Abstract
Background
Três estudos de associação do genoma recentes (GWASs) relataram que três SNPs (rs4072037, rs13361707 e rs2274223) localizados em genes relacionados para sediar resposta inflamatória estão significativamente associados com a susceptibilidade ao câncer gástrico (GC) em populações chinesas.
infecção por Helicobacter pylori
também é um fator de risco importante para GC através de gerar resposta inflamatória na mucosa gástrica. No entanto, nenhum estudo foi estabelecido se existem potenciais interações gene-ambiente entre essas variantes genéticas e
H. pylori
infecção para o risco de GC.
Métodos
Foram genotipados três polimorfismos (rs4072037 em 1q22, rs13361707 em 5p13 e rs2274223 em 10q23) em 335 doentes com adenocarcinoma gástrico chineses e 334 controlos.
H. pylori
serologia foi analisada por ensaio de imunossorvente ligado a enzima. Modelos de regressão logística multivariada foram usadas para avaliar a associação entre as variáveis e riscos GC.
Resultados
Nós confirmamos que os três SNPs (rs4072037, rs13361707 e rs2274223) foram significativamente associados com a susceptibilidade GC.
H. pylori
também aumentou significativamente o risco de GC. Além disso, houve efeitos conjuntos entre
H. pylori
infecção e os três SNPs sobre o risco de GC. O risco mais elevado de GC foi encontrado em indivíduos com
H. pylori
soropositividade e AA genótipos para a relação rs4072037 [odds (OR), 3,95; intervalo de confiança de 95% (CI), 2,29-6,79],
H. pylori
soropositividade e CT /CC genótipos para rs13361707 (OR, 2,68; 95% CI, 1,62-4,43),
H. pylori
soropositividade e AG /GG genótipos para rs2274223 (OR, 2,45; 95% CI, 1,55-3,88) em comparação com aqueles com
H. pylori
seronegatividade e outros genótipos de cada SNP. Foram observadas interações significativas entre o
H. pylori
soropositividade e os três SNPs (todo o
P
G × E 0,05). ao risco de GC
Conclusão
Estes resultados indicam que os três SNPs (rs4072037, rs13361707 e rs2274223) identificados na GWASs podem interagir com o
H. pylori
para aumentar o risco de GC
Citation:. Li M, Huang L, Qiu H, Fu Q, Li W, Yu Q, et al. (2013)
Helicobacter pylori
Infecção synergizes com três Inflamação Relacionada com variantes genéticas na GWASs para aumentar o risco de câncer gástrico na população chinesa. PLoS ONE 8 (9): e74976. doi: 10.1371 /journal.pone.0074976
editor: Qing-Yi Wei, da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América
Recebido: 28 Janeiro, 2013; Aceito: 12 de agosto de 2013; Publicação: 19 de setembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (N0. 81.071.832, N0. 81272492). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer gástrico (GC) é uma doença em todo o mundo e a segunda causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer [1]. A incidência de GC varia geograficamente e 70% de novos casos e mortes ocorrem em países em desenvolvimento. Na China, 0,4 milhões de novos casos e 0,3 milhões de mortes foram estimados para GC em 2005 [2]; portanto, prevenir e controlar esta doença maligna continua a ser uma questão fundamental de saúde pública. É amplamente aceito que a carcinogênese gástrica é um processo multifatorial que está relacionado ao estilo de vida (por exemplo, tabagismo, baixa vegetal /consumo de frutas e elevado teor de sal /consumo de nitratos), status socioeconômico, anemia perniciosa,
Helicobacter pylori
infecção, e hospedar polimorfismos genéticos [3,4].
H. pylori
é um fator de risco bem estabelecido na carcinogênese gástrica e é classificada como uma classe I carcinógeno humano pela Organização Mundial de Saúde (OMS) com base em evidências epidemiológicas [5]. A prevalência de
H. pylori
é maior no desenvolvimento do que nos países desenvolvidos [6].
H. pylori
pode aderir a acolher mucosa gástrica e causar transição de mucosa normal com gastrite superficial crónica, a qual, em seguida, aumenta o risco de gastrite atrófica e metaplasia intestinal, e, eventualmente, conduz ao desenvolvimento de GC em alguns dos indivíduos infectados ao longo de muitos anos [4]. Embora GC está associada a
H. pylori
infecção no estômago, apenas uma pequena proporção de indivíduos expostos desenvolver esse tumor maligno comum em sua vida, indicando os papéis importantes dos fatores genéticos do hospedeiro na etiologia da GC.
Recentemente, três genome- estudos de associação ampla (GWASs) relacionados a GC na população chinesa foram publicadas [7-9]. Esses estudos identificaram alguns novos loci susceptibilidade genética para a GC em uma grande amostra da população chinesa. Estes loci de susceptibilidade que posteriormente tornar-se um novo foco de pesquisa, e importante na compreensão da patogênese e prognóstico de GC [10,11]. No estudo atual, estamos particularmente interessados nos três polimorfismos GWAS-identificados de nucleotídeo único (SNPs) que estão localizados em genes relacionados para sediar as respostas inflamatórias. Entre eles, rs4072037 em 1q22 é um SNP sinónimo no segundo exão do Mucina1 (MUC-1), que está associada com a atenuação dos níveis intracelulares de espécies de oxigénio reactivas (ROS), assim como o epitélio infecciosas e doenças inflamatórias [12]. Rs13361707 é o SNP índice entre vários em toda a região 5p13.1 que estão associados com a susceptibilidade GC no GWAS [9], e está localizado perto do gene para o receptor de prostaglandina E 4 (PTGER4). PTGER4 é um receptor da prostaglandina E2 (PG) que é o principal produto de ciclo-oxigenase (COX-2), que desempenha um papel importante na resposta imunitária. Além disso, rs2274223 está localizada no exão 26 da fosfolipase C ε1 (PLCE1), um membro da família de proteínas PLC, que está relacionada com a expressão de factores de inflamação na inflamação associada ao tumor [13].
Tem sendo cada vez mais aceito que a etiologia e mecanismo da GC envolver não só a genética ou fatores ambientais por si só, mas também as interações entre eles [14]. Muitos estudos têm mostrado que
H. pylori
está associada a polimorfismos de alguns fatores inflamatórios que afetam o risco de GC [15,16]. No entanto, com o melhor de nosso conhecimento, nenhum estudo investigou as interações potencial gene-ambiente entre
H. pylori
infecção e o loci genéticos acima para o risco de GC. O estudo de caso-controle independente atual com 335 casos GC e 334 controles em uma população chinesa foi realizado para investigar as possíveis interações entre os três SNPs (rs4072037, rs13361707 e rs2274223) e
H. pylori
infecção para o risco de GC.
Materiais e Métodos
População do estudo e coleta de dados
Todos os participantes do estudo desde consentimento informado por escrito antes de amostras de sangue foram coletadas. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Tongji Medical College de Ética. Um total de 335 pacientes do GC foram consecutivamente inscritos de Tongji Hospital da Universidade Huazhong da Ciência e Tecnologia a partir de fevereiro de 2011 a agosto de 2012. Todos os casos foram recentemente diagnosticados e confirmados histopatologicamente adenocarcinoma gástrico, sem um tumor maligno anterior em qualquer outro órgão ou qualquer terapia antitumoral antes da coleta de amostra de sangue. Os estágios tumor-nódulo-metástase (TNM) foram avaliados de acordo com o Comité Misto Americana do Cancro Cancer Staging, 6ª edição manual. Além disso, os pacientes que tinham recebido qualquer transfusão de sangue durante os últimos 6 meses ou que estavam a receber terapia imunossupressora foram excluídos. Trezentos e trinta e quatro controles sem câncer foram selecionados aleatoriamente a partir de pessoas que foram submetidas a exames de saúde no mesmo hospital, ao mesmo tempo. Os critérios de inclusão para controles foram ausência de histórico de câncer e frequência de correspondência aos casos por idade (± 5 anos) e sexo. Todos os casos e controles foram geneticamente relacionado e limitado a etnia chinesa Han. A informação demográfica e epidemiológica, incluindo idade, sexo, etnia, índice de massa corporal (IMC, calculado a partir do peso corporal em quilogramas ea altura em metros de acordo com a fórmula: kg /m
2), tabagismo e álcool, história médica e história familiar de câncer foram registrados em um questionário por meio de entrevistas face-a-face por um médico treinado ou estudante de medicina. Após o recrutamento, o sangue venoso 5 ml periférico foi obtido de cada participante
Seleção de SNPs e Genotipagem
Foi utilizado o Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia (NCBI) da base de dados Pubmed (http:. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Há muitos recém-identificado loci susceptibilidade in GWASs recentemente publicado da GC na China [7-9]. Nós só selecionados SNPs localizados em genes relacionados para sediar as respostas inflamatórias. Como cinco SNPs no gene PLCE1 em 10q23 teve forte desequilíbrio de ligação de pares (LD) no GWAS [7], nós escolhemos as variantes nonsynonymous mais significativos. Portanto, três desses SNPs, rs4072037 em 1q22, rs13361707 em 5p13 e rs2274223 em 10q23 foram incluídos neste estudo. O ADN genómico foi extraído de sangue periférico usando um kit de ADN de sangue total Fuji (FUJIFILM Corporation, Tóquio, Japão) seguindo as instruções do fabricante e armazenou-se a -80 ° C até à sua utilização. Três SNPs (rs4072037, rs2274223 e rs13361707) foram todos genotipados utilizando o ensaio TaqMan ABI com 7900HT em tempo real, PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA) como previamente descrito [17]. A taxa de chamada para cada SNP foi 95%. Os resultados de genotipagem foram analisados utilizando SDS 2,3 Allelic Discriminação Software (Applied Biosystems). Dez por cento das amostras foram selecionados aleatoriamente para repetir genotipagem e os resultados foram 100% concordantes.
H. pylori
teste sorológico
Nós testamos para
H. pylori
infecção usando um
H. pylori
IgG ensaio imunoabsorvente (ELISA) kit ligado a enzima (Shenzhen Yahuilong Biotech Company, Shenzhen, China) de acordo com as instruções do fabricante. As amostras com densidade óptica (OD) leituras mais elevadas do que o valor limiar de 10AU /ml foram consideradas como tendo
H. pylori
soropositividade. Nós também escolheu aleatoriamente 10% das amostras e obteve 95,5% de concordância sobre os ensaios repetidos.
A análise estatística
A χ
2 teste foi usado para examinar a distribuição das características demográficas entre os grupos GC e de controlo em termos de sexo, idade, IMC, tabagismo, consumo de álcool, e
H. pylori
infecção. Hardy-Weinberg para cada SNP foi avaliada usando o goodness-of-fit χ
2 de teste entre os controles. A regressão logística foi usada para analisar índices ajustados odds (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) dos SNPs estudados, individualmente ou em combinação, para o risco de GC. Gene × interação ambiente foi calculada através da realização de um 1 grau de liberdade teste de Wald de um único parâmetro de interação (× gene
H. Pylori
) em regressão logística com a idade, sexo, IMC, fumar e beber condição de co-variáveis como anteriormente descrito noutro local [18]. análise de associação de
H. pylori
sorologia e genótipos foi ainda mais estratificados por tumor estádio TNM. O método de Benjamini e Hochberg foi usado para ajustar
valores P Online em testes múltiplos para minimizar a possibilidade de erro tipo 1. Todas as análises de dados foram realizadas com SPSS para Windows versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Todos os testes estatísticos foram em frente e verso, e
P
. 0,05 foi aceito como estatisticamente significativa
Resultados
Características dos sujeitos do estudo
A frequência distribuição de sexo, idade, IMC, tabagismo, consumo de álcool,
H. pylori
infecção e características clínicas entre os casos e controles GC está resumida na Tabela 1. Duas características, status e
H fumar. pylori
, foram significativamente mais comuns em casos com GC do que nos controles (
P
= 0,002 para o tabagismo e
P
= 0,0003 para
H. pylori
infecção). Não houve diferenças significativas na distribuição da idade, sexo, IMC e estado de beber entre casos e controles. Dos 335 casos de GC, 78 (23,3%) foram classificados como GC cárdia e 257 (76,7%) como GC não-cárdia. Além disso, 96 casos (28,7%) apresentaram a fase I /II e 239 (71,3%) com a fase III /IV doença.
Variáveis
casos (
n
= 335)
Controls (
n
= 334)
P
valor
a
n
%
n
%
Idade (years)0.575 404212.53410.240–6020460.920461.1 608926.69628.7Sex0.660Male23068.722467.1Female10531.311032.9Body índice de massa (Kg /m
2) 0,806 18.5144.2113.318.5-23.916649.617552.4≥2415546.314844.3Smoking status0.002Never18755.822667.7Ever14844.210832.3Drinking status0.450Never21463.922366.8Ever12136.111133.2
H. pylori
infection0.0003Never13239.417853.3Ever20360.615647.7Tumor positionCardia7823.3Non-cardia25776.7TNM stageI ou II9628.7III ou IV23971.3Table 1. Distribuição das variáveis selecionadas em pacientes com controles GC e livres de câncer.
aχ
2 de teste para distribuição entre os casos e controles. CSV Baixar CSV
Associação de rs4072037, rs13361707 e rs2274223 com o risco de GC
As distribuições genotípicas destas variantes entre os controles foram todos consistentes com Hardy-Weinberg (
P
= 0,242 para rs4072037,
P
= 0,985 para rs13361707 e
P
= 0,184 para rs2274223). O genótipo eo alelo frequências dos três SNPs entre os casos e controles e a associação com o risco de GC são apresentados na Tabela 2. Os indivíduos com cada alelo variante dos três SNPs foram significativamente associados com o risco alterado de GC após o ajuste para sexo, idade , IMC, tabagismo e estado bebendo, e
H. pylori
sorologia em níveis alélicas (OR ajustado = 0,51, 95% CI: 0,37-0,69 para rs4072037; OR ajustado = 1,46 IC 95%: 1,17-1,82 para r13361707; e ajustado OR IC = 1,31, 95%: 1,00 -1,71 para rs2274223). No entanto, de acordo com os modelos dominantes em que genótipos com alelos uma ou duas variantes foram assumidos para conferir o mesmo risco de doença como do tipo ampla genótipos, não houve associação significativa entre rs2274223 eo risco de GC (OR ajustado = 1,33, 95% CI : 0,97-1,84;
P
= 0,079). Além disso, análise de subgrupo estratificado por local do tumor foi estabelecido para avaliar a associação de variantes genéticas dos três SNPs com risco de GC subtipo (Tabela S1). De acordo com os modelos dominantes, as transportadoras G de rs4072037 foram consistentemente associada com significativa diminuição do risco de GC entre ambos os dois subgrupos, enquanto que os portadores rs13361707-C só foram associados com um risco significativamente aumentado de não cárdia-GC (OR ajustado = 1,74, IC 95%: 1,17-2,57;
P
= 0,006) e os portadores rs2274223-G só foram associados com um risco significativamente elevado de GC cárdia (OR ajustado = 2,28, 95% CI: 1,38-3,80;
P
= 0,001).
SNPs
genótipos
controles (
n
= 334)
casos (
n
= 335)
P
valor
a
OR ajustado
a (IC 95%)
Rs4072037AA220 (65,9) 266 (79,4) 1,00 (ref.) AG98 (29,3) 64 (19,1 ) 0.0010.53 (0,37-0,77) GG16 (4,8) 5 (1,5) 0.0170.28 (0.10-0.80) AG + GG114 (34,1) 69 (20,6) 1.3 × 10
-4 b0.50 (0,35-0,71 ) AlleleA538 (80,5) 596 (89,0) 1,00 (ref.) G130 (19,5) 74 (11,0) 2,0 × 10
-5 c0.51 (0,37-0,69) Rs13361707TT102 (30,5) 71 (21,2) 1,00 (ref. ) CT165 (49,4) 167 (49,9) 0.0531.46 (0.99-2.12) CC67 (20,1) 97 (29,0) 0.0012.10 (1.34-3.26) CT + CC232 (69,5) 264 (78,8) 0,007
b1.64 (1,14-2,34) AlleleT369 (55,2) 309 (46,1) 1,00 (ref.) C299 (44,8) 361 (53,9) 0,001
c1.46 (1,17-1,82) Rs2274223AA217 (65,0) 197 (58,8) 1,00 (ref. ) AG109 (32,6) 122 (36,4) 0.1701.26 (0.91-1.75) GG8 (2,4) 16 (4,8) 0.0622.33 (0.96-5.65) AG + GG117 (35,0) 138 (41,2) 0,079
b1.33 (0,97-1,84) AlleleA543 (81,3) 516 (77,0) 1,00 (ref.) G125 (18,7) 154 (23,0) 0,047
c1.31 (1,00-1,71) Tabela 2. Distribuição dos genótipos e alelos dos três SNPs (rs4072037, rs13361707 e rs2274223) e sua associação com o risco GC.
aAdjusted para idade, sexo, IMC, tabagismo e estado bebendo, e
H. pylori
sorologia em regressão logística model.bfor níveis alélicas models.cat genética dominante. CSV Baixar CSV
efeitos conjuntos de
H. pylori
soropositividade e as variantes de rs4072037, rs13361707 e rs2274223 em risco de GC
O objetivo foi esclarecer os efeitos das interações potenciais entre variantes dos três SNPs e
H. pylori
soropositividade sobre o risco de GC (Tabela 3). O risco para o GC foi significativamente aumentada em indivíduos com
H. pylori
infecção (OR, 1,75; IC 95%: 1,28-2,40), ajustado para sexo, idade, IMC, tabagismo e estado de beber (dados não mostrados). Em comparação com indivíduos com rs4072037 AG /genótipos GG e
H. pylori
soronegatividade, aqueles com genótipos AA e
H. pylori
soronegatividade foram encontrados para ter uma OR de 2,46 (95% CI, 1,42-4,27) para o risco GC, aqueles com genótipos AG /GG e
H. pylori
soropositividade foram associados com um OR de 2,30 (IC 95%, 1,23-4,31) e aqueles com genótipos AA e
H. pylori
soropositividade foram associados com um OR de 3,95 (IC 95%, 2,29-6,79). Da mesma forma, em comparação com indivíduos com rs13361707 genótipos TT e
H. pylori
soronegatividade, o risco de GC aumentou entre aqueles com TC genótipos /CC e
H. pylori
soronegatividade (OR, 1,50; 95% CI, 0,90-2,50), e os genótipos TT e
H. pylori
soropositividade (OR, 1,51; IC 95%, 0,81-2,80). O risco só foi significativamente elevado no grupo com TC genótipos /CC e
H. pylori
soropositividade (OR, 2,68; IC 95%, 1,62-4,43). Além disso, em comparação com indivíduos com genótipos AA rs2274223 e
H. pylori
soronegatividade, os indivíduos com genótipos AG /GG e
H. pylori
soronegatividade tiveram um risco quase inalterada de GC (OR, 1,01; 95% CI, 0,63-1,62), enquanto que o risco de GC aumentou entre aqueles com os genótipos AA e
H. pylori
soropositividade (OR, 1,44; 95% CI, 0,97-2,14), e os genótipos AG /GG e
H. pylori
soropositividade (OR, 2,45; IC 95%, 1,55-3,88). Tabela 3 indica que o risco mais elevado de GC foi encontrado em indivíduos com
H. pylori
soropositividade e risco genótipos para cada um dos três SNPs.
H. pylori
estatuto
interações genótipos
Controls (n = 334)
casos (n = 335)
OR ajustado (95% CI)
a
P
c
valor
a
n
%
n
%
Rs4072037-AG /GG6318.9236.91.00 (ref.) – AA11534.410932.52.46 (1,42-4,27) 0,003 + AG /GG5115.34613.72.30 (1,23 -4,31) 0,017 + AA10531.415746.93.95 (2,29-6,79) 6.5 × 10
-6G × E1.95 (1,41-2,69) 4.9 × 10
-5 bRs13361707-TT5717.1329.61.00 (ref. ) -CT /CC12136.210029.91.50 (0,90-2,50) 0,157 + TT4513.53911.61.51 (0,81-2,80) 0,218 + CT /CC11133.216449.02.68 (1,62-4,43) 5.4 × 10
-4G × E1 0,95 (1,42-2,69) 3.9 × 10
-5 bRs2274223-AA11032.98224.51.00 (ref.) – AG /GG6820.45014.91.01 (0,63-1,62) 0,964 + AA10732.011534.31.44 (0,97-2,14 ) 0,105 + AG /GG4914.78826.32.45 (1,55-3,88) 3.7 × 10
-4G × E2.09 (1,41-3,10) de 2,5 × 10
-4 bTable 3. efeitos conjuntos de
H . pylori
soropositividade e variantes dos três SNPs em risco de GC.
um
valores P
corrigidos pelo método de Benjamini e Hochberg e ajustados para idade, sexo, IMC, tabagismo e estado potável em regressão logística model.b
valores P Compra de interações entre os genótipos dos três polimorfismos e
H. pylori
sorologia no modelo de regressão logística ajustado para idade, sexo, IMC, tabagismo e estado de beber. G × E: gene × ambiente. CSV Baixar CSV
O efeito de modificação indica interações significativamente multiplicativos entre
H. pylori
soropositividade e variantes dos três SNPs (OR = 1,95, 95% CI, 1,41-2,69 para rs4072037; OR = 1,95, 95% CI, 1,42-2,69 para rs13361707; e OR = 2.09,95% CI: 1,41 -3,10 para rs2274223). Além disso, o teste para interações permaneceu significativa (todo o
P
G × E 0,05) para os três SNPs e
H. pylori
sorologia.
efeito conjunto da
H. pylori
soropositividade e variantes combinadas dos três SNPs em risco de GC
Considerando que os três SNPs foram todos relacionados com a resposta imune do hospedeiro, investigamos ainda mais o efeito conjunto dos genótipos combinados dos três SNPs e
H. pylori
infecção no risco de GC. Todos os indivíduos foram ainda agrupados com base no número de genótipos de risco, como se segue: (a) grupo de baixo risco (genótipo 0 ou um risco); (B) grupo de médio risco (dois genótipos de risco); e (c) grupo de alto risco (três genótipos de risco), como mostra a Tabela 4. Os genótipos de risco para GC neste estudo foram AA de rs4072037, CT /CC de rs13361707 e AG /GG de rs2274223. Em comparação com aqueles no grupo de baixo risco com
H. pylori
soronegatividade, os indivíduos de outros grupos todos tinham um risco aumentado de GC, mas um risco GC significativa foi encontrada apenas para aqueles no grupo de alto risco com o
H. pylori
soronegatividade (OR = 2,40; IC 95%, 1,26-4,63), grupo de médio risco com o
H. pylori
soropositividade (OR = 2,91; IC 95%, 1,75-4,84) e grupo de alto risco com o
H. pylori
soropositividade (OR = 4,70; IC 95%, 2,49-8,86).
H. pylori
estatuto
combinada de três SNPs
A
Controls (
n
= 334)
casos (
n
= 335)
P
c
valor
b
OR ajustado (IC 95%)
b
n
%
n
%
group7221.63510.41.00 -Low risco (ref.) – group7723.16419.10.0861.63 médio risco (0,96-2,77) -Alta -risco group298.7339.90.0132.40 (1,26-4,63) + group60184513.40.1941.46 de baixo risco (0,83-2,57) + group7221.610330.71.0 médio risco × 10
-42,91 (1,75-4,84) + High- group247.25516.49.0 risco × 10
-64,70 (2,49-8,86) Tabela 4. efeito Conjunto de
H. pylori
soropositividade e variantes combinadas dos três SNPs em risco de GC
grupo alow risco (genótipo 0 ou 1 de risco).; grupo de médio risco (2 genótipos de risco); grupo de alto risco (3 genótipos de risco); os genótipos de risco foram AA de rs4072037, CT /CC de rs13361707, e AG /GG de rs2274223.b
valores P
corrigidos pelo método de Benjamini e Hochberg e ajustados para idade, sexo, IMC, tabagismo e estado potável em modelo de regressão logística. CSV Baixar CSV
Efeito de interações de
H. pylori
soropositividade e as variantes de três SNPs em risco GC estratificados por TNM fase
Foi realizada uma análise de subgrupo estratificado por tumor estádio TNM para avaliar os efeitos modificadores de variantes dos três polimorfismos sobre a associação entre
H. pylori
sorologia e risco de GC (Tabela 5). Foram observadas interações significativas entre o
H. pylori
soropositividade e os três SNPs tanto para o início (I ou II) e tardia (III ou IV) GC fase (todo o
P
G × E 0,05). Os efeitos modificadores das variantes de rs4072037 e rs2274223 sobre o risco associado à
H. pylori
soropositividade foram mais pronunciados para a fase I ou II em comparação com o estágio III ou IV GC. No entanto, para rs13361707, o efeito modificador não foi marcadamente alterada entre o início e GC fase tardia.
H. pylori
estatuto
Genótipos
I ou II fase
III ou IV estágio
Ca /Co (96/334)
P
c
valor
a
OR ajustado (IC 95%)
a
Ca /Co (239/334)
P
c
valor
a
OR ajustado (IC 95%)
a
rs4072037-AG /GG4 /631,00 (ref.) 19 /631.00 (ref.) – AA31 /1150.0373.83 (1.28-11.44) 78 /1150.0242.17 (1.20-3.92) + AG /GG14 /510.0543.70 (1.13-12.10) 32 /510.0991.95 (0.98-3.86) + AA47 /1050.0046.75 (2.31-19.76) 110 /1055,1 × 10
-43,32 (1,85-5,94) G × E
b0.0012.22 (1.38-3.57) 0.0011.85 (1.30-2.62) rs13361707- TT6 /571,00 (ref.) 26 /571,00 (ref.) – CT /CC29 /1210.1042.31 (0.90-5.93) 71 /1210.4341.31 (0.75-2.28) + TT15 /450.0553.02 (1,07-8,51) 24 /450.8051.14 (0,57-2,26) + CT /CC46 /1110.0084.06 (1.62-10.15) 118 /1110.0102.32 (1.36-3.97) G × E
b0.0071.91 (1,19-3,06) de 1,7 × 10
-41,94 (1,38-2,74) rs2274223-AA22 /1.101,00 (ref.) 60 /1.101,00 (ref.) – AG /GG13 /680,986 1,01 (0.47-2.15) 37 /680.9651.01 (0.60-1.69) + AA32 /1070,2441 .48 (0.79-2.75) 83 /1070.1881.40 (0.91-2.16) + AG /GG29 /490.0023.27 (1.67-6.39) 59 /490.0072.16 (1.32-3.56) G × E
B3.2 × 10
-42,75 (1.59-4.78) 0.0041.87 (1.22-2.87) Tabela 5. efeitos conjuntos de
H. pylori
soropositividade e as variantes de três SNPs em risco GC estratificada por estágio TNM.
um
valores P
corrigidos pelo método de Benjamini e Hochberg e ajustados para idade, sexo, IMC, tabagismo e estado de beber, e
H. pylori
sorologia no modelo de regressão logística. CA: casos; Co: controls.bInteractions entre os genótipos dos três polimorfismos e
H. pylori
sorologia no modelo de regressão logística ajustado para idade, sexo, IMC, tabagismo e estado de beber. G × E: gene × ambiente. CSV Baixar CSV
Discussão
Foi confirmada a associação de três SNPs GWAS-identificados (rs4072037, rs13361707 e rs2274223) com susceptibilidade GC após o ajuste para sexo, idade, IMC, tabagismo e estado bebendo, e
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sorologia em um estudo de caso-controle independente de 335 casos de GC e 334 controles em uma população chinesa. Os resultados foram consistentes com a associação entre os três GWASs [7-9] e de outros estudos de replicação independentes publicados recentemente na China [19-21]. No entanto, esses estudos todos faltou dados sobre
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infecção, e não foram capazes de ajustar a influência potencial da
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infecção. Além disso, acredita-se que o nosso estudo de ser a primeira a replicação independente para confirmar a associação entre rs13361707 e o risco de GC. Além disso, a análise estratificação da localização do tumor mostrou variantes genéticas de rs13361707 só foram associados com um risco significativamente aumentado de GC não-cárdia, sendo que variantes genéticas de rs2274223 foram especificamente associado a um risco significativamente aumentado de GC cárdia no presente estudo.
Outro novo achado em nosso estudo foi a identificação de interações significativamente multiplicativos entre os três SNPs e
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infecção para o risco de GC. Para o melhor de nosso conhecimento, este é o primeiro estudo de associação de loci genéticos GWAS-identificada para o risco GC tendo em conta
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infecção. Nós descobrimos que os três SNPs relacionadas à inflamação (rs4072037, rs13361707 e rs2274223) no GWAS em sinergia com o
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soropositividade tendendo para o desenvolvimento da GC. A demonstração de interações entre as três variantes genéticas e
H. pylori
nos leva a concluir que o risco de GC será maior para aqueles com genótipos de alto risco e
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soropositividade. Indivíduos com genótipos de alto risco devem estar mais alerta para evitar e erradicar
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infecção. Além disso estratificação foi realizada para cada polimorfismo pelo tumor estádio TNM e descobrimos que os efeitos conjuntos de
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soropositividade e variantes dos três SNPs sobre o risco de GC parece ser mais evidente em GC-estágio inicial para rs4072037 e rs2274223 de GC em estágio final, mas não foi marcadamente alterada para rs13361707. Isto sugere que os indivíduos com os genótipos de risco dos dois SNPs (rs4072037 e rs2274223) e
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poderia ser mais propensos a desenvolver em estágio inicial GC.
Nesta população da Província de Hubei, China,
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taxa de infecção foi de 60,6% entre os casos e 47,7% entre os controles, e uma associação positiva foi identificada entre
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infecção e risco GC.
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poderia afectar a tumorigénese através de diversas vias, incluindo a proliferação epitelial gástrica celular e apoptose, e a resposta inflamatória. Na resposta inflamatória,
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não só é capaz de activar o pró-inflamatória enzimas COX, especialmente COX2, que catalisam os passos chave na formação de prostaglandinas inflamatórias [22], mas também para activar a fosfolipase A2, uma enzima que catalisa a formação da prostaglandina ácido araquidónico precursor [23,24]. A resposta inflamatória induzida pela
H. pylori
leva à produção de substâncias mutagénicas, tais como óxido nítrico sintase indutível, que induz ROS ou espécies de azoto reactivos que causam danos no ADN nas células epiteliais gástricas [25,26]. Tem sido demonstrado que os polimorfismos do gene de vários factores inflamatórios, tais como a interleucina (IL) -1β [15], o factor de necrose tumoral (TNF) -α e IL-10 [16], afectar os níveis de expressão de proteínas e estão associados com um risco aumentado de desenvolver hypochlorhydria, atrofia gástrica e adenocarcinoma gástrico relacionado com
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. Além disso, muitos estudos relatam que os polimorfismos de genes, incluindo genes de citoquinas ou quimioquinas (por exemplo, IL-1β, TNF-α, IL-10 e IL-8) e os genes da resposta imune inata (por exemplo, receptor de tipo Toll e mannose- lectin2 obrigatório) respondeu a
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, estão associados com GC susceptibilidade [27-30].
interações gene-ambiente são complexas, portanto, o mecanismo exato que regula as interações entre as três variantes genéticas e
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ainda é incerto. Alguns estudos têm mostrado que os três polimorfismos GWAS-identificadas em 1q22, 10q23 e 5p13 estão todas relacionadas com os genes que são importantes nas respostas imunitárias do hospedeiro. Em primeiro lugar, em rs4072037 MUC1 é conhecido para determinar um local aceitador de splicing na região do péptido de sinal [31], e tem um efeito sobre a actividade do promotor de MUC1 no epitélio gástrico [10]. Além disso, a MUC1 é um receptor para
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[32,33] e fornece uma barreira protetora, o que limita tanto a colonização aguda e crónica pelo
H. pylori
, bem como limitar a inflamação induzida por
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infecção [33]. Outras descobertas mostraram que MUC1 comprimento alelo é associado com a susceptibilidade à
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gastrite e GC [34,35], e os ratos deficientes em MUC1 são mais suscetíveis a
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gastrite [33]. Em segundo lugar, o SNP rs13361707 está localizado no primeiro intrão do PRKAA1 (que codifica a proteína cinase, a AMP-activated, ácido a uma subunidade catalítica) em 5p13.1. Vários SNPs em toda a região 5p13.1 estão associados com a susceptibilidade GC e os sinais de pico ocorreu no SNP índice rs13361707 no GWAS [9]. Libioulle et ai. [36] verificaram que variações genéticas na região 5p13.1 estão perto do gene PTGER4, localizado 270 kb de distância na direcção do centrómero, e se correlacionam com os níveis de expressão quantitativos de PTGER4. pylori
.