estatísticos

Foram realizadas meta-análises separadas usando um rácio ajustado ou não ajustado de risco (RR) para a RFS e OS. Em alguns estudos, LVI estava determinado a ser um indicador prognóstico independente usando análise multivariada; Horas e ICs de 95% foram geralmente notificados. Alguns estudos relataram o HR, mas fez fornecer informações suficientes sobre a sobrevivência por status LVI; que assim calculado a FC e IC de acordo com os métodos descritos por Parmar

et al

[11]. Como mostrado na Tabela 1, o HR foi calculado a partir dos dados reportados pelo número total de eventos, a estatística de log-rank ou a sua

valor P

, ou dados de curvas de sobrevida de Kaplan-Meier. Um HR 1 indicam uma pior sobrevida para a população com LVI. A χ

2-baseado no

Q

teste foi utilizado para avaliar a heterogeneidade dos estudos incluídos [12]. A

P

-valor 0,05 foi considerado para indicar heterogeneidade significativa. Quando o teste de heterogeneidade foi significativa, seria usado o modelo de efeito aleatório com base no método de Mantel-Haenszel. Um gráfico de funil e testes de regressão linear de Egger foram utilizados para investigar qualquer viés de publicação possível [13]. A correlação entre as medidas de pontuação foi determinada utilizando o coeficiente de correlação de Spearman. As medições de pontuação que envolvem o valor de uma variável discreta foram calculados utilizando o teste não paramétrico de Mann-Whitney. Para todas as análises, um dos dois lados

valor P

de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Lemos as curvas de Kaplan-Meier usando Engauge digitador versão 2.11 (software livre baixado da https://sourceforge.net). Todas as análises foram realizadas utilizando STATA versão 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA).

Resultados

Estudo de seleção e Características

Realizamos um pesquisa de dados eletrônica nas bases de dados PubMed e EMBASE e rendeu 154 citações. Mais 31 registros foram ainda identificados através de referências rever manualmente. Cinco estudos foram excluídos porque um grupo de pacientes idêntica ocorreu dentro de outra coorte selecionada [14] – [18]. Dezesseis estudos não foram incluídos na meta-análise global, porque eles investigaram invasão linfática e os resultados em pacientes com NSCLC (Tabela S1). Os outros registros excluídos incluem 2 comentários, 32 outras doenças, 3 relatos de casos, 16 estudos não-Inglês e 58 estudos sem informações de sobrevivência disponíveis (Tabela S1). Finalmente, 53 estudos elegíveis publicada 1992-2012 e satisfazer os critérios de inclusão para a revisão sistemática e meta-análise foram identificados. A lista de controlo e PRISMA Diagrama de Fluxo dos estudos são apresentados na Figura Lista de verificação de S1 e S1, respectivamente.

As características individuais dos 53 estudos elegíveis são resumidos na Tabela S2. Todos os estudos incluídos foram notificados retrospectivamente. A maioria dos estudos incluídos nesta revisão sistemática foram baseados em populações asiáticas (79,2%), especialmente no povo japonês (73,6%). O número total de pacientes foi de 18.442 (variação de 26-2295; mediana, 204). Em geral, LVI apareceu em 32,1% (mediana, intervalo de 2,8% a 70,9%) de amostras de tumor. Um total de 44 estudos tratadas com todos os tipos de NSCLC, 9 sozinho com adenocarcinoma. Havia 22 estudos que relatam pacientes em estágio I e 2 estudos sem informações detalhadas palco. A taxa de presença de LVI em pacientes em estágio I foi de 26,4% (mediana, variação de 2,8% para 64,7%). Em todos os estudos incluídos, e os espécimes ressecados embebidos em parafina de NSCLC foram coletados retrospectivamente, e H seções E-coradas foram revistos. Amostras do tumor de cerca de metade dos estudos (49,1%) foram investigados por H E sozinho. Seis estudos (11,3%) investigou LVI por coloração com H E e D2-40 ou LYVE-1 imuno-histoquímica que é normalmente usado como fabricantes específicos de endotélio linfático. amostras de tumores de 27 registros foram avaliados em combinação com coloração elástica (13 para elastica van Gieson, 13 para a coloração azul-van Gieson Victoria e 1 para coloração elastica Masson) para distinguir entre BVI e LVI. Os estudos publicados investigaram vários fatores relacionados ao resultado NSCLC tais como idade, sexo, história de tabagismo, tamanho do tumor, diferenciação histológica, tipo histológico, estado nodal, LVI, BVI e invasão pleural. Essas variáveis ​​clínico-patológicas, incluindo rotina de BVI e LVI foram incorporadas na maioria das análises (Tabela S3)

Um total de 9,4% (5/53) das publicações elegíveis [19] – [23]. Para a revisão sistemática não foram avaliáveis devido à falta de RFS ou informações oS, mesmo depois de escrever aos autores para informações complementares e restantes 48 estudos estão disponíveis para maiores meta-análise. Na análise univariada para a RFS, 10 estudos elegíveis [10], [24] – [32] identificou LVI como fator prognóstico pobre para RFS e 2 identificou LVI como não significativas [33], [34]. No entanto, dois estudos não foram incluídos em todas as meta-análises por causa da sobreposição entre coortes [27], [35]. Nove estudos relataram RFS diferenças significativas relacionadas ao estado LVI por análise multivariada [24] – [26], [28], [30], [31], [36] – [38], e 3 não relataram diferenças significativas [10] , [27], [32]. No entanto, no estudo de Cho

et al

., O risco significativo de RFS multivariados foi relatado, mas HR e 95% CI não foi apresentada [28]. Além disso, um estudo de sobreposição também foi excluído [27].

Na análise univariada para OS, 26 estudos identificados LVI como um fator significativo prognóstico [20], [22], [29], [31], [33], [34], [39] – [58], e 9 identificou-o como não significativa para a sobrevivência [19], [21], [25], [27], [59] – [63]. Em análises multivariadas, 18 estudos [20], [31], [37], [39], [41], [42], [47], [49], [51], [53], [55], [57], [58], [61], [64] – [67] foram significativas em comparação com 13 estudos [19], [21], [27], [29], [34], [40], [ ,,,0],44], [46], [48], [54], [63], [68], [69] com resultados não significativos. Destes estudos significativos significativos ou não incluídos, 3 ter duplicado os dados de sobrevivência [29], [37], [70] e um tem dados incompletos [53].

Avaliabilidade não foi associada com positividade na sistemática avaliação. A taxa de resultados significativos foi de 60,4% para os ensaios avaliáveis ​​(32/53), em comparação com 60,0% (3/5) para ensaios não-avaliáveis ​​(

P

= 0,67), independentemente de estes estudos utilizaram univariada ou multivariada analisa.

avaliação da qualidade de Estudo

como mostrado na Tabela S4, a pontuação global de avaliação da qualidade, expressa em percentagem, variou de 45,0% a 63,8% (média, 53,5%). Não houve associação significativa entre a pontuação global e o número de pacientes em todos os estudos elegíveis (Spearman

r

= 0,06;

P

= 0,65). Quanto à pontuação global, não houve diferença significativa entre a avaliáveis ​​e os ensaios não avaliáveis ​​(

P

= 0,71). Da mesma forma, foi mostrada nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os ensaios significativos e os ensaios não significativas na análise univariada (

P

= 0,39) ou multivariada para OS (

P

= 0,49) (Tabela S4 ).

meta-análise do efeito da LVI na RFS para geral População

os resultados da meta-análise de LVI e sobrevivência são apresentados na Tabela 2. na análise univariada, LVI aumentou significativamente o risco de recorrência do câncer, com uma HR combinada de 2,48 (IC 95%: 1,92-3,22;

P Art 0,0001) (11 estudos, 4.220 pacientes) [10], [24] – [26] , [28] – [34]. Houve evidência de significativa heterogeneidade inter-estudo (Q = 30,24;

I

2 = 66,9%,

P

= 0,001). Na análise multivariada, os pacientes com LVI eram 1,73 vezes mais propensos à recaída em comparação com aqueles sem LVI (IC 95%: 1,24-2,41;

P

= 0,001) (10 estudos, 4.412 pacientes) [10], [ ,,,0],24] – [26], [28], [30], [31], [36] – [38]. heterogeneidade significativa ocorreu entre estes estudos. (Q = 18,77;

I

2 = 52,0%,

P

= 0,027) (Fig. 1)

Meta-análise do efeito da LVI no oS para o geral População

a seguir, analisar a associação entre LVI e oS em pacientes com NSCLC por univariada (28 estudos, que compreende 9.703 casos) [25], [ ,,,0],27], [31], [33], [34], [39] – [52], [54] – [60], [62], [63] ou de análise multivariada (25 estudos, abrangendo 9,423 casos) [ ,,,0],27], [31], [34], [39] – [42], [44], [46] – [49], [51], [54], [57], [58], [61] , [63] – [69]. A estimativa HR agrupada foi de 1,97 (IC 95%: 1,75-2,21;

P Art 0,0001) por análise univariada com uma significativa heterogeneidade (Q = 62,17;

I

2 = 51,7%,

P Art 0,0001). Nossos resultados também mostraram um risco foi 59% maior para a mortalidade (HR = 1,59; IC 95%: 1,41-1,79;

P Art 0,0001) por meio de análise multivariada em pacientes LVI-positivos em comparação com pacientes LVI-negativos . heterogeneidade significativa não foi encontrado entre estes estudos. (Q = 35,38;

I

2 = 32,2%,

P

= 0,063) (Fig. 2)

Meta-análise do efeito da LVI sobre a Sobrevivência para a Fase I ou Adenocarcinoma pacientes

Nós também relataram o risco de recorrência e de morte em pacientes com câncer em estágio inicial com LVI. Como mostrado na Tabela 2, por meio de análise uni e multivariada, as estimativas resumo de RH para RFS foram 2,31 (IC 95%: 1,84-2,91;

P Art 0,0001) e CI 1,91 (95%: 1,14-2,91 ;

P

= 0,013), respectivamente (Fig 3).. heterogeneidade significativa não foi encontrado. Na análise por OS, LVI significativamente pareceu aumentar o risco de mortalidade em pacientes em estágio I de acordo com univariada (HR = 1,76, 95% CI: 1,50-2,07,

P Art 0,0001) e análise multivariada ( HR = 1,70, 95% CI:.. 1,38-2,10,

P Art 0,0001) (Figura 4)

Considerando apenas os pacientes com adenocarcinoma, um risco aumentado de recorrência foi observada usando univariada (HR = 3,88 IC 95%: 2,02-7,45,

P Art 0,0001) e multivariada (HR = 2,76, 95% CI: 1,41-5,38,

P =

0,003) análise. Encontramos também uma significativa maior não ajustada (HR = 3,44 IC 95%: 2,08-5,70,

P Art 0,0001) e ajustado (HR = 2,74 IC 95%: 1,73-4,35,

P Art 0,0001) de risco para a mortalidade dos pacientes LVI-positivos do que os pacientes LVI-negativos. Nestas análises, não havia provas ainda de heterogeneidade estatística (Tabela 2). Estes resultados sugerem que LVI é um indicador de prognóstico pobre e é independente do estágio do tumor e tipo histológico.

Teste de heterogeneidade e Subgrupo análises

Um alto nível de heterogeneidade ocorreu ao executar meta-análises . Em primeiro lugar, foi realizada a análise de subgrupos estratificada por etnia ou método para avaliação LVI. Embora o risco univariada significativa para a RFS em asiáticos e populações não-asiáticos foi semelhante com os resultados globais, ainda havia evidência de heterogeneidade estatística. Análises de subgrupos por métodos de avaliação LVI demonstraram que o HR combinada para RFS por análise univariada foi 2,78 (95% CI: 1,57-4,91,

P Art 0,001; teste de heterogeneidade,

P

= 0,001) nos estudos que avaliam LVI com H e só. Em comparação, o HR combinada para RFS por análise univariada foi de 2,26 (95% CI: 1,74-2,94,

P Art 0,001; teste de heterogeneidade,

P

= 0,05) nos estudos que avaliam LVI por coloração elástica com ou sem imuno-histoquímica, e (IC 95%: 0,99-7,30,

P

= 0,053; teste de heterogeneidade,

P

= 0,114) 2,69 naqueles avaliando LVI por imuno-histoquímica sozinho. As análises além disso, que o relatório do Kawata

et al

. como uma fonte de heterogeneidade [24]. A heterogeneidade desapareceu quando excluindo este estudo e o valor de HR agrupada não foi significativamente alterada (HR = 2,27; IC 95%: 1,84-2,80,

P Art 0,001; teste de heterogeneidade, Q = 11,98;

I

2 = 33,2%,

P

= 0,152). No entanto, obtivemos uma multivariada HR limítrofe para RFS (HR = 1,48; IC 95%: 0,97-2,24,

P =

0,067; teste de heterogeneidade, Q = 11,04;

I

2 = 54,7%,

P

= 0,051) em estudos que utilizaram coloração elástica ou imunohistoquímica na definição LVI. Além disso análise mostrou a estimativa HR multivariada reunidas para RFS foi CI 2,37 (95%: 0,63-8,84;

P =

0,200; teste de heterogeneidade, Q = 2,5;

I

2 = 79,5%,

P

= 0,008) nos estudos que avaliam LVI por imuno-histoquímica.

na análise uni e multivariada para oS em estudos onde LVI foi investigada por manchas elásticas com ou sem imuno-histoquímica, o HR resumo estimativas foram de 1,82 (IC 95%: 1,62-2,06;

P Art 0,0001; teste de heterogeneidade, Q = 26,8;

I

2 = 36,6%,

P

= 0,61) e 1,47 (95% CI: 1,29-1,67;

P Art 0,001; teste de heterogeneidade, Q = 21,6;

I

2 = 30,6%,

P

= 0,119), respectivamente. Quando a meta-análise foi restrita aos estudos que utilizaram imuno-histoquímica na definição LVI, a estimativa HR reunidas para OS foi CI 2,22 (95%: 1,66-2,96;

P

0,00001; teste de heterogeneidade,

P

= 0,673) por análise uni e CI 2,22 (95%: 1,05-5,11;

P =

0,047; teste de heterogeneidade,

P

= 0,139) por meio de análise multivariada. Assim, análises de subgrupos por métodos de avaliação LVI efetivamente tinha diminuído ou removido a heterogeneidade na análise univariada para OS.

estatísticas viés de publicação foram determinadas usando os métodos de Egger

et al

[13]. No viés de publicação foi encontrado para os estudos utilizados para a análise univariada (

P

= 0,33) ou para análise multivariada de RFS (

P

= 0,14).

Discussão

metástase microscópica começa com a invasão local por células do tumor no estroma hospedeiro dentro ou em torno do tumor primário. Quando as células tumorais penetra num vaso sanguíneo ou linfático periférico, podem destacar, divulgar e prisão na microcirculação através da circulação [71]. Micrometástases não resultar da sobrevivência aleatória de células libertadas a partir do tumor primário, mas a partir do crescimento selectivo de subpopulações de células especializadas altamente metastáticas dotados com propriedades específicas que lhes permitiu completar cada passo do processo metastático. As células cancerosas podem se espalhar para os pulmões e outros sites através de invasão linfática navio e os linfonodos regionais, ducto torácico, veia cava superior e artéria pulmonar. A presença de invasão vascular pelas células neoplásicas indica que os cancros são em uma fase metastático. Nossa meta-análise anterior descobriu que LVI é um fator prognóstico para a sobrevivência em pacientes com NSCLC [8]. No presente estudo, obtivemos estatísticas de resumo indicando que o status LVI prevê pior sobrevida em pacientes com NSCLC, independentemente do tamanho do tumor ou estado dos linfonodos de acordo com a análise uni ou multivariada. Mais importante, LVI é um determinante prognóstico desfavorável para pacientes com doença em estágio inicial ou adenocarcinoma quando ajustado para outros fatores prognósticos.

LVI é significativamente associada com metástases em linfonodos e comportamento do tumor agressivo em NSCLC, indicando que ele é um passo crítico na metástase lymphogenous. A presente análise demonstra que a invasão linfática está presente em 29,1% dos pacientes totais e 26,1% dos pacientes em estágio I. LVI é definido pela identificação de células tumorais no lúmen dos vasos linfáticos, que são muitas vezes revestidos por células endoteliais e alguns linfócitos contidos. Um exame patológico pela H E mancha é útil no reconhecimento LVI, mas este método é geralmente impossível distinguir entre BVI e LVI, especialmente áreas intratumorais. Os vasos linfáticos não contêm fibras elásticas, de modo que não pode ser confirmada por coloração de fibras elásticas que tenham sido utilizados como um exame patológico rotina de BVI e invasão pleural. manchas elásticas são menos úteis na exclusão de capilares e não são úteis para fazer a distinção entre artefatos /retração estromal e verdadeiros espaços linfáticos. De facto, a avaliação de LVI é relativamente difícil utilizar convencional com H E de coloração que mostrou uma taxa de falsos negativos de 13,8 a 18% e uma taxa de falsos positivos de 4 to11.1% [72], [73]. Como resultado, os estudos relataram o valor prognóstico da invasão de vasos em amostras de tumor, não diferenciaram entre o sangue e os êmbolos de tumor linfático não foram incluídos na meta-análise final. Esta taxa de LVI pode ter sido subestimado porque os métodos de imuno-histoquímica não foram realizados em todos os estudos. Apesar de o anticorpo monoclonal D2-40 tem sido frequentemente utilizado como um marcador de endotélio linfático para identificar êmbolos tumorais nos vasos linfáticos, verificou-se recentemente que a imunorreactividade D2-40 também foi detectado em células da camada basal do epitélio escamoso, miofibroblastos do estroma, células mesoteliais e células de câncer de pulmão [74], [75]. Nesta meta-análise, a combinação de coloração imuno-histoquímica com a linfa D2-40 específico do endotélio marcador ou LYVE-1 e H E mancha pode identificar LVI e melhorar a precisão da detecção de LVI. Recentemente, Eynden

et al

. descobriu que a combinação da linfa específico do endotélio D2-40 marcador e o marcador CD34 panendothelial pode ser de valor para detectar e distinguir entre IVL e IVS em amostras de cancro da mama [76]. No entanto, estes marcadores especiais imunocoloração não são usados ​​na avaliação patológica rotina. Além disso, a maior dificuldade parece ser para detectar êmbolos linfático e para os distinguir possível encolhimento do tecido. Infelizmente, no presente relatório, apenas 6 estudos investigaram LVI com imunohistoquímica e um risco significativamente maior de recorrência ajustado não foi observado em estudos de investimento LVI por imuno-histoquímica. Com base em nossas descobertas anteriores na identificação BVI como fator prognóstico significativo [8], pode haver diferenças potenciais entre BVI e LVI na previsão de resultados para pacientes com NSCLC eo efeito da LVI em NSCLC prognóstico não parece ser mais potente do que isso de BVI. O efeito adicional dos marcadores especiais de positividade deve ser ainda validado em estudos futuros, com uma grande população de pacientes e padronização e precisão de avaliar LVI e controle de qualidade é necessária.

LVI pode ocorrer na região intratumoral ou extratumoral. Hanagiri

et al

. descobriram que os vasos linfáticos e vasos sanguíneos são amplamente interligadas na região peritumorous como a divulgação rotas para as células cancerosas [40]. Alguns estudos também indicam que lymphangiogensis peritumoral e LVI são mais comuns em comparação com os vasos linfáticos intratumorais [77], e estão presentes em significativamente maior percentual de casos com metástase ganglionar, em comparação com aqueles sem metástase ganglionar [78]. Os tumores com LVI também mostrou uma taxa significativamente mais elevada de metástases nodais do que aqueles sem LVI [79]. Estudos experimentais têm demonstrado que os vasos linfáticos funcionais na margem do tumor por si só é suficiente para metástases linfáticas [80]. Nesta revisão sistemática, no entanto, só Saijo

et al

. analisados ​​intratumoral ou LVI extratumoral separadamente e descobriram que os pacientes com invasão linfática extratumoral eram mais propensos a recaída ou desenvolver uma metástase distante do que aqueles com invasão linfática intratumoral e sem invasão linfática [10]. Shimada

et al

. relatado permeação linfática intratumoral e permeação linfática extratumoral foram encontrados para ser 152 e 92 casos, e as taxas OS 5 anos foram de 64,1% e 32,7%, respectivamente [45]. Estes resultados indicam que o resultado prognóstico da permeação linfática extratumoral é mais desfavorável do que a permeação linfática intratumoral. Semelhante a BVI, quase todos os vasos linfáticos intratumorais são ocluídas por circundante células tumorais e células do estroma, o que significa que os vasos sanguíneos intratumorais e vasos linfáticos não são funcionais [42]. No entanto, a nossa meta-análise incidiu sobre o efeito do tumor LVI na sobrevida de pacientes com NSCLC independentemente de estes estudos detectaram intratumoral ou extratumoral LVI. Para entender melhor o papel da LVI intratumoral ou extratumoral no cancro do pulmão, um estudo mais aprofundado é necessário.

Nossa meta-análises tinha algumas limitações. A meta-análise é baseada em dados retrospectivos e o nível de evidência é menor do que a obtida por ensaios clínicos randomizados. No entanto, tentativas similares às influências prognósticos examinados de expressão da p53,

RASSF1A

metilação e estado BVI em pacientes com NSCLC produziu resultados significativos. Os dados de ensaios publicados em vez de dados de pacientes individuais foram utilizados na revisão sistemática. Além disso, na maioria dos meta-análises, não havia evidência de heterogeneidade significativa embora foi aplicado o modelo de efeito aleatório com base no método de Mantel-Haenszel, em vez do modelo de efeito fixo. A grande heterogeneidade no resultado poderia ter sido associado com diferenças em alguns características basais dos seus projetos, incluindo o tamanho da amostra populacional, a duração do acompanhamento, o tratamento adjuvante que pode ter recebido, ano de publicação, técnicas de coloração e critérios diferentes para positiva descobertas. Por exemplo, diferentes métodos para avaliação LVI tal como H E foram usadas ou combinação com elástico-van Gieson ou coloração Victoria Blue-van Gieson. Na verdade, o estado LVI variou de 0 [81] a 70,9% [58]. De acordo com o relatório anterior por Aços

et al.

, Foi utilizada uma metodologia de avaliação sobre o tratamento de câncer de pulmão relatados. No entanto, esta abordagem não protege totalmente do potencial viés, porque não poderia tomar todos os estudos em conta. Estes estudos foram finalmente mantido nas meta-análises porque os desenhos globais de estudos foram semelhantes aos utilizados nos outros estudos. estatuto TNM continua a ser o mais importante e diferenças no estágio geralmente levam a resultados heterogêneos. No entanto, a heterogeneidade estava ausente quando a análise foi limitada a estudos de fase I ou adenocarcinoma. Outra fonte potencial de polarização está relacionado com o método utilizado para extrapolar a AR.