Abstract

Introdução

Tissue crioablação é uma potencial opção de cura para tumores sólidos, incluindo o cancro radiação recorrente de próstata (RRPC). série de casos de salvamento crioterapia (SCT) em RRPC relataram sobrevida livre de doença resultados promissores (DFS) e perfil de toxicidade aceitável. Enquanto muitos homens recebem SCT, há fatores preditivos para o tratamento induziu efeitos colaterais são conhecidos. O objetivo deste estudo é validar o resultado oncológico de SCT em um grande grupo de pacientes multi-center e identificar potenciais parâmetros associados a um risco aumentado de sintomas miccionais.

Pacientes e Métodos

nesta análise retrospectiva, foram estudados 283 pacientes consecutivos com RRPC tratados pela SCT em três centros no Reino Unido independentes (entre 2001 e 2011). Dois ciclos de congelamento e descongelamento de crioterapia transperineal foram realizados sob a orientação do ultra-som transretal por um único cirurgião em cada um dos 3 sites. Foram analisados ​​fatores clínico-patológicos contra a resposta do tumor. resultados funcionais foram avaliados por status continência e questionário IPSS. Fatores preditivos de sintomas miccionais induzida por SCT foram analisados ​​em um sub-grupo (n = 42) dos casos consecutivos.

Resultados

Descobrimos que os níveis de PSA nadir pós-SCT fortemente associada com DFS . As taxas de DFS em 12 e 36 meses foram de 84% e 67% para o /grupo ≤1 ng ml e 56% e 14% para a grupo 1 ng /ml, respectivamente (p 0,001). Análise correlativa revelou associação altamente significativa entre o estado micção pós-SCT dos pacientes com próstata e comprimentos Iceball seguinte SCT. Finalmente, em um modelo de redução, tanto em comprimento glândula e duração máxima da bola de gelo foram altamente associados com o resultado IPSS dos pacientes (p 0,001).

Conclusão

Nós relatamos tratou o maior grupo de pacientes Europeia com SCT para RRPC. resultado oncológico guiado por PSA nadir de 1 ng /ml é consistente com o início da série em um único centro. Pela primeira vez, identificámos parâmetros físicos para prever sintomas miccionais seguintes SCT. Nossos dados ajudarão diretamente em curso e desenho do estudo futuro na crioterapia no cancro da próstata

Citation:. Ahmad I, Kalna G, Ismail M, Birrell F, Asterling S, McCartney E, et al. (2013) Prostate Gland comprimentos e Iceball Dimensões Predict micção resultado funcional Seguindo Salvage próstata Crioterapia em homens com radiação Recurrent cancro da próstata. PLoS ONE 8 (8): e69243. doi: 10.1371 /journal.pone.0069243

editor: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Áustria

Recebido: 09 de abril de 2013; Aceito: 05 de junho de 2013; Publicação: 09 de agosto de 2013

Direitos de autor: © 2013 Ahmad et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Trabalho em Grupo Leung é suportada pelo Cancer Research UK. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a recidiva após radioterapia (RT) é um dilema difícil tratamento, que não é incomum entre os pacientes (PC) de câncer de próstata. Mais de 30% dos pacientes são relatados para desenvolver recorrência do câncer seguinte RT primário [1], com a maioria destes pacientes administrados pela terapia de privação de andrógeno (ADT). Salvage prostatectomia radical (RP) é muito mais desafiador do que RP primário [2] – [5], com a radiação induzida vasculite, fibrose e obliteração avião tecido levando a risco significativo de lesões retais, estenose da anastomose e incontinência urinária, enquanto índices de margem positiva pode ser mais de 50% [2], [6]. Apesar disso, no paciente mais jovem, salvamento RP oferece sobrevida livre de doença bioquímica superior e pode, potencialmente, oferecer a melhor chance de cura [7].

Levando isso em consideração, os tratamentos ablativos locais como crioterapia de salvamento (SCT ) e de alta intensidade ultra-som focalizado (HIFU) são cada vez mais considerados como opções viáveis ​​para terapias de segunda linha com intenção de cura. No entanto, estes procedimentos minimamente invasivos não são sem riscos potenciais de graves toxicidades relacionadas com o tratamento, incluindo sintomas genito-urinário, insuficiência erétil e lesões menos comumente rectal [8]. No geral, estes riscos são considerados aceitáveis, com sobrevida livre de doença (DFS) de até 56% e 39% em 5 anos e 10 anos seguintes SCT, respectivamente [8] – [11]. Enquanto tratamento relacionados com toxicidades são frequentemente relatados, pouco se sabe sobre os fatores de risco relativos entre pacientes individuais submetidos ao procedimento. Aqui, nós relatamos o nosso multi-center série de casos e factores considerados que afectem directamente o risco de efeitos colaterais, bem como a eficácia do tratamento.

Materiais e Métodos

Registro de Estudos

public.ukcrn.org.uk, Julgamento CROP, URL: StudyDetail.aspx missão; StudyID hairsp; é igual; hairsp; 10051

Os pacientes, acompanhamento e coleta de dados

.

Todos os pacientes que foram submetidos a SCT para câncer de próstata recorrente radiação entre 2001-2011 para os três participantes centros no Reino Unido foram incluídos, ou seja, Glasgow (Gartnavel Hospital Geral), Sunderland (Sunderland Hospital Real) e Guildford (o Royal Surrey County Hospital) . Os pacientes foram selecionados com base em evidências de falha RT primário e evidência histológica de PC localizada na ausência de doença metastática (MRI negativo e cintilografia óssea isotópica).

Os pacientes foram inicialmente acompanhados pelo monitoramento PSA em 6 semanas, em seguida, intervalos de 3 meses até aos 12 meses, seguido de 6 mensal, até um máximo de 72 meses. Os dados coletados incluíram idade do paciente, os níveis de PSA antes SCT, estágio clínico, biópsia Gleason, acompanhar os níveis de PSA e status de sobrevivência, bem como os resultados de cintilografia óssea, tomografia computadorizada e ressonância magnética. Recorrência foi definida de acordo com a definição Phoenix de nadir além de 2 ng /ml, bem como radiológica e histológica, ou evidência clínica de câncer de próstata recorrente. sobrevida livre de doença (DFS) foi definido como o tempo em meses de SCT a data de recorrência. os resultados funcionais dos pacientes foram avaliados pelos seguintes parâmetros: estado de continência (uso de ≤1 ou ≥ 2 almofadas por dia), a pontuação total IPSS de 7 sintomas (intervalo 0-35) e qualidade IPSS de pontuação vida (intervalo 1-6).

crioablação próstata e dados sobre parâmetros físicos

SCT foi realizada como descrito anteriormente [12], [13]. Em resumo, a crioablação da próstata foi realizada utilizando o SeedNet

TM /presice

TM (GalilMedical, Plymouth Meeting, PA, EUA) ou o sistema Cryocare CS (Endocare, Inc., Irvine, CA, EUA) . Cryo-agulhas são inseridas em três níveis imaginárias na próstata; anterior, médio e posterior. Os termopares estão colocados em posições críticas para monitorizar a temperatura da parede rectal anterior e a estrutura adjacente incluindo o esfíncter. Cada ciclo de congelamento foi iniciado com as agulhas anterior; uma vez que toda a largura da próstata estava coberta anteriormente, o meio e, em seguida, a linha posterior da cryoneedles foram ligados. Dois ciclos de congelação e descongelação foram efectuados para consenso publicado [14] com temperatura mais baixa no interior da próstata a abaixo de -30 ° C a -40 ° C durante 5-10 minutos. avaliação em tempo real da dimensão e do contorno de iceballs foi realizada utilizando ultra-sonografia transretal em vista sagital e coronal.

Uma coorte de pacientes consecutivos (n = 42) tratados em Glasgow entre 2008-2011 foram analisadas para relação entre física parâmetros de crioablação (temperatura alcançada e duração da bola de gelo). Os dados foram recolhidos para (1) a mais baixa temperatura obtido em cada um dos lóbulos da próstata, (2) o comprimento longitudinal da bola de gelo (paralela à parede retal anterior) no final de cada ciclo de congelação, e (3) a glândula prostática comprimento.

Estatísticas e análise correlativa

qui-quadrado testes foram utilizados para dados agrupados e os testes t de Student para dados contínuos. As análises estatísticas sobre correlações clínico-patológicas e sobrevida livre de doença foram realizadas utilizando Prism v5.0c (GraphPad Software Inc., La Jolia, CA, EUA). modelos uni e multivariadas generalizadas lineares (MLG) com resposta Poisson foram utilizados para testar os efeitos dos parâmetros físicos de crioablação em valores IPSS pós-SCT, levando em consideração a distribuição assimétrica de valores discretos positivos da IPSS. Para vários valores IPSS de casos individuais, mínimo, máximo e médio, arredondado para o número inteiro mais próximo, foram considerados na análise. Primeiro, lista completa de indicadores foi considerado em um modelo multivariado. Em seguida, usando o pacote de selecção do modelo automatizado ‘glmulti’ do ambiente: R (https://www.r-project.org), foram geradas todas as possíveis fórmulas modelo reduzido e os ‘melhores’ modelos, com base no critério de informação de Akaike (AIC) , foram selecionados. Finalmente, nós nos concentramos em modelo (s) que tinha uma explicação simples e possível aplicação clínica.

Ética

crioterapia próstata é uma opção de tratamento clinicamente válido para o câncer de próstata recorrente radiação. Não há questões éticas com o estudo.

Resultados

Análise da eficácia do tratamento

Pré-SCT informação demográfica paciente (n = 283) é resumida nas Tabelas 1 e S1. Pacientes com dados sobre os três factores de risco específicos foram incluídos na análise, ou seja, pré-SCT PSA (n = 197), pré-SCT pontuação de Gleason (n = 195) e pós-SCT nadir PSA (n = 227) (Figuras 1 , S1, S2). Os pacientes foram acompanhados por uma média de 23,9 meses (IQR 3-36 meses). Ao contrário do que relatórios anteriores sobre SCT, nossos pacientes com um pré-SCT PSA de 5, 5-10 e 10 ng /ml tiveram a doença muito semelhante de 12 meses de sobrevida livre taxas (DFS), em 78%, 76% e 73%, respectivamente [10]. Aos 5 anos, os pacientes com PSA até 10 ng /ml tiveram taxas de DFS de ~55%, enquanto que aqueles com PSA 10 ng /ml tiveram taxa de DFS ligeiramente inferior a 44% (não estatisticamente diferente: p = 0,367, log rank; Figura 2a e Quadro S2). Uma análise similar de pontuação de Gleason mostrou alguma variabilidade nas taxas de DFS para pacientes com dezenas de 7, = 7 e 7, com 12 meses de taxas de DFS em 85%, 76% e 65%, respectivamente, e 5- anos as taxas de DFS em 71%, 42% e 44%, respectivamente. Um teste de log rank indicou que as funções de risco para estes três grupos não foram estatisticamente diferentes no nível de significância de 5% (p = 0,106; Figura 2b e Tabela S2).

(a) Dot blot mostrando a pré e pós-SCT PSA nadir para todo o grupo de pacientes, (b) o gráfico de barras representando os números de pacientes com diferentes pontuações Gleason antes da SCT.

de acordo com um recente single relatório do centro [10], as taxas de DFS em nossa coorte foram significativamente diferentes no nível de significância de 5% quando os pacientes foram estratificados de acordo com seus níveis de pós-SCT nadir de PSA em ≤1 e 1 ng /ml grupos. Os 12 meses e 36 meses as taxas de DFS foram de 84% e 67% para o /grupo ng ≤1 ml e 56% e 14% para o grupo 1 ng /ml, respectivamente. Um teste de log rank indicou que as funções de risco foram estatisticamente diferentes no nível de significância de 5% (p 0,001). (Figura 2c e Tabela S2)

Resultado funcional e análise de correlação de parâmetros de crioterapia

resultados funcionais da nossa série são comparáveis ​​à literatura publicado anteriormente, com taxas de incontinência de até 36% e as taxas de fístula até 2,6% sendo relatado [9], [15] – [17]. Observamos taxas de longo prazo para incontinência de 12% (usando 1 pad por dia além de 6 meses pós-SCT) e taxa de fístula de 1,8%, com destaque para a aceitação desta modalidade de salvamento. Nossa taxa (ED) disfunção erétil foi de 83%, embora pelo menos metade desses pacientes tinham alguma forma de ED pré-existente, Tabela 2. Observou-se uma alteração estatisticamente significativa na pontuação dos sintomas internacional próstata (IPSS), com pontuação crescente (ou sintomas piora) após SCT (t pareado-teste, p 0,0001) (Figura S3). Um total de 23 pacientes, dos 283 (8,1%) dos doentes tratados necessária a ressecção transuretral da próstata para os sintomas urinários obstrutivos.

Nós hipótese de que tratamento relacionados com toxicidades como incontinência seguinte SCT relação directa com o dimensões da glândula da próstata e bola de gelo gerado. Portanto, foi realizada modelagem estatística para investigar a correlação entre parâmetros físicos (temperatura e dimensões Iceball) e estado funcional do paciente (incontinência e escores funcionais micção como avaliado por IPSS) em uma coorte de 42 pacientes consecutivos. conjunto completo de dados sobre comprimentos de próstata e parâmetros físicos de procedimentos de crioterapia estavam disponíveis em 31 pacientes, incluindo temperaturas mínimas dentro dos comprimentos de próstata alcançado e Iceball no final de cada ciclos de congelamento. A análise multivariada desses parâmetros revelou associação significativa entre pós-SCT IPSS dos pacientes (ambos significam e máxima) partituras com glândula e Iceball comprimentos no final do primeiro e segundo ciclos de congelamento (Tabela 3). As temperaturas mínimas absolutas gravadas dentro da próstata curiosamente não foram associados com escores de IPSS. Realizou-se análise multivariada adicional do-modelo reduzido melhor da seleção ‘glmulti’. A Tabela 4 demonstra uma associação altamente significativa entre o comprimento e o comprimento da glândula gelo após o segundo ciclo de congelação. Para desenvolver uma plataforma simples para análise correlativa em estudos futuros, IPSS pontuações foram analisados ​​contra uma única temperatura mínima e o comprimento máximo de bola de gelo para cada procedimento de crioterapia, bem como o respectivo comprimento da glândula. Encontramos comprimento glândula e duração da bola de gelo máximo a ser altamente associado com o resultado IPSS dos pacientes individuais (Tabela 5). É provável que os comprimentos relativos de comprimento próstata individual e o respectivo tamanho bola de gelo pode determinar o risco real para o tecido circundante. Estudámos, portanto, se a razão entre a dimensão bola de gelo e o comprimento da próstata está relacionado com o resultado do paciente. Enquanto não atingiu significância estatística, observou-se uma tendência. Duas das vinte (10%) casos com relação de MaxIceball /glândula abaixo 1.2 tem IPSS 20 enquanto que 5 dos 11 casos (45%) com relação acima de 1,2 tem IPSS 20. Finalmente, encontramos nenhuma evidência de associação entre o estado de continência do paciente e da temperatura da próstata ou comprimento bola de gelo.

Discussão

A literatura publicada sobre a incidência de toxicidade geniturinário seguinte SCT é altamente variável. A base subjacente para o resultado funcional tal amplamente variado não foi adequadamente considerado. Aqui, nós relatamos o maior coorte Europeia paciente tratado com SCT para o câncer de radiação recorrente de próstata (RRPC). Vale a pena notar que os pacientes que receberam ablação de androgénios em conjunto com SCT foram excluídos deste estudo. Nossos dados sobre resultados de toxicidade (Tabela 2) estão de acordo com literaturas relatados, ainda apoiando SCT como um tratamento aceitável para PC recorrente radiação. Para nosso conhecimento, este é o primeiro estudo tentou com sucesso para identificar meios potenciais para avaliar e prever o risco de toxicidade do tratamento após o tratamento cryoablative local em quaisquer órgãos objetivamente. Isto terá um impacto das aplicações de crioterapia para diferentes tipos de tumores em ambos os ambientes de tratamento primário e de salvamento. Foram coletadas parâmetros físicos durante os procedimentos de SCT e testados quanto à sua associação com a sintomatologia relacionada com a função miccional. Encontramos associações significativas entre as dimensões da glândula da próstata e bola de gelo por um lado e pontuação IPSS, por outro lado (Tabela 3-5). Curiosamente, as temperaturas mínimas absolutos registados dentro da próstata não se correlacionou com as contagens IPSS. Conceptualmente, é claramente lógico que o tamanho da próstata e dimensão relativa bola de gelo pode estar correlacionada com o resultado funcional, com o músculo do esfíncter estar em alto risco de lesão congelamento se a bola de gelo se expande para além da dimensão física da glândula da próstata durante o crioterapia. Nossos resultados terão impacto no futuro refinamento das técnicas SCT no sentido de garantir a eficácia do tratamento ideal, minimizando a toxicidade devido ao congelamento lesões ao tecido adjacente. A abordagem para a análise apresentada neste relatório fornece uma metodologia simples, mas objetivo avaliar prospectivamente o risco dos indivíduos em experimentar sintomas urinários significativos e devem ser incorporados em estudos prospectivos de crioterapia [18], [19]. Embora não atingiu significância estatística, com base em nossos dados, uma bola de gelo que se estende muito além do comprimento da próstata glândula (proporção de 1,2 vezes) pode resultar em maior risco de toxicidades relacionadas com a micção. Nosso modelo de trabalho atual é que os pacientes com tamanho glandular, como entre 20-30 cm

3 são ideais para crioablação total de próstata. Nosso raciocínio é que, no tratamento de doentes com uma dimensão da próstata moderada, os praticantes de crioterapia pode ter a melhor chance de alcançar o nível terapêutico de congelamento, mantendo um rácio entre a bola de gelo para comprimentos de próstata para abaixo de 1,2. Essa hipótese requer uma investigação mais aprofundada em futuros estudos (potenciais).

Embora os pacientes consecutivos foram incluídos neste estudo multi-instituto, um importante fator limitante é a sua natureza retrospectiva, com heterogêneo dentro das populações de pacientes [10], [ ,,,0],20]. O impacto de PSA nadir como um indicador da resposta ao tratamento é consistente com outras publicações recentes. Os pacientes com um nadir PSA elevado seguintes SCT ( 1 ng /ml e ≥0.6 ng /ml, respectivamente) têm um risco aumentado de recorrência [10], [21]. Além disso, nós também demonstraram benefícios significativos de tratamento com a seleção adequada do paciente. Semelhante a relatar por Williams

et al

, nós também destacar o papel da biópsia pré-SCT e sua previsão de recorrência da doença [10]. Embora uma proporção não foram incluídos por causa de pós RT muda fazendo Gleason classificação impossível, nós encontramos uma tendência de aumento do risco de recorrência da doença após SCT em pacientes com tumor Gleason pontuação ≥7. Em pacientes que tiveram antes RT, o papel do grau de Gleason permanece controverso. Atualmente, a Sociedade Americana de Oncologia e Radiologia terapêuticas não recomenda biópsia da próstata de rotina, mas recomenda seguir os níveis de PSA como um marcador de doença recorrente [22]. Finalmente, não foram capazes de estudar a relação entre os horários de radioterapia anterior e toxicidades relacionadas com a crioterapia. Será importante para recolher prospectivamente dados sobre a radioterapia primária como quaisquer lesões induzidas por radiação são susceptíveis de influenciar a resposta do tecido ao congelamento.

Conclusão

Nossos dados da maior série Europeu de SCT para a radiação cancro da próstata recorrente até à data demonstraram a eficácia do tratamento aceitável e toxicidades tratamento comparável ao relatórios publicados. É importante salientar, que mostrou que tanto as dimensões do comprimento próstata e do tamanho bola de gelo foram significativamente associados com escores IPSS paciente.

Informações de Apoio

Figura S1.

dados sobre os níveis pré e pós-SCT nadir de PSA para cada um dos três centros participantes. (GLA – Glasgow, SUN – Sunderland, GUIL – Guildford.)

Doi: 10.1371 /journal.pone.0069243.s001

(TIF)

Figura S2.. pontuações Gleason

de câncer de próstata recorrente radiação antes da SCT são mostrados para cada um dos três centros. (GLA – Glasgow, SUN – Sunderland, GUIL – Guildford.)

Doi: 10.1371 /journal.pone.0069243.s002

(TIF)

Figura S3..

Pré e (3 meses), os níveis pós-SCT IPSS para a coorte de Glasgow

doi:. 10.1371 /journal.pone.0069243.s003

(TIF)

Tabela S1.

Resumo demografia dos três centros participantes

doi: 10.1371. /journal.pone.0069243.s004

(TIF)

Tabela S2.

Composição dos números de pacientes para a análise de sobrevivência individual na Figura 2.

doi: 10.1371 /journal.pone.0069243.s005

(TIF)

Agradecimentos

Serviços de crioterapia são suportados pelos Trusts Hospital na Inglaterra em Sunderland e Guildford, e pelo Conselho de Saúde no Greater Glasgow e Clyde, na Escócia, através de financiamento da Divisão Nacional de Serviços, Governo theScottish. Somos gratos a urologistas e oncologistas para encaminhamento dos pacientes elegíveis. Para o serviço de crioterapia na Escócia, reconhecemos o apoio da Uro-oncologia Grupo Scottish /Scottish Urology Society. Agradecemos também Callum Leung para auxiliar na coleta de dados e Angela Ironside para apoio de secretariado.