Abstract
Fundo
O câncer colorretal risco (CRC) é parcialmente conferida pelo comum, baixo polimorfismos -penetrance única (SNPs). Nossa hipótese é que esses SNPs estão associados com os desfechos em câncer colorretal metastático.
Métodos
Seis SNPs candidatos de 8q24, 10p14, 15q13, 18q21 foram investigados por sua associação com a taxa de resposta (RR), tempo à progressão (TTP) e sobrevida global (OS) entre 524 pacientes tratados em um ensaio clínico de fase III da quimioterapia de primeira linha para câncer colorretal metastático.
resultados
rs10795668 foi fracamente associada com TTP ( p = 0,02), mas não RR ou OS. Nenhum outro SNPs realizada RHs estatisticamente significativos para qualquer um dos desfechos primários (RR, TTP ou OS).
Conclusão
SNPs baixa penetrância comuns de risco de CRC não foram associados com resultados entre os pacientes com metástases CRC
Citation:. Sanoff HK, Renfro LA, Poonnen P, Ambadwar P, Sargent DJ, Goldberg RM, et al. (2014) da linhagem germinativa Variação de Colorectal Risco Loci não influencia Tratamento Effect ou sobrevivência em câncer colorretal metastático. PLoS ONE 9 (4): e94727. doi: 10.1371 /journal.pone.0094727
editor: Anthony Federação das Índias Ocidentais Lo, da Universidade Chinesa de Hong Kong, Hong Kong
Recebido: 05 de fevereiro de 2014; Aceito: 18 de março de 2014; Publicação: 11 de abril de 2014
Direitos de autor: © 2014 Sanoff et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
a sobrevida de pacientes com câncer colorretal metastático está melhorando. , com mais de metade dos pacientes inscritos em recente fase III de ensaios que hoje vivem mais de dois anos. [1] Apesar desta melhora do prognóstico, os resultados dos pacientes permanecem heterogêneo. Esta heterogeneidade é cada vez mais reconhecida como o resultado de subtipos moleculares distintas de cancros colo-rectais, [2], que por sua vez é influenciado pela via molecular de carcinogénese através do qual o cancro se desenvolve em indivíduos. [3] Por exemplo, o prognóstico de pacientes cujos cancros se desenvolvem através da via de instabilidade cromossômica difere daqueles que desenvolvem câncer colorretal através da perda da linha germinativa de enzimas de reparo incompatível, o que difere do mau prognóstico de pacientes com cancros caracterizados pelo fenótipo CpG ilha methylator e mutação BRAF V600E. [4], [5]
estudos de associação do genoma (GWAS) identificaram um número de loci que aumentam o risco de desenvolver câncer colorretal. polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nestes loci, incluindo 8q24, 10p14, 15q13 e 18q21, cada conferem um pequeno aumento independente do risco de desenvolvimento de cancro colorrectal. [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13] Dada a compreensão emergente de que o caminho molecular subjacente de colorectal influências carcinogênese prognóstico dos pacientes com câncer invasivo , uma ou mais destas “risco” comum SNPs pode ser prevista para ser associado com os resultados dos pacientes com cancro invasivo. Para examinar se estes alelos comuns de baixo risco penetrância pode influenciar os resultados de pacientes com câncer colorretal metastático, foi avaliada a associação entre SNPS risco candidato e os resultados clínicos conforme medido pela taxa radiográfica de resposta (RR), tempo de progressão (TTP) e, em geral sobrevivência (oS) em pacientes com câncer colorretal tratados com quimioterapia de primeira linha para câncer colorretal metastático.
Métodos
os pacientes
DNA da linhagem germinativa estava disponível para 524 dos 1694 pacientes matriculados em Grupo North Central cancer Treatment julgamento N9741 (registrado com ClinicalTrials.gov, NCT00003594), um estudo randomizado de irinotecan, oxaliplatina e 5-fluorouracil combinações para câncer colorretal metastático previamente não tratado. [14] Os pacientes com coleta de sangue para análise de DNA parecia ser representativa da população inscrita com base em fatores prognósticos demográficos e conhecidos. [15] os doentes tinham uma idade média de 61 anos, 95% tinham um status de 0-1 desempenho ECOG, 86% eram brancos, 8% preto, e 4% eram hispânicos (Tabela 1). O estudo pai, NCCTG N9741 foi aprovado pelo conselho de revisão institucional em todos os centros participantes antes da inscrição do paciente. Todos os pacientes deram consentimento informado por escrito antes da participação. Esta análise secundária de amostras armazenadas e dados de-identificados foi aprovado pela University of North Carolina IRB (07-0843).
SNP selecção
Seis SNPs candidatos foram selecionados de conhecidos comum, baixa penetrância câncer colorretal loci susceptibilidade identificados no início de GWAS [8] – [12] ou previamente relatado para ser associado com resultados clínicos em pacientes com câncer colorretal estabelecida. SNPs foram selecionados no mínimo desequilíbrio de ligação com o outro para evitar a redundância. Todas as amostras foram genotipados para cada um dos SNPs candidatos utilizando ensaios de discriminação alélica TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA, EUA) como previamente descrito [16]. A genotipagem foi realizada de forma cega dados clínicos.
A análise estatística
A distribuição dos genótipos em cada locus foi examinado para o desvio de Hardy-Weinberg (HWE), estratificada por raça; nenhum dos SNPs violado o pressuposto de HWE. A distribuição de cada SNP foi avaliada de forma descritiva através de co-variáveis-chave, não havendo diferença no genótipo de acordo com idade, sexo, estado de desempenho, ou braço de tratamento. Univariada e multivariada de cada SNP individuais foram então realizadas para avaliar a associação do genótipo com taxa de resposta (RR), tempo de progressão (TTP) e sobrevida global (OS). modelos multivariados foram ajustados para co-variáveis conhecidas para afetar estes resultados primários em N9741, [17], incluindo idade, sexo, raça, estado de desempenho e braço de tratamento atribuído. Dada a natureza post hoc desta análise e os múltiplos SNPs e endpoints avaliados, quaisquer resultados estatisticamente significativos deveriam ser considerados geradores de hipótese e para exigir a validação em uma coorte independente.
Resultados
Entre 524 pacientes inscritos para N9741, houve nenhum desvio significativo do equilíbrio de Hardy-Weinberg para qualquer um dos seis candidato SNPs, (Tabela 2) sugerindo que, embora estes SNPs são associados com o risco de desenvolver cancro colorrectal, que não pode modificar o risco de desenvolvimento metastático doença. Os seis SNPs foram investigados quanto aos seus efeitos sobre a taxa de resposta, tempo para a progressão e sobrevivência global. Ao contabilizar os testes múltiplos, não houve associação com quaisquer SNPs e resultados de pacientes com câncer colorretal metastático (Tabela 2). A única associação limítrofe foi entre rs10795668 (no lócus 10p14) e TTP. Os indivíduos que eram homozigotos para o alelo menor em rs10795668 (A /A), quando comparados com indivíduos que eram homozigotos para o alelo de referência (G /L), teve um menor tempo para a progressão com uma taxa de risco ajustado de 1,43 (95% CI : 1,02-1,99, p = 0,02). Nenhuma associação foi observada entre esta taxa de genótipo e da resposta ou sobrevida global. Nenhum outro SNPs teve uma associação estatisticamente significativa com nenhum dos desfechos de interesse (RR, TTP ou OS).
Discussão
GWAS identificaram variantes genéticas comuns a múltiplos loci que aumentam o risco de desenvolvimento de cancro colorrectal. Como o caminho molecular subjacente de colorectal influências carcinogênese prognóstico de pacientes com câncer invasivo, foi utilizada uma abordagem gene candidato para avaliar se esses genótipos de risco recentemente identificados também pode afetar o curso da doença após o diagnóstico de câncer colorretal metastático. Nós não encontramos nenhuma associação entre polimorfismos avaliados e os resultados clínicos de câncer colorretal metastático.
Embora esses SNPs foram previamente bem validado como marcadores de risco de câncer colorretal, [6], [7], [9], [ ,,,0],10], [12], [13], [18] os poucos estudos anteriores têm relatado associações variáveis entre esses SNPs baixa penetrância de susceptibilidade e resultados de cancro colorrectal. Em uma avaliação de pacientes de CRC de qualquer fase tratados em dois hospitais chineses, os pacientes com o alelo risco de rs10795668 tiveram um risco reduzido de recorrência do câncer colorretal, mas não sobrevida global; e o alelo de risco para o rs4779584 foi associada a uma taxa reduzida de morte. [19] Uma avaliação de vinte e seis SNPs em GWAS identificado susceptibilidade loci CRC em fase recentemente diagnosticada II e III CRC pacientes tratados com quimioterapia baseada em fluorouracilo adjuvante na MD Anderson encontraram associações significativas entre vários SNPs e recorrência (rs10749971, rs961253, rs355527) e sobrevivência (rs961253, rs355527, rs4464148, rs6983267, rs10505477). [20] Em contraste, dois estudos de coorte observacionais de pacientes com câncer colorretal não conseguiram encontrar uma associação entre qualquer destas variantes anteriormente citadas e os resultados do cancro colo-rectal (com a excepção de que não rs10749971 foi avaliada, quer em estudo). [16], [21] Uma delas, uma análise dos casos de câncer incidente colorectal da Carolina do Norte incluídos no estudo CanCORS coorte, não encontrou nenhuma susceptibilidade CRC SNP foi associada com o resultado clínico. [16] O outro relatou apenas o alelo menor de rs4939827 para ser associada a um ligeiro aumento do risco de morte por qualquer CRC fase após o diagnóstico. [21] Um estudo recente de mulheres com câncer colorretal incidente no sistema Cancer Surveillance Som Seattle-Puget, encontraram uma associação entre rs4939827 e rs4464148 e sobrevivência do cancro colorectal. [22]
O facto de a maioria destes SNP a ser validados sugere muitas das associações relatadas são achados possibilidade prováveis identificados na configuração de exames hipótese de geração de vários SNPs candidatos. Heterogeneidade em pacientes, o estágio do câncer, e câncer de tratamento entre os genótipos também pode ter confundido a capacidade desses estudos anteriores de encontrar quaisquer pequenas associações. Embora a amostra para o nosso estudo é bastante pequeno, ele tem a vantagem de ter inscrito um grupo relativamente homogéneo no que diz respeito às características de câncer, tratamento e acompanhamento, minimizando o efeito desses fatores de confusão críticas sobre os resultados relevantes para câncer colorretal metastático.
estudos de associação do genoma realizados em grandes grupos de pacientes com anotação clínica identificaram vários polimorfismos comuns que conferem um pequeno excesso de risco de desenvolvimento de cancro colorrectal. Estes SNPs ajudar a explicar a hereditariedade do cancro colo-rectal além das raras mutações alta penetrância responsáveis pela Lynch e polipose adenomatosa familiar síndromes. Nosso estudo foi fraca potência para encontrar pequenos efeitos dos SNPs candidatos sobre a sobrevivência, mas como marcadores prognósticos com não mais do que os tamanhos mínimos de efeito são de pouco valor clínico, acreditamos que estes resultados suportam a noção de que esses polimorfismos não justificam uma investigação mais aprofundada como marcadores prognósticos em câncer colorretal avançado.