Abstract

Fundo

O Cancer Stem Cell (CSC) hipótese ganhou credibilidade dentro a comunidade de pesquisa do câncer. De acordo com esta hipótese, uma pequena subpopulação de células dentro de tecidos cancerosos características de células-tronco-como exposições e é responsável pela manutenção e proliferação de câncer.

Metodologias /principais conclusões

Nós apresentamos um simples modelo compartimental pseudo-química matemática para o crescimento do tumor, com base na hipótese de CSC, e derivados utilizando uma abordagem de “reacção química”. Definimos subpopulações de três células: CSCs, células progenitoras de trânsito, e células diferenciadas. Cada evento relacionado com a divisão celular, diferenciação, ou morte é então modelada como uma reacção química. O conjunto resultante de equações diferenciais ordinárias foi integradas numericamente para descrever a evolução temporal de cada subpopulação de células e o crescimento global tumor. O espaço de parâmetros foi explorada para identificar combinações de valores de parâmetros que produzem cenários biologicamente viáveis ​​e consistentes.

Conclusões /Significado

Alguns relacionamentos cinéticos, aparentemente, deve ser satisfeita para sustentar o crescimento de tumores sólidos e manter um fracção constante aproximada de CSCs no tumor inferior a 0,01 (tal como observado experimentalmente): (a) a taxa de renovação simétrica e assimétrica CSC devem estar na mesma ordem de grandeza; (B) a taxa intrínseca de renovação e diferenciação de células progenitoras deve ser metade uma ordem de magnitude maior do que as correspondentes taxas intrínsecas para câncer de células estaminais; (C) as taxas de apoptose do CSC, progenitora trânsito amplificação células (P), e células terminalmente diferenciadas (D) deve ser progressivamente maior em cerca de uma ordem de magnitude. Os resultados da simulação foram consistentes com relatórios que sugeriram que encorajar a diferenciação CSC poderia ser uma estratégia terapêutica eficaz para combater o câncer, além de morte selectiva ou inibição da divisão simétrica de CSCs

Citation:. Molina-Peña R, Álvarez MM (2012) Um Modelo matemático simples, baseada na Cancer Stem Hipótese celular Sugere Kinetic Semelhanças no crescimento de tumores sólidos. PLoS ONE 7 (2): e26233. doi: 10.1371 /journal.pone.0026233

editor: Pranela Rameshwar, da Universidade de Medicina e Odontologia de New Jersey, Estados Unidos da América

Recebido: 06 de junho de 2011; Aceito: 22 de setembro de 2011; Publicação: 17 de fevereiro de 2012

Direitos de autor: © 2012 Molina-Peña, Álvarez. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores agradecem o apoio financeiro fornecido pelo Tecnológico de Monterrey através da CAT122 cadeira de pesquisa, pelo Conselho mexicano para a Ciência e Tecnologia (CONACYT), sob a forma de uma bolsa concedida a Rodolfo Molina. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

fundamental e aplicada a pesquisa clínica em câncer poderia beneficiar muito de modelos matemáticos que contribuem para a compreensão básica desta doença, para o planejamento de estratégias terapêuticas mais eficientes, ou para a geração de prognóstico preciso do paciente. Este artigo apresenta um modelo matemático geral, simples e flexível, mecanicamente baseado no Cancer Stem Cell hipótese (CSC), que é capaz de reproduzir a dinâmica observada durante o crescimento exponencial de um tumor

.

Recentemente, o CSC hipótese ganhou credibilidade dentro da comunidade a investigação do cancro [1] – [5]. Na sua versão mais simples, esta hipótese postula que a maioria dos tumores (se não todos) surgem por alterações genéticas consecutivos em uma pequena subpopulação de células que têm características intrínsecas semelhantes às de células estaminais normais (SCS) [6] – [9]. Um corpo em rápido crescimento de evidências experimentais sugerem que essas células-tronco cancerosas chamados (CSCs) são os promotores de câncer e são responsáveis ​​pelo crescimento do tumor sustentado. Embora nenhum consenso geral ainda não foi alcançado em vários aspectos fundamentais da biologia dos CSCs, há um consenso em algumas de suas características distintivas: (a) capacidade de auto-renovação, (b) potencial de diferenciação para os vários subtipos de células do original cancro, e (c) aumento da tumorigénese [9] – [14]

Numerosos investigadores relataram a existência de subpopulações CSC em tumores sólidos [15] -. [25]. CSCs têm sido relatados para ser mais resistente a terapias contra o cancro que são normais células diferenciadas do tumor (células de tumor em massa) [18], [19], [22], [25], [26]. Portanto, CSCs corretamente e seletivamente alvo poderia ser uma das principais linhas de ataque em uma nova onda de estratégias terapêuticas contra o cancro [5], [22], [27] – o crescimento do tumor [29]

Embora. tem sido um assunto de modelação matemática intensiva nas últimas duas décadas, o conceito da existência de uma população CSC dentro de tumores só recentemente foi incluída como um elemento na descrição do crescimento do tumor [30] – [45]. Entre estes exemplos, foram utilizadas diferentes abordagens de modelação, que vão desde estocástica [35], [42], [45] para modelagem determinista [37], [41]. modelagem CSC-câncer se frequentemente focada na exploração de estratégias terapêuticas [36], [37], [41], [43]. Por exemplo, Dingli e Michor [36] usaram um modelo matemático para demonstrar a importância da segmentação seletiva de CSCs para melhorar a eficiência de terapias contra o câncer. Da mesma forma, Ganguly e Puri [39] formulado um modelo para avaliar a eficácia do fármaco quimioterapêutico na detenção de crescimento do tumor, com base na hipótese de células estaminais do cancro. Seus resultados sugeriram que a melhor resposta à quimioterapia ocorre quando uma droga metas células-tronco anormais. CSC modelos matemáticos baseados também têm sido utilizados para prever o efeito de agentes terapêuticos específicos (e terapias combinatórias). Várias contribuições têm explorado diferentes aspectos do tratamento com imatinib [37], [41], [43]. modelagem matemática também tem sido usado para ganhar a compreensão de questões fundamentais subjacentes CSC biologia [31], [32], [40], [42], [44], [45]. A biologia de CSCs não foi completamente esclarecida e muitas perguntas continuam por resolver [16], [45]. Em particular, algumas dessas incertezas estão relacionadas com a dinâmica de crescimento do tumor. Como uma ilustração, pouco se sabe sobre o equilíbrio entre os eventos celulares múltiplas e complexas que ocorrem durante as fases iniciais da progressão do tumor. Um dos objetivos centrais deste trabalho é identificar se algumas semelhanças (ou características universais) pode existir com relação à cinética de crescimento do tumor inicial. Experimentalmente estudar o equilíbrio entre os diferentes eventos celulares envolvidos no processo de crescimento do tumor não é uma questão trivial. Mecanisticamente modelagem matemática base pode ser altamente útil para simular a dinâmica de iniciação e progressão de cancro, a resposta a diferentes terapias, e a evolução de resistência a drogas [30], bem como para a obtenção de compreensão mais fundamental sobre a dinâmica subjacente de crescimento tumoral .

no presente manuscrito, apresentamos um modelo matemático simples que é projetado para estudar o papel dos CSCs no crescimento do tumor, com o objectivo de compreender as relações cinéticas entre os diferentes processos que levam ao crescimento exponencial em tumores sólidos e avaliar possíveis estratégias terapêuticas para o tratamento do câncer. Temos uma tentativa de capturar as principais características do comportamento biológico conhecido de CSCs em um modelo de pseudo-químicas, onde a divisão celular e morte dos três subtipos de células consideradas são representados como “reações químicas.” As taxas intrínsecas a que estas reacções (eventos celulares ) ocorrem são os parâmetros do modelo (

K

J

) e são análogos aos constantes cinéticas de velocidade da reacção. Com base em uma exploração do espaço de parâmetros destas constantes cinéticas, nós tirar conclusões relacionadas com a sua importância relativa. Algumas inferências sobre a biologia fundamental do crescimento do tumor e a eficácia de algumas estratégias terapêuticas contra o câncer são discutidos

Métodos

Um modelo pseudo-químico para o crescimento do tumor:. Conceitos biológicos subjacentes

tumores são uma mistura heterogénea de células, algumas das quais exibem características semelhantes SC-[14], [16], [17], [34], [46] – [48]. É provavelmente mais correto dizer que um tumor possui um espectro contínuo de tipos de células, que vão desde CSCs células mais diferenciadas. Na maioria dos estudos de modelação anteriores, a complexidade do tecido de tumor tem sido abordada através da definição de várias subpopulações de células (tipicamente de dois a quatro), que conduz a modelos de escoamento [31], [32], [37], [40]. A fim de reduzir a complexidade do modelo resultante, apenas três subtipos de células são considerados: CSCs, células progenitoras de trânsito de amplificação (P), e células terminalmente diferenciadas (D) (Fig. 1). Esta hipótese é consistente com vários relatos experimentais que simplificam a heterogeneidade célula encontrada no cancro, em que três subtipos de células principais são identificados [23], [48] com algumas variantes em nomenclatura; i.e., holoclones, meroclones e paraclones, [49] – [51]

populações celulares diferentes (A) são encontradas em tumores sólidos.. Para simplificar, o modelo considera apenas três compartimentos celulares ou os estágios de diferenciação (Stem Cells CSC = Câncer, p = células progenitoras, células D = terminalmente diferenciadas e M = células mortas). Todas as possíveis fases diferentes de diferenciação de células progenitoras (P1, P2, etc., foram aglomeradas para o subtipo de células P. CSC, os subtipos de células P, D e submeter-se a morte celular por meio de reacções de R6, R7 e R8, respectivamente. (B ) eventos celulares divisão considerados no modelo: simétrica auto-renovação das células-tronco cancerosas (R1); renovação assimétrica de células-tronco cancerosas (R2); diferenciação simétrica de cancro de células estaminais em células progenitoras (R3); proliferação simétrica de células progenitoras ( R4); e diferenciação simétrica de células progenitoras em células totalmente diferenciadas (R5)

Em nosso modelo, eventos relacionados com a CSC auto-renovação, a maturação dos CSCs em células P, para uma maior diferenciação para. células D, e a morte de todos os subtipos de células, são representadas como “reacções químicas” e são mediados por constantes de velocidade específicas. Estas reacções ocorrem em um sistema que não tem limitações de nutrientes durante a fase de crescimento do tumor exponencial. Esta suposição presume que a angiogénese ocorre a uma velocidade que assegura a acessibilidade dos nutrientes sustentar o crescimento constante.

quadro desta maneira, a evolução no tempo de todas as sub-populações celulares pode ser representado por um conjunto de equações diferenciais ordinárias que têm uma solução analítica. Nos parágrafos seguintes, vamos apresentar cada um dos eventos celulares considerados para a construção do modelo, e sua representação em forma de “reações químicas.”

A expansão do SCs pode ser feito através da divisão simétrica [52] [53], em que um CSC origina dois CSCs: (

R

1) Alternativamente, um CSC pode sofrer divisão assimétrica (em que um CSC dá origem a outra CSC e uma célula mais diferenciada progenitor (P)). Esta célula P possui propriedades intermediárias entre os CSCs e células diferenciadas (D) [2], [51], [54] – [56]: (

R Página 2) Ambos divisões celulares simétricos e assimétricos de CSCs têm sido experimentalmente documentadas por coloração de nuclear Oct-4 (um marcador de células-tronco) [57]. Regulamentação sobre a relação entre a divisão simétrica e assimétrica pode, eventualmente, ser crucial para o desenvolvimento e progressão do câncer [44], [52].

CSCs também podem diferenciar para células P pela divisão simétrica [44], [58 ]: (

R

3) células P pode se auto-renovar, com uma capacidade diminuída em comparação com CSCs, ou eles podem diferenciar para células D [21], [31], [59], [60] : (

R

4) (

R

5) células D não têm a capacidade de proliferar [20], [51], [62], pelo que a sua constante cinética correspondente deve ser muito pequeno (aqui considerado negligenciável). Além disso, todos os subtipos celulares podem sofrer morte celular: (

R

6) (

R

7) (

R

8) Para estabelecer o modelo, seguimos um clássico estratégia utilizada na engenharia de reacção química para descrever um sistema de reacções químicas. Para cada evento de celular, a “taxa de reação” pode ser sucessivamente estabelecida: r

1 =

k

1 | CSC; r

2 =

k

2

CSC; r

3 =

k

3

CSC; r

4 =

k

4

P; r

5 =

k

5

P; r

6 =

k

6

CSC; r

7 =

k

7

P; r

8 =

k

8

D.

Desprezando todos os termos relacionados ao transporte de células (de e para o tumor), a taxa de acumulação de um subtipo de células ”

j

“,

dj /dt

, é equivalente à geração líquida de que o subtipo celular, dada pela adição de todas as taxas de reação onde esse subtipo de células está envolvido (ou seja produzido ou consumido) .

Por exemplo, as espécies de células CSC está envolvida nos acontecimentos celulares R1, R2, R3, e R6. Em reação R1, CSC é produzido a uma taxa equivalente a 2r

1, e consumiu a uma taxa r

1. No caso celular R2, CSC é produzido a uma taxa r

2, e consumidos na mesma taxa de r

2. No caso celular R3, CSC é consumido a uma taxa r

3 devido a diferenciação em P. De modo semelhante, no caso de R6 celular, CSC é consumido a uma taxa r

6 devido a morte celular.

a acumulação de CSCs no interior do sistema será dada pela Eq. 1: (1) De forma semelhante, a acumulação de células P e D dentro do sistema é expressa como: (2) e (3) Este simples sistema de equações diferenciais ordinárias pode ser resolvida analiticamente para obter as populações de cada tipo de célula (CSC , P, D), a qualquer momento, desde que um conjunto de populações de células iniciais é especificado (

CSCO

,

Po Comprar e

D

). (4) (5 ) (6) Onde (7) (8) (9) (10) (11) o número total de células de tumor (

N

) será a soma dos três subtipos celulares, assumindo que as células mortas são reabsorvido: (12) o volume do tumor pode ser calculada, tendo em conta que a contribuição de volume eficaz de uma célula de forma esférica num tumor esférica é 4,18 x 10

-6 mm

3 /célula [62], como 🙁 13) Esta suposição implica que o tumor cresce a densidade celular constante, o que pode ser razoável durante o crescimento do tumor exponencial, quando assumimos que não existem limitações de transporte de nutrientes e restrições de espaço não são significativas [63].

resultados e Discussão

significância dos parâmetros e limitações do modelo

o modelo tem um parâmetro cinético por evento celular (ou “reacção”). Uma breve discussão do significado físico destas constantes cinéticas é pertinente aqui. Numa reacção típica química elementar, a taxa de aparência de uma espécie química é proporcional à concentração dos reagentes por meio de uma constante de proporcionalidade, a taxa específica de reacção. Analogamente, para o nosso sistema celular, a “velocidade de reacção” de cada evento celular depende tanto o número de células precursoras para o evento e a constante de proporcionalidade

K

J

que irá multiplicar esse número. Por exemplo, a taxa de desaparecimento de CSCs, devido exclusivamente à ocorrência do evento celular R1, é r

1, e é mediada pelo parâmetro cinético

K

1 |. Por conseguinte,

K

1 | é uma constante de velocidade de reacção intrínseca que indica a predisposição natural de uma célula, neste caso, um CSC, para dividir simetricamente para originar dois CSCs. No nosso modelo de definição,

K

J

não é igual à taxa de crescimento de um subtipo de células, mas sim para a taxa de proliferação intrínseca associada com a frequência em que a referida célula particular subtipo geralmente divide. Para calcular a taxa de acumulação de uma espécie celulares particulares (ou taxa de crescimento líquido dessa espécie), todos os termos em que esta espécie aparece ou desaparece deve ser considerada. Por exemplo, para o caso particular da CSC, a taxa associada de acumulação envolve r

1, r

3 e r

6 (ver equação 1).

parâmetro Kinetic agrupamento

O modelo cinético proposto tem oito variáveis ​​independentes. Nós simplificada a análise do espaço de parâmetros agrupando os oito constantes cinéticas do modelo em três grupos. Grupo I inclui

k

1 |,

k

2

, e

k

3

; constantes cinéticas associados com eventos celulares que se relacionam com a proliferação e diferenciação CSC. Grupo II inclui

k

4

e

k

5

, uma vez que medeiam eventos celulares relacionados com a proliferação ou diferenciação de células P. Finalmente,

k

6

,

k

7

e

k

8

foram incluídos no Grupo III, como eles descrever a morte de células de cada subtipo celular.

Além disso, foram definidas algumas relações matemáticas entre os grupos de parâmetros e constantes cinéticas. O valor de K

1, a constante de velocidade para a renovação CSC simétrica, foi definida igual a um. Isto é conveniente, uma vez que todo o resto do

k

j

valores podem agora ser definido (ou escala) em relação ao

k

1 |. Além disso, é útil para definir relações entre os parâmetros cinéticos, ou seja, Φ

2/1, Φ

3/1, Φ

4/1, Φ

5/4, Φ

6/1, Φ

7/1 e Φ

8/1. Por exemplo, Φ

4/1 é a relação entre

k

4

/

k

1 |; biologicamente, que reflecte a magnitude relativa da constante cinética intrínseca que regula a divisão de células progenitoras simétrico em relação a essa relacionada com a divisão de células estaminais simétrico cancro. Da mesma forma, Φ

5/4 (

k

5

/

k

4

) indica a magnitude relativa entre as constantes de velocidade associadas à divisão simétrica de células progenitoras para renderizar duas células progenitoras (R4) e divisão simétrica de células progenitoras para produzir duas células diferenciadas (R5). Desta forma, um vetor de Φ

i /valores de j irá definir um conjunto completo de

k

j valores

, e, portanto, um cenário biológico para o crescimento do tumor. Ilustrativamente, uma vez que

k

1 | está definido para o valor unitário (

k

1 | = 1), o vetor Φ

i /j = [Φ

2/1, Φ

3/1, Φ

4/1, Φ

5/4, Φ

6/1, Φ

7/1, Φ

8 /1] = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] define um cenário onde

k

1 | = 1,

k

2

= 1,0 ,

k

3

= 0,01,

k

4

= 5,35,

k

5

= 4,28,

k

6

= 0,01,

k

7

= 0,1,

k

8

= 1,0.

Embora,

a priori

, todos os

k

j valores

são plausíveis, algumas restrições com base no conhecimento biológico pode ser aplicado. Por exemplo, no presente documento, a taxa de apoptose intrínseca foi considerado para aumentar à medida que as células se tornam progressivamente mais diferenciada. Por conseguinte, a maior taxa de mortalidade corresponde ao fenótipo mais diferenciado (D). Por outro lado, os CSCs têm um índice apoptótico extremamente baixos [21], [53], [64] – [66]; Por conseguinte, irá ser aplicadas as seguintes restrições para todas as simulações: (14) Além disso, experimentalmente, uma fracção mínima de CSCs foi encontrado para ser mantida através da evolução do cancro [20], [61]. Normalmente, esta fracção é menor do que 1% do número total de células [20], [25], [67]. Portanto, a CSC /N 0,01 e d [CSC /N] /dt≈0 para todos os tempos. Finalmente, a fracção de células P pode ser estimada a partir de experiências na literatura como sendo de aproximadamente 0,2 [20], [68]. É também bem conhecido que células D constituem a maioria das células tumorais [7], [20], [37]. Assim, vamos definir as seguintes expressões como restrições: (15) A biologia de CSCs não foi completamente esclarecida e muitas perguntas continuam por resolver [16], [45]. Em particular, algumas dessas incertezas estão relacionadas com a dinâmica de crescimento do tumor. Como uma ilustração, pouco se sabe sobre o equilíbrio entre os eventos celulares múltiplas e complexas que ocorrem durante as fases iniciais da progressão do tumor. Um dos objetivos centrais deste trabalho é identificar se algumas semelhanças (ou características universais) pode existir com relação à cinética de crescimento do tumor inicial. Experimentalmente estudar o equilíbrio entre os diferentes eventos celulares envolvidos no processo de crescimento do tumor não é uma questão trivial.

O modelo simples que aqui proposto permite o estudo do efeito de variações nas relações entre o intrínseca valores cinéticos de cada um dos eventos celulares definidos (a partir de R1 a R8). Em nossa discussão, damos particular importância no fato experimentalmente documentado que a fração CSC em um tumor é constante durante a evolução do tumor, o que é uma clara evidência do papel crucial do reservatório CSC no crescimento do tumor [20], [22], [ ,,,0],25], [51]. Portanto, a restrição d [CSC /N] /dt≈0 torna-se fundamental para a identificação de soluções biologicamente consistentes e viáveis ​​para o modelo.

soluções viáveis ​​modelo

Em princípio, seria de esperar que uma grande número de combinações tornaria comportamentos dinâmicos que seria consistente com as observações experimentais de a evolução de tumores sólidos. Com base em nossa experiência de testar o modelo, as restrições impostas (ou seja, d [CSC /N] /dt≈0; P /N≈0.2;

D

/N≈0.8; CSC /N 0,01) limitar substancialmente o número de conjuntos de valores de parâmetros que levam a soluções viáveis.

Como ilustração, vamos considerar a solução particular, obtida quando o vetor Φ

i /j = [Φ

2/1 , Φ

3/1, Φ

4/1, Φ

5/4, Φ

6/1, Φ

7/1, Φ

8/1] = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0.1,1.0] é utilizado. Este cenário corresponde a uma em que

k

1 | = 1,

k

2

= 1,0,

k

3

= 0,01,

k

4

= 5,35,

k

5

= 4,28,

k

6

= 0,01,

k

7

= 0,1,

k

8

= 1,0. A solução correspondente exibe crescimento exponencial, normalmente observada durante a primeira fase do crescimento do tumor (Figura 2A). Após 30 unidades arbitrárias de tempo, todas as restrições são satisfeitas; isto é, d [CSC /N] /dt≈0; P /N≈0.1875;

D

/N≈0.8106; CSC /N≈0.0018 (Figura 2B). De fato, enquanto a explorar soluções viáveis, encontramos o CSC /N

vs trama tempo.

Ser particularmente útil (veja a Figura 2C). Por exemplo, a Figura 2C mostra a dependência da dinâmica de CSC /N com respeito ao valor de Φ

4/1. Neste exercício ilustrativos, o resto do Φ

i /j valores permanecem constantes, enquanto Φ

4/1 foi progressivamente aumentada dentro da gama de 5,0 a 5,7 unidades. Só valor específico de Φ

4/1 = 5,35 preenchido a condição de d [CSC /N] /dt = 0. Em torno da solução definida pelo vetor Φ

i /j = [1,0, 0,01, 5,35, existem 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] outras soluções que também satisfazem d [CSC /N] /dt = 0; alguns deles têm diferentes valores de estado /N estável CSC /N, P /N e D. Encontramos identificação destes a ser auxiliado por investigações de tentativa e erro do efeito que pequenas perturbações para este conjunto de Φ

i /valores de j tinha sobre a qualidade das soluções. A Tabela 1 apresenta os resultados de uma série de experiências de simulação, onde linha azul); células progenitoras (P; linha vermelha); e as células-tronco cancerosas (CSC; linha verde). (B), traçando as frações celulares para cada população de células (D /N; linha azul), (P /N; linha vermelha), e (CSC /N; linha verde), é possível procurar viável e biologicamente consistente soluções (ou seja, d [CSC /N] /dt = 0; C /N 0,01). (C) Apenas um conjunto relativamente pequeno de combinações de parâmetros resultam em soluções que satisfazem a restrição d [CSC /N] /dt = 0. A solução definida pelo vector Φ

i /j = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1.0] satisfazer d [CSC /N] /dt = 0 somente se quando o valor específico de Φ

4/1 = 5,35 foi utilizado (linha verde). Os valores de Φ

4/1 =

k

4

/

k

1 | 3,5 (linha azul roxo e luz) causa d [CSC /N] /dt 0; e os valores de Φ

4/1 =

k

4

/

k

1 | 3,5 (vermelho e linha azul escura) causa d [CSC /N ] /dt . 0

Algumas soluções, apesar de satisfazer d [CSC /N] /dt = 0, diferem importante em termos de suas frações celulares resultantes no estado estacionário. Por exemplo, a solução de Exp. 7 (Tabela 1) conduz a um estado de equilíbrio em que as fracções celulares CSC /N, P /N, e D /N são 0,0459, 0,1703, e 0,7836, respectivamente. Neste caso particular, a modificação consistiu em aumentar o valor da Φ

5/4 (ou

k

5

/

k

4

) 0,80-0,85 . Isto implica um aumento de apenas 6,25% no valor da constante de velocidade de reacção intrínseca de diferenciação contra auto-renovação da subpopulação de células progenitoras. Não intuitivamente, a fração de células-tronco do câncer aumenta como resultado, devido à taxa de mortalidade agora mais elevados de células diferenciadas induzidas pelos seus números de celulares mais elevadas (r

8 =

k

8

[D ] r

7 =

k

7

[P] . r

6 =

k

6

[CSC])

Outros conjuntos de produzir soluções com estados estáveis ​​semelhantes aos do nosso caso de referência, anteriormente mencionado (Φ

i /j = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0]; experimento 0 na Tabela 1 ). Por exemplo, o conjunto Φ

i /j = [1,5, 0,005, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] também produz uma solução que satisfaça d [CSC /N] /dt = 0, com um estado de equilíbrio caracterizado pelas frações celulares P /N≈0.1878;

D

/N≈0.8102; CSC /N≈0.0018 (Figura 3A, Exp. 15 na Tabela 1). Encontramos várias soluções (ver Exp. 15, 16 e 17 na Tabela 1), com valores de estado estacionário nas proximidades do P /N≈0.18,

D

/N≈0.81 e CSC /N≈ 0,0018, modificando o valor de dois dos parâmetros Φ

i /j em relação aos valores do conjunto de referência (Exp. 0 na Tabela 1). Para isso, foram selecionados deslocamentos (ΔΦ

i /j) com efeitos opostos sobre os N ou valores steady state P /CSC /N (de acordo com a coluna No. 10 na Tabela 1). Por exemplo, em Exp. 15, um aumento de 50% sobre o valor da Φ

2/1 foi compensado por uma diminuição proporcional (50%) sobre o valor Φ

3/1. Este foi um resultado esperado: um aumento da taxa de diferenciação assimétrico (r

2) tem de ser equilibrado por uma diminuição da taxa de diferenciação simétrico (r

3). Da mesma forma, a declaração oposta deve segurar. Uma diminuição de 20% na taxa intrínseca de diferenciação assimétrica foi compensada por um aumento de 20% na taxa de diferenciação simétrico (Exp. 16 na Tabela 1). Menos de forma intuitiva, em Exp. 17 (ver Figura 3B), um incremento na Φ

2/1 valor foi compensado por um decréscimo em Φ

4/1. Neste caso, um aumento de 50% na taxa de diferenciação assimétrico é equilibrado por uma diminuição menor (0,5%) na taxa intrínseca de tanto a proliferação simétrico (r

4) e diferenciação de células progenitoras (r

5 ). Note-se que tanto o valor do

k

4

e

k

5

são influenciados por Φ

4/1, uma vez que o valor de Φ

5 /4 foi deixado inalterado.

Dentro do espaço de parâmetros explorado, uma vez que uma solução de estado estacionário viável é encontrado, outros podem ser encontrados na vizinhança de um vector específico Φ

i /j. (A) Solução para o vector Φ

i /j = [1,5, 0,005, 5,35, 0,8, 0,01, 0.1,1.0]. (B) Solução para o vetor Φ

i /j = [1,5, 0,01, 5,325, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0].

semelhanças cinéticos durante o crescimento exponencial

Enquanto vários conjuntos de Φ

i /j poderia produzir resultados consistentes com o conjunto de propostas de restrições, esses conjuntos devem cumprir com algumas características gerais. Por exemplo, conforme ilustrado antes, os parâmetros Φ

2/1 e Φ

3/1 (e, consequentemente,

k

2

e

k

3

) estão inversamente relacionadas. Para manter a fração global de células-tronco cancerosas constante CSC /N ao longo do tempo, um aumento no valor da

k

2

deve ser equilibrado por uma diminuição proporcional no

k

3

e

vice-versa

.

Esta observação sugere um controle bioquímico o feedback muito bem, e não necessariamente uma relação fixa

k

2

/

k

3

. Este resultado é relevante, uma vez que a determinação experimental da probabilidade relativa de ocorrência de divisão CSC simétrica e assimétrica é difícil. A sugestão de que a regulação da relação entre simétrica e assimétrica divisão pode ser crucial para o desenvolvimento e progressão do câncer aparece recorrentemente na literatura [33], [46], [52], [54], [55]. Por exemplo, Boman et ai. [31], usando um modelo compartimental, concluiu que o único mecanismo que pode explicar como subpopulações CSC pode aumentar exponencialmente durante o desenvolvimento do câncer colorretal envolve um aumento na divisão celular SC simétrica. Esta descoberta sugere que as terapias sistémicas para um tratamento eficaz de cancros deve agir para controlar ou eliminar a divisão SC cancro simétricos em tumores, enquanto que afectam minimamente SC divisão normal em tecidos não tumorais. A este respeito, de Turner et ai. [45] concluíram de forma consistente que as taxas de divisão simétricos são a chave em ditar composição tumor cerebral. Seus resultados também sugerem a importância de desenvolver novas estratégias de tratamento que visam especificamente a subpopulação CSC em tumores cerebrais.

Outras relações cinéticas parecem ser mais rigorosas. Nossos resultados sugerem que a relação

k

4

/

k

1 | tem de ser mantido em uma faixa muito estreita, a fim de sustentar o crescimento do tumor exponencial com constante CSC /N , P /N e D /N frações. Por exemplo, no nosso modelo, para o caso em que a CSC /N≈0.0018, P /N≈0.18, e D /N≈0.81, a razão

K

4

/

K

1 | deve ser mantida a ≈5.35. Variações de menos do que 2,5% em torno deste valor deve ser compensado, por exemplo, por meio de modificações importantes para o valor de

K

2

(ou mais geralmente indicado Φ

2/1; ver Figura 4A ) ou, em alternativa,

K

3

(ou mais geralmente afirmado . Figura 4B)

certas relações lineares entre CSC auto-renovação e diferenciação parâmetros cinéticos permitir a identificação de famílias de soluções viáveis: (a) aumentando Φ

2/1, enquanto proporcionalmente diminuir Φ

4/1 uma família de soluções viáveis ​​modelo pode ser encontrado. Da mesma forma, (B) Φ

3/1 e Φ

4/1 são linearmente relacionadas.

Observamos situações semelhantes em estados estacionários (d [CSC /N] /dt = 0) definidos por diferentes CSC /N, N /P, e as fracções D /N.