Abstract
Fundo
Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) podem afetar o desenvolvimento de doenças. O -2518A /L polimorfismo na região de regulação do quimio-atractor de proteína-1 (MCP-1) do gene de monócitos tem sido relatada a ser associada com o risco de cancro. No entanto, os resultados de estudos anteriores foram inconsistentes. Por isso, foi realizada uma meta-análise para obter uma estimativa mais precisa da relação entre o risco -2518A /polimorfismo G e câncer.
Metodologia /Principais Achados
Foi realizada uma meta-análise , incluindo 4.162 casos e 5.173 controles, para avaliar a força da associação entre a -2518A /polimorfismo G eo risco de câncer. odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC95%) foram utilizados para avaliar a força da associação. No geral, os resultados indicaram que o polimorfismo /G -2518A não foi estatisticamente associada ao risco de câncer. No entanto, a análise de sub-grupo revelou que os indivíduos com genótipos GG mostrou um aumento do risco de cancro do sistema digestivo em comparação com portadores do alelo A (GG vs AA: OR = 1,43, IC 95% = 1,05-1,96, P
heterogeneidade = 0,08; GG vs. AG /AA: OR = 1,29, 95% CI = 1,02-1,64, P
heterogeneidade = 0,14). Além disso, também foi observado aumento do risco de genótipo GG em caucasianos (GG vs. AG /AA: OR = 1,81, 95% CI = 1,10-2,96, P
heterogeneidade = 0,02)
Conclusão.
Esta meta-análise sugere que o polimorfismo MCP-1 -2518A /G pode ter alguma relação com a susceptibilidade ao câncer sistema digestivo ou desenvolvimento de cancro em caucasianos. estudos de caso-controle bem projetado em grande escala e são necessários para validar os resultados
Citation:. da L-S, Zhang Y, Zhang S, Qian Y-C, Zhang Q, Jiang F, et al. (2013) Associação entre MCP-1 -2518A /G Polimorfismo e Risco de Câncer: Evidências de 19 Estudos de Caso-Controle. PLoS ONE 8 (12): e82855. doi: 10.1371 /journal.pone.0082855
editor: Xiaoping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, China
Recebido: 26 de setembro de 2013; Aceito: 29 de outubro de 2013; Publicação: 18 de dezembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Da et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O cancro é um problema de saúde pública e um dos. as principais causas de morte em todo o mundo [1]. Prevê-se que o número de cancros recentemente diagnosticados no mundo vai aumentar para mais de 15 milhões e 12 milhões de pessoas morrerão de câncer em 2020 [2]. Tem sido amplamente aceito que a carcinogênese é uma conseqüência de fatores hereditários e ambientais complexos. No entanto, o mecanismo exacto da carcinogénese permanece em grande parte desconhecida. Estudo epidemiológico aponta uma ligação entre inflamação crônica e vários tipos de câncer [3], e estima-se que 15-20% de todas as mortes por câncer estão associados a infecções e reações inflamatórias [4]
monócitos proteína quimio-atractor 1 (MCP-1), também conhecido como CCL-2 (quimiocina CC ligando 2), é um membro da família de quimioquinas CC, que desempenha um papel importante na inflamação, e é codificada pelo gene CCL-2, que localiza em 17q11. 2-q12 [5] – [7]. A MCP-1 é envolvido numa série de doenças, incluindo artrite reumatóide, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença cardiovascular, cancro e [8]. Sendo uma quimiocina MCP-1 é amplamente produzida por células de cancro e é responsável para o recrutamento de macrófagos para muitos tipos de tumores, incluindo os cancros do ovário, da mama, da bexiga, do pulmão, e do colo [9] – [13], e alta concentrações de macrófagos associados a tumores (TAMs) estão ligados a um melhor crescimento e progressão do tumor, bem como prognóstico pobre [14]. Portanto, a MCP-1 pode desempenhar um papel crítico na iniciação do tumor, promoção, progressão e [15].
Vários polimorfismos de MCP-1 foram relatados para ser associado com a susceptibilidade à doença ou da gravidade [16], e o -2518A /L (rs1024611) polimorfismo que pode aumentar a expressão de MCP-1 foi mais extensamente estudados [6]. Recentemente, um número crescente de estudos examinaram a associação entre este -2518A /polimorfismo G eo risco de câncer [15] – [32]. No entanto, o estudo individual pode ter poder suficiente para obter uma conclusão abrangente e confiável. Nós, portanto, realizaram uma meta-análise, reunindo todos os estudos elegíveis para esclarecer esta incoerência e conseguir uma estimativa mais precisa da relação entre o risco MCP-1 -2518A /polimorfismo G e câncer.
Métodos
Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes
Uma busca sistemática de PubMed e banco de dados de infra-estrutura China National Knowledge (CNKI) (última pesquisa atualizada em junho de 2013) foi realizado para identificar os estudos de caso-controle que investigaram a associação entre o -2518A /polimorfismo G eo risco de câncer. A estratégia de pesquisa foi baseado em combinações de “MCP-1”, “CCL-2”; “Câncer”, “carcinoma”, “tumor”; “Polimorfismo”, “variante”, “SNP”. A fim de minimizar o potencial viés de publicação, citações em estudos originais também foram selecionados por busca manual para identificar publicações relevantes adicionais. Os critérios de selecção dos artigos recuperados em nossa meta-análise foram os seguintes: Projeto (1) um caso-controle; (2) investigar a -2518A /polimorfismo G eo risco de câncer; (3) dados suficientes disponíveis para calcular odds ratio (OR) com 95% de intervalo de confiança (IC). As principais razões para a exclusão dos estudos foram (1) a investigação em indivíduos com disposição propensa ao câncer; (2) sobreposição dos dados; . (3) não publicado em Inglês e Chinês
Os dados de extração
As informações a seguir foram coletados de forma independente por dois dos autores (Da e Zhang) para cada estudo elegíveis: nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, fonte de controle, tipo de câncer, o método de genotipagem, o número total de casos e controles genotipados, freqüências genotípicas nos casos e controle, e Hardy-Weinberg (HWE) dos controles. Etnia foi categorizado como população asiática, Europeu e misturado. tipos de câncer foram classificados como cancro da bexiga, cancro da próstata, cancro do sistema digestivo (câncer bucal, câncer gástrico, colo-rectal e cancro hepatocelular), e outros tipos de câncer. Todos os estudos foram definidos como de base hospitalar (HB) ou base populacional (PB) de acordo com a fonte de controlo. Os resultados finais da extração de dados foram comparados com cuidado, e quaisquer divergências foram discutidas até atingir a conformidade em todos os itens entre todos os autores.
análise estatística
Para cada estudo, desvio da HWE entre os controles foi avaliada por χ de Pearson
2-teste e um
P Art 0,05 foi considerado como um desequilíbrio significativo. A força das associações entre o -2518A /polimorfismo G e câncer susceptibilidade foi medida por OR com seu IC95%. As RUP agrupados e os ICs de 95% em cada comparação foram calculados utilizando os seguintes modelos: modelo homozigoto (GG vs. AA), modelo heterozigoto (AG vs AA), modelo dominante (GG /AG vs AA) e modelo recessivo ( GG vs. Ag /AA), respectivamente. Entre estudo de heterogeneidade foi avaliada pelo teste Q baseado qui-quadrado e a heterogeneidade foi encontrado para ser significativo quando
P Art 0,10 [33]. As RUP sumárias foram calculados pelo modelo de efeitos fixos (método de Mantel-Haenszel), quando o
P valor
foi 0,10. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (método DerSimoniane-Laird) [34]. O teste Z foi aplicado para determinar a significância das RUP em pool. E um P 0,05 foi considerado significativo. Sub-grupo analisa e meta-regressão foram realizadas para explorar a fonte de heterogeneidade entre as variáveis, incluindo etnia, tipos de câncer, fonte de controle e tamanho da amostra (estudos com mais de 500 participantes foram definidos como “grande”, e os estudos com menos 500 participantes foram definidos como “pequeno”), respectivamente. análises de sensibilidade foram realizados através da remoção sequencialmente estudo individual para avaliar a robustez da estimativa global. Finalmente, o viés de publicação foi examinado pelo gráfico de funil de Begg e teste de regressão linear do Egger, e uma
P Art 0,05 foi considerada representativa de viés de publicação estatisticamente significativa [35]. Todos os valores de p eram dois lados, e todos os testes estatísticos para esta meta-análise foram realizadas com software estatístico STATA (versão 12.0; StataCorp, College Station, Texas EUA)
Resultados
Características. de estudos elegíveis
Depois de cuidadosa recuperar e seleção, 18 artigos elegíveis foram identificados de acordo com critérios de inclusão e exclusão. Os procedimentos de selecção de estudo foram mostrados na Figura 1. Dois tipos de cancros foram relatados no estudo de Qin, e que os dados extraídos separadamente para cada cancro. Portanto, um total de 19 estudos de caso-controle com 4.162 casos e 5.173 controles foram incluídos nesta meta-análise.
* um total de 18 artigos foram identificados e dois tipos de câncer foram relatados em um artigo, dados extraídos separadamente para cada câncer, assim, 19 estudos eram elegíveis.
dos 19 estudos aplicáveis, 17 foram publicados em Inglês e 2 foram escritos em chinês, 10 deles eram estudos de asiáticos, 8 estudos de Caucasiano e um estudo de população mista. De acordo com a fonte de controle, 10 estudos eram de base hospitalar e 9 foram de base populacional. As distribuições de genótipos nos controles estavam de acordo com HWE com exceção de dois estudos (Gu [23], p 0,01; Attar [28], p = 0,04). Os métodos de genotipagem em estudos eram quase toda a cadeia de polimerase polimorfismo reacção de restrição do comprimento do fragmento. As características detalhadas de cada estudo de caso-controle foram listadas na Tabela 1.
Resultados de análise de Meta
No geral, não houve associação estatisticamente significativa entre o risco de câncer eo -2518A /polimorfismos G em todos os modelos genéticos (Tabela 2). No entanto, uma forte evidência de heterogeneidade foi encontrada em cada comparação. Assim, sub-grupo foram realizadas análises para determinar a influência de fatores de confusão
Tal como para o tipo de câncer, um estatisticamente maior risco de câncer foi encontrado na comparação de homozigoto (GG vs. AA:. OR = 1,43, 95% CI = 1,05-1,96, P
heterogeneidade = 0,08) e modelo recessivo (GG vs. AG /AA: OR = 1,29, 95% CI = 1,02-1,64, P
heterogeneidade = 0,14, Figura 2) para o câncer do sistema digestivo. No entanto, há associações significativas foram descobertas no cancro da bexiga, cancro da próstata ou outros tipos de câncer.
Quando estratificado por etnia, um aumento do risco de câncer foi encontrado na comparação modelo recessivo para caucasianos (GG vs. AG /AA: OR = 1,81, 95% CI = 1,10-2,96, P
heterogeneidade = 0,02, Figura 3), em asiáticos, no entanto, não houve associação significativa, mas apenas uma tendência de aumento do risco de câncer foi encontrada em cada modelo genético
Além disso, nas análises estratificadas por tamanho da amostra e fonte de controle, observou-se um aumento significativo do risco em “grandes” estudos em três modelos genéticos: modelo homozigoto (GG vs. AA: OR = 1,59, IC95% = 0,74-2,05, P
heterogeneidade = 0,17), o modelo recessivo (GG vs. AG /AA: OR = 1,38, 95% CI = 1,15-1,66, P
heterogeneidade = 0,12), e modelo dominante (GG /AG vs AA: OR = 1,22, 95% CI = 1,03-1,45, P
heterogeneidade = 0,05). No entanto, os casos e controles de câncer não diferiram significativamente no subgrupo análises de acordo com a fonte de controle.
Avaliação de heterogeneidade
Entre-estudo heterogeneidade era evidente em cada modelo (Tabela 2) . Meta-regressão foi ainda realizada para explorar as fontes de heterogeneidade. Os resultados indicaram que tipo de câncer (
P
= 0,02), mas não etnia, fonte de controle e tamanho da amostra (
P Art 0,05). Contribuiu para a fonte de heterogeneidade
sensibilidade análise e publicação viés
a análise de sensibilidade unidirecional foi realizada para avaliar a estabilidade dos resultados da meta-análise. Os resultados estatisticamente semelhantes foram obtidos após a exclusão sequencialmente estudos individuais, o que confirmou a robustez do meta-análise (dados não mostrados). Para viés de publicação, como mostrado na Figura 4, a forma do gráfico de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia (GG vs. AG /AA:
P
= 0,67), e os resultados do teste de Egger também indicaram nenhum risco de viés de publicação (GG vs. AG /AA:
P
= 0,96)
Discussão
Os impactos da MCP-1 ativação em células tumorais foram demonstrados numa variedade de malignidades [8]. Tem sido demonstrado que a -2518A /L SNP na região reguladora do gene da MCP-1 pode afectar a transcrição e aumentar a expressão de MCP-1 [6]. MCP-1 expressão foi associada com tumorigénese e metástases de vários tumores sólidos [23]. A sobre-expressão de MCP-1 foi avaliado numa ampla gama de tumores, tais como gliomas, do ovário, do esófago, da mama, do pulmão, e cancro da próstata [36] – [38]. À luz destes resultados, é razoável que o /G polimorfismo -2518A pode contribuir para a susceptibilidade ao câncer. No entanto, estudos de caso-controle anteriores chegaram a conclusões inconsistentes. A fim de obter uma estimativa mais precisa dessa relação, realizamos esta meta-análise incluindo 19 estudos de caso-controle com 4.162 casos e 5.173 controles, eo resultado demonstrou que a MCP-1 -2518A polimorfismo /G não foi associada com câncer susceptibilidade na análise global.
análise Sub-grupo foi conduzido para detectar os efeitos de fatores de confusão. Quando estratificado por etnia, houve um aumento significativo do risco de câncer entre os caucasianos, mas não em asiáticos. As diferenças podem ser explicadas por diversidades genéticas, diferentes fatores de risco no estilo de vida, bem como a exposição a diferentes fatores ambientais. No entanto, foi digno de nota que um aumento do risco de câncer foi encontrado no modelo recessivo para caucasianos, e somente dois estudos “grandes” foram incluídos neste subgrupo. Foi relatado que o tamanho pequeno pode diminuir o poder estatístico e até mesmo pode produzir uma estimativa de risco oscilou. Portanto, essa relação precisa ser confirmado em tamanho maior, bem concebido estudos prospectivos.
Na análise de subgrupo por tipo de câncer, nenhuma associação significativa foi encontrada, exceto para o modelo homozigoto e comparação modelo recessivo de câncer sistema digestivo . Isto pode ser explicado pelas seguintes razões: uma pode ser que este polimorfismo podem desempenhar um papel em diferentes sítios do cancro. A outra razão possível é que a maioria dos estudos nesse subgrupo foram “grandes” os estudos que têm poder estatístico suficiente para investigar um ligeiro efeito comparados com estudos “pequenos”. Em consonância com esta explicação, houve um aumento significativo do risco de câncer em estudos “grandes” em três modelos genéticos, mas nenhuma associação significativa foi observada em “pequenos” estudos em qualquer comparação.
Finalmente, deve ser dada atenção à relativamente grande heterogeneidade nesta meta-análise. Meta-regressão indicaram que tipo de câncer (
P
= 0,02), mas não etnia, fonte de controle ou tamanho da amostra (
P Art 0,05) contribuíram para a fonte de heterogeneidade. De fato, inúmeros outros fatores como idade, razão sexual, história familiar e estilo de vida também pode explicar a heterogeneidade. Infelizmente, não podemos realizar uma meta-regressão utilizando essas variáveis, porque as informações detalhadas não estava disponível.
Algumas limitações deste meta-análise deve ser abordada. Em primeiro lugar, apenas em Inglês e Chinês
papéis foram incluídos nesta meta-análise ,. Portanto, o viés de seleção pode ter existido, embora nem qualquer viés de publicação foi mostrado no gráfico de funil e testes de Egger. Em segundo lugar, esta meta-análise foi baseada em estimativas não ajustadas, porque as estimativas ajustadas não foram mostrados em todos os estudos publicados. Em terceiro lugar, há estudos de associação do genoma (GWAS) data foi incluído nesta meta-análise. Como se sabe, em comparação com a abordagem do gene candidato-, GWAS ter revolucionou o campo da susceptibilidade genética e fornecida uma abordagem poderosa para identificar as variantes genéticas comuns. Portanto, esta abordagem poderosa e abrangente têm contribuído para avanços sem precedentes em nossa compreensão do papel da variação genética comum em vários tipos de câncer [39] – [42] .No entanto, devido aos critérios rigorosos, alguns alelos de baixo risco pode ser negligenciado em apesar de sua importância potencial no risco de doença.
em conclusão, esta meta-análise sugere que o polimorfismo MCP-1 -2518A /G pode ter alguma relação com a susceptibilidade ao câncer sistema digestivo ou desenvolvimento de cancro em caucasianos. Para confirmar ainda mais os resultados, são necessários estudos de caso-controle em larga escala com diferentes grupos étnicos e vários tipos de câncer.
Informações de Apoio
Checklist S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0082855.s001
(DOC)