Abstract

Fundo

mutação K-RAS representa um problema particularmente difícil para a terapia do cancro. As mutações de activação K-ras são comuns em cancros do pulmão, pâncreas, cólon e e estão associados com fraca resposta à terapia. Como tal, terapias específicas que anulam oncogenicity induzida por K-RAS seria de enorme valor.

Métodos

Temos procurado por pequenas moléculas inibidoras da quinase que afetam preferencialmente o crescimento de células de câncer colorretal que expressam mutante K-RAS. O mecanismo de acção de um inibidor foi explorada usando abordagens genéticas e químicas.

Resultados

Foram identificados BAY61-3606 como um inibidor da proliferação em células de cancro colo-rectal que expressam formas mutantes de K-RAS, mas não em células que expressam isogénicas de tipo selvagem K-RAS. Em adição aos seus efeitos anti-proliferativos em células mutantes, BAY61-3606 exibiu uma propriedade biológica distinta em células de tipo selvagem na medida em que confere sensibilidade à inibição da RAF. Neste contexto, BAY61-3606 actuado por inibição MAP4K2 (GCK), que normalmente activa NFκβ sinalização em células do tipo selvagem, em resposta à inibição da RAF. Como resultado da inibição MAP4K2, células do tipo selvagem tornou-se sensível à AZ-628, um inibidor da RAF, quando também tratados com BAY61-3606.

Conclusões

Esses estudos indicam que BAY61-3606 exerce actividades biológicas distintas em diferentes contextos genéticos

Citation:. Lau KS, Zhang T, Kendall KR, Lauffenburger D, cinza NS, Haigis KM (