Abstract

Fundo

Estudos anteriores investigaram a associação entre a reparação de raios-X grupo de acesso a complementação 1 (XRCC1) polimorfismos e risco de câncer cervical (CC) tem proporcionado resultados inconsistentes. O objetivo do nosso estudo foi avaliar a associação entre o gene Arg399Gln XRCC1, Arg194Trp, polimorfismos Arg280His e risco de CC.

Métodos

Dois investigadores procurou independentemente do Medline, Embase, CNKI e Bases de dados Biomedicina chineses para estudos publicados antes de odds ratio de março 2011.Summary (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) para polimorfismos XRCC1 e CC foram calculados em um modelo de efeitos fixos ou de um modelo de efeitos aleatórios quando apropriado.

resultados

em última análise, 9, 5 e 2 estudos foram encontrados para ser elegível para meta-análises de Arg399Gln, Arg194Trp e Arg280His, respectivamente. Nossa análise sugeriu que os genótipos variantes de Arg194Trp foram associados com um aumento significativo do risco CC (Trp /Trp vs Arg /Arg, OR = 2,21, 95% CI = 1,60-3,06; Arg /Arg Trp vs /Arg, OR = 1,23, IC95% = 1,02-1,49; modelo dominante, OR = 1,36, 95% CI = 1,14-1,63; modelo recessivo, OR = 2,06, 95% CI = 1,51-2,82). Para o polimorfismo Arg280His, há associações óbvias foram encontrados para todos os modelos genéticos. Para o polimorfismo Arg399Gln, também há associações óbvias foram encontrados para todos os modelos genéticos. Na análise de subgrupo por etnia /país, foi observado um aumento significativo do risco entre os asiáticos, especialmente entre os chineses. Para obter evidências mais precisas, RUP ajustado (IC 95%) por potenciais fatores de confusão (tais como idade, etnia ou fumar, etc) também foram calculadas para XRCC1 Arg399Gln e Arg194Trp, no entanto, a estimativa agrupada OR ajustado ainda não mudou em tudo.

Conclusão

Esta meta-análise sugere que o polimorfismo Arg194Trp pode ser associado com o risco CC, o polimorfismo Arg399Gln pode ser um fator de baixa penetrent risco para CC apenas em asiáticos, e pode haver nenhuma associação entre Arg280His polimorfismo eo risco CC

Citation:. Li Y, Liu F, Tan SQ, Wang Y, Li SW (2012) X-Ray Reparação Cross-Complementando Grupo 1 (XRCC1) polimorfismos genéticos e do cancro do colo do risco : Uma revisão sistemática enorme e Meta-Analysis. PLoS ONE 7 (9): e44441. doi: 10.1371 /journal.pone.0044441

editor: Joellen M. Schildkraut, Duke University Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 14 Março, 2012; Aceito: 03 de agosto de 2012; Publicação: 12 de setembro de 2012

Direitos de autor: © Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

grupo de reparação

O raio-X cross-complementando 1. (XRCC1) de proteína, que é codificada pelo gene XRCC1, é um importante componente da via de reparação de excisão de bases (BER). SNPs em um gene suscetível têm sido cada vez mais enfatizado nas terras que XRCC1 é considerada uma proteína andaime fundamental intimamente associado com a via de reparo por excisão de bases [1], [2], que tem sido considerada como a via de reparo de DNA-danos predominante para o tratamento de lesões da base pequenas derivados de oxidação e alquilação danos [3]. O gene XRCC1 está localizado no cromossoma 19q13.2-13.3 [4], abrange uma distância genética de 33 kb, compreende de 17 exões e codifica uma proteína de 70 kDa consiste em 633 aminoácidos [5]. Embora existam mais de 300 polimorfismos validados individuais (SNPs) no gene XRCC1 relatadas na base de dados dbSNP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP), três de XRCC1 são mais estudado [6], [7] e chumbo a substituições de aminoácidos em XRCC1 no codão 194 (na posição 26304 no exão 6, a base de C para T, amino Arg ácido para Trp, dbSNP não. rs1799782), codão 280 (na posição 27466 no exão 9, a base de G para a, amino ácido para Arg His, dbSNP não. rs25489) e codão 399 (na posição 28152 no exão 10, a base de G para a, o aminoácido Arg para Gln, dbSNP no.rs25487), estas alterações de aminoácidos não conservadoras podem alterar a função XRCC1. Esta alteração na bioquímica de proteínas leva à suposição de que alelos variantes podem diminuir a cinética de reparação, influenciando assim a susceptibilidade a efeitos adversos à saúde, incluindo câncer.

A exposição a diferentes agentes mutagénicos e carcinogénicos endógenos e exógenos pode resultar em vários tipos de DNA danos. Estas alterações, se não for reparado, pode causar instabilidade genética, e mutagénese de cancro. Importante, para contrariar as consequências deletérias dos agentes que danificam o ADN, evolução moldou um número de sistemas de reparo de ADN que, como um todo cuidar da maior parte dos insultos infligidos informação genética essencial de uma célula. A reparação de diferentes tipos de danos de DNA é importante para salvaguardar a integridade genômica [8]. Entre os principais mecanismos de manutenção de ADN que operam em seres humanos, o BER é a defesa primária contra lesões gerados pela radiação e agentes de alquilação forte, bem como lesões formadas por agentes que danificam o ADN endógeno como vírus [9].

cervical ionizante câncer (CC) é a segunda neoplasia maligna mais comum entre as mulheres em todo o mundo, e continua a ser uma das principais causas de morte por câncer em mulheres. Nos países em desenvolvimento, onde rastreio generalizado ainda não está disponível, o câncer do colo do útero para uma proporção desproporcional da mortalidade [10], [11]. As taxas de incidência mais altas são observadas na África sub-saariana, Melanésia, no Caribe, Central e do Sul Sudeste da Ásia e da América Latina [12]. Várias evidências mostraram uma forte ligação entre o desenvolvimento de cancro do colo do útero e de alto risco papilomavírus humano (HPV HR) infecção [13], como o HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 , 58, 59, 68, e outros. No entanto, a maioria das infecções por HPV são transitórias e apenas uma pequena fração de mulheres infectadas com HPV desenvolverão CC [14]. Isto indica que a infecção pelo HPV é um evento necessário, mas não suficiente para a CC. Portanto, outros fatores, incluindo agentes ambientais e características genéticas do hospedeiro, pode desempenhar um papel crucial no desenvolvimento de CC [15]. Identificação de variantes genéticas associadas ao câncer do colo do útero vai contribuir para a compreensão dos mecanismos subjacentes ao seu desenvolvimento e potencialmente fornecer alvos terapêuticos

Durante as duas últimas décadas, uma série de estudos de caso-controle [16] -. [25 ] foram conduzidos para investigar a associação entre XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, polimorfismos Arg399Gln e risco de CC em mulheres. Mas esses estudos relataram resultados conflitantes. Diferentes métodos têm sido utilizados, mas, em particular, alguns dos estudos utilizaram uma amostra pequena e que, por conseguinte, não é surpreendente que tenha havido uma falta de replicação nos vários estudos. Usando todos os dados publicados disponíveis, para aumentar o poder estatístico, foi levantada a hipótese de que uma meta-análise pode permitir que genes candidatos plausíveis a serem excluídos e os genes causadores de ser identificado com confiabilidade. Por isso, tomámos uma meta-análise em que todos os estudos de caso-controle publicados são processados ​​para confirmar se o Arg194Trp, Arg280His, Arg399Gln polimorfismo do gene promotor XRCC1 aumentou o risco de CC.

Materiais e Métodos

ESTRATÉGIA dE PESQUISA

PubMed, EMBASE, bancos de dados CNKI (China Conhecimento Nacional de Infra-estrutura) e Biomedicina chinês (a última pesquisa foi actualizado em Março de 2011) foram usados ​​simultaneamente com a combinação de Inglês e /ou chinês termos-chave: ‘X-ray de reparação cruz grupo -complementing 1’ ou ‘XRCC1 “, ou” BER “,” polimorfismo “ou” genótipo “ou” alelo “, e” o cancro do colo do útero “ou” carcinoma do colo do útero “ou” cervical carcinoma’. Todos os artigos publicados em Inglês e em língua chinesa com texto completo disponível correspondentes aos critérios elegíveis foram recuperados. Além disso, nós também verificou as referências de comentários relevantes e artigos elegíveis que nossa busca de recuperados. Se mais de um artigo foi publicado pelo mesmo autor usando a mesma série de casos, foi selecionado o estudo em que a maioria dos indivíduos foram investigados.

Critérios de seleção e identificação de Estudos

Para inclusão neste meta-análise, os artigos identificados tiveram de fornecer informações sobre o seguinte: (i) XRCC1 Arg194Trp, Arg280His ou polimorfismos e risco CC Arg399Gln (Independentemente de carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma), (ii) usando um caso-controle ou coorte; (Iii) dados suficientes para a análise de um odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI); (Iv) o mais recente e /ou o maior estudo com os dados devem ser incluídos extraíveis relativas aos estudos de pacientes com sobreposição e os controlos. As principais razões para a exclusão dos estudos foram os seguintes:. (i) duplicar os dados, (ii) o sumário, comentário, análise e editorial e (iii) foram relatados há dados suficientes

Data Extraction

Dois investigadores (Ya Li e Fei Liu) extraído informações de todas as publicações elegíveis de forma independente de acordo com os critérios de inclusão listados acima. Discordâncias foram resolvidas por discussão entre os dois investigadores. Se os dois autores não poderia chegar a um consenso, então um terceiro pesquisador (Shang-Wei Li) foi consultado para resolver a disputa e uma decisão final foi tomada pela maioria dos votos. As seguintes características foram coletadas de cada estudo: primeiro autor, ano de publicação, país /região do primeiro autor ou correspondente, etnia, número de casos e controles, métodos de genotipagem, menor freqüência do alelo (MAF) nos controles, e evidência de Hardy equilíbrio -Weinberg (HWE). Diferentes etnias foram categorizados como asiática, caucasiana. Se os dados de frequência original de genótipos não estavam disponíveis em artigos relevantes, uma solicitação foi enviada ao autor correspondente para dados adicionais.

Análise Estatística

O primeiro avaliou HWE nos controles para cada estudo utilizando goodness- of-fit test (

qui-quadrado

ou

exata

teste de Fisher) e um

P Art 0,05 foi considerado como um desequilíbrio significativo. A força da associação entre o CC eo XRCC1 Arg194Trp, Arg280His e polimorfismos Arg399Gln foram estimadas usando RUP, com os correspondentes ICs de 95%. A importância das RUP em pool foi testado pelo teste Z (

P Art 0,05 foi considerado significativo). Para o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp, primeiro analisou o risco de os genótipos variantes Trp /Trp ou Arg /Trp no CC em comparação com o tipo selvagem Arg /Arg homozigoto. Em seguida, o risco de (Trp /Trp + Arg /Trp) vs Arg /Arg e Trp /Trp vs (Arg /Arg Trp + /Arg) para CC foi avaliada em modelos dominantes e recessivas. Para XRCC1 Arg280His e polimorfismos Arg399Gln, também realizou os quatro modelos genéticos. Se possível, também realizou as análises estratificadas por etnia, país, tempo de publicação, tamanho da amostra do estudo.

Ambos estatística Q do Cochran [26] para testar a heterogeneidade e o

I

2 estatística para quantificar a proporção da variação total devido à heterogeneidade [27] foram calculados. A

valor P

de mais do que o nível nominal de 0,10 para a estatística Q indicaram a falta de heterogeneidade entre os estudos, permitindo a utilização de um modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) [28]; caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [29]. Para explorar fontes de heterogeneidade entre os estudos, fizemos análises meta-regressão logística. Foram examinadas as seguintes características de estudo: etnia, país, HWE nos controles (sim /não), métodos de genotipagem e tamanho da amostra do estudo (≤400 e 400 indivíduos). A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a estabilidade dos resultados. Cumulativos meta-análises de associações para cada SNP também foram realizadas por meio variedade de estudos com tempo de publicação.

Vários métodos foram usados ​​para avaliar o potencial viés de publicação. foi realizada inspeção visual de assimetria gráfico de funil. O método do Begg de correlação [30] e método de regressão ponderada do Egger [31] foram utilizados para avaliar estatisticamente viés de publicação (

P Art 0,05 foi considerado estatisticamente significativo). Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software Stata (versão 11.0; STATA Corp., College Station, TX, EUA), utilizando dois lados

P

-Valores

Resultados

Literatura procura e selecção Estudo

56 artigos foram relevantes para as palavras de busca. Através de triagem do título e lendo o resumo e todo o artigo, 10 artigos elegíveis [16] – [25] (seis [16] – [21] em Inglês e quatro [22] – [25], em chinês) foram incluídas com base na os critérios de pesquisa, uma das quais eram as dissertações de estudantes de pós-graduação [24], para a susceptibilidade CC relacionado com o gene Arg194Trp XRCC1, Arg280His e polimorfismos Arg399Gln. Os procedimentos de pesquisa bibliográfica e seleção estudo são apresentados na Figura 1.

características do estudo foram resumidos na tabela 1. Houve sete estudos sobre assuntos de ascendência asiática, dois estudo de temas de ascendência caucasiana e um dos submete a América Latina descida. Entre esses estudos, 5 estudos investigaram única polimorfismo XRCC1 Arg399Gln, 3 estudos incluíram XRCC1 Arg194Trp e polimorfismos Arg399Gln, enquanto que 1 estudos incluíram XRCC1 Arg194Trp, Arg280His e polimorfismos Arg399Gln, e um estudo incluiu XRCC1 Arg194Trp e polimorfismos Arg280His. Portanto, houve 9 estudos caso-controle com 1761 casos e 2552 controles para o polimorfismo Arg399Gln, 5 estudos de caso-controle com 893 casos e 1237 controles para o polimorfismo Arg194Trp e 2 estudos de caso-controle com 662 casos e 975 controles para o polimorfismo Arg280His. Estudos foram realizados na China, Japão, Eslováquia, Polônia, Tailândia e Argentina. Os controles eram principalmente da população saudável ou doador de sangue. 9/10 estudos extraído ADN a partir de sangue periférico e um ensaio clássico de PCR-RFLP foi usada em 8 dos 10 estudos. Apenas 10/05 (50%) estudos descreveram o uso de controlos positivos e um ensaio de genotipagem diferente para confirmar os dados. As distribuições genotípicas entre os controles de todos os estudos seguido HWE com exceção de dois estudos [19], [20] para o polimorfismo Arg194Trp e um estudo [22] para o polimorfismo Arg280His.

XRCC1 Arg194Trp e Arg280His polimorfismo

Cinco estudos de caso-controle [17] – [20], [22] com 893 casos e 1237 controles para XRCC1 Arg194Trp foram incluídos eventualmente. Houve uma grande variação na freqüência do alelo XRCC1 Arg194Trp Trp entre diferentes etnias, variando de 9% em uma população América Latina [20] para 29% em uma população asiática [17]. Para o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp, um aumento significativo do risco CC foi encontrado quando todos os estudos foram agrupados em meta-análise (TrpTrp vs. ArgArg: OR = 2,21, 95% CI = 1,60-3,60,

P

heterogeneidade = 0,53; ArgTrp vs. ArgArg: OR = 1,23, 95% CI = 1,02-1,49,

P

heterogeneidade = 0,39; modelo dominante: OR = 1,36, 95% CI = 1,14-1,63 ,

P

heterogeneidade = 0,71; e modelo recessivo: OR = 2,06, 95% CI = 1,51-2,82,

P

heterogeneidade = 0,54) (Figura 2A). Na estratificação por etnia, observou-se um aumento significativo do risco entre os asiáticos (TrpTrp vs. ArgArg: OR = 2,29, 95% CI = 1,63-3,20,

P

heterogeneidade = 0,46; modelo dominante: OR = 1,34, 95% CI = 1,11-1,62,

P

heterogeneidade = 0,61). Além disso, quando análises de subgrupos de estudos com distribuição de genótipos de controles em HWE ou fora de HWE, um risco significativamente elevado foi encontrado entre os estudos com distribuição de genótipos de controles na HWE (TrpTrp vs. ArgArg, OR = 2,16, 95% CI = 1.53- 3,05,

P

heterogeneidade = 0,61; modelo dominante:. OR = 1,33, 95% CI = 1,09-1,62,

P

heterogeneidade = 0,52)

o centro de cada quadrado representa o OU, a área do quadrado é o número de amostra e, portanto, o peso utilizado na meta-análise, e a linha horizontal que indica o IC de 95%. (A) Arg194Trp, Trp /Trp Trp + /Arg Arg vs /Arg. (B) Arg399Gln, Gln /Gln + Gln /Arg vs. Arg /Arg.

Há apenas dois estudos de caso-controle [17], [22] que tinha sido realizada para estudar o XRCC1 Arg280His polimorfismos e risco CC. Os resultados das análises combinadas mostrou que o polimorfismo XRCC1 Arg280His não foi associado com o risco de CC (Tabela 2)

XRCC1 Arg399Gln Polimorfismo

Nove estudos de caso-controle [16] -. [ ,,,0],21], [23] – [25] com 1761 casos e 2552 controles foram incluídos para a associação entre XRCC1 Arg399Gln polimorfismo eo risco de CC. Houve uma grande variação na freqüência do alelo XRCC1 Arg399Gln Gln entre diferentes etnias, variando de 19% em uma população asiática [17] para 42% em uma população América Latina [20] .Os distribuições genotípicas entre os controles de todos os estudos foram consistente com HWE para o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln.

as avaliações da associação de XRCC1 Arg399Gln polimorfismo com risco CC são mostrados na Tabela 3. os resultados das análises mostraram que XRCC1 combinados Arg399Gln não foi associada com um risco para CC todos os modelos genéticos (GlnGln vs. ArgArg: OR = 1,20, 95% CI = 0,78-1,84,

P

heterogeneidade = 0,003; ArgGln vs. ArgArg: OR = 1,07, 95% CI = 0.82- 1,41,

P

heterogeneidade = 0,001; dominante modelo: OR = 1,08, 95% CI = 0,82-1,41,

P

heterogeneidade 0,001; e modelo recessivo: OR = 1,19, 95% CI = 0,86-1,66,

P

heterogeneidade = 0,06) (Figura 2B). Na análise de subgrupo por etnia /país, foi observado um aumento significativo do risco entre os asiáticos (ArgGln vs. ArgArg: OR = 1,24, 95% CI = 1,07-1,43,

P

heterogeneidade = 0,16), especialmente entre os chineses (ArgGln vs. ArgArg: OR = 1,27, 95% CI = 1,08-1,49,

P

heterogeneidade = 0,07). Na estratificação por tamanho da amostra do estudo, observou-se um aumento significativo do risco CC entre os grandes estudos exemplo ( 400 indivíduos) (Arg /Gln vs. ArgArg: OR = 1,36, 95% CI = 1,17-1,59; modelo dominante: OR = 1,38 , IC 95% = 1,06-1,81), mas não entre os estudos de amostras pequenas (≤400 sujeitos). Curiosamente, quando a estratificação por tempo de publicação, um risco significativamente elevado foi encontrado entre os estudos publicados antes ou durante 2009 (ArgGln vs. ArgArg: OR = 1,32, 95% CI = 1,13-1,55,

P

heterogeneidade = 0,26), mas não entre os estudos publicados após 2009.

Análise heterogeneidade

Houve heterogeneidade entre os estudos em comparações globais e também análises de subgrupos para o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln. Para explorar fontes de heterogeneidade entre os estudos, avaliamos todos os modelos de comparação por etnia (asiática /caucasiano), país (China /outro), tempo de publicação (antes ou durante 2009 /depois de 2009), métodos de genotipagem (PCR-RFLP /other ), ou tamanho da amostra do estudo ( 400 indivíduos /≤400 assuntos), quando necessário. Como resultado, o tamanho da amostra do estudo (modelo dominante:

P

= 0,04), mas não a etnia, país, métodos de genotipagem ou tempo de publicação, foi encontrado para contribuir para a heterogeneidade substancial. Além disso, meta-análises de regressão indicaram que o tamanho da amostra de estudo poderia explicar 55,25% da

τ

2.

Análise de Sensibilidade

Na análise de sensibilidade, a influência de cada estudo na pool ou foi examinada através da repetição do meta-análise omitindo cada estudo, um de cada vez. Quanto à associação do Arg399Gln SNP com o risco de CC, o estudo que teve a maior influência sobre as estimativas global combinada (Figura 3) parecia ser o conduzido por Huang

et al

. [18]; No entanto, a análise de sensibilidade mostrou que as RUP foram (IC 95%: 0,82, 1,41) 1,08 e 1,00 (IC de 95%: 0,77, 1,31) antes e após a remoção do estudo, respectivamente, indicando uma elevada estabilidade dos resultados. Havia dois estudos que desviaram HWE para o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp, quando excluídos os estudos que não estavam em HWE, o estimado em pool ou ainda não mudou em tudo (Tabela 2).

Os resultados foram computados, omitindo cada estudo (coluna da esquerda), por sua vez. Bares, intervalo de confiança de 95%.

O OR e IC 95% são ajustados para outras variáveis ​​(tais como idade, etnia ou fumar, etc) em alguns estudos, enquanto o OR e IC 95% são não ajustado para esses potenciais fatores de confusão nos outros estudos. As associações destes fatores de risco de câncer cervical são de magnitudes de, pelo menos, intervalo semelhante como o SNPs relatado. Ao excluir os estudos que não foram ajustados para esses potenciais fatores de confusão, o pool estimado ajustado ou ainda não mudou em tudo (Tabela 4). Este procedimento provou que nossos resultados foram confiável e robusto.

-análise Meta Cumulativa

cumulativos meta-análises das 3 associações também foram realizadas através da variedade de estudos pelo tempo de publicação. A Figura 4 mostra os resultados do meta-análise cumulativa da associação do Arg399Gln SNP com câncer cervical em geral, a fim cronológica. Inclinações para associações significativas nulos eram evidentes com cada acumulação de mais dados ao longo do tempo, embora as associações foram inicialmente forte. Resultados para os outros 2 SNPs são as mesmas (dados não mostrados).

Os círculos e linhas horizontais mostram a acumulação de estimativas de resultados de cada estudo foram adicionados, ao invés de a estimativa para cada estudo individual. Estudos classificadas por tempo de publicação; Bares, 95% de intervalo de confiança.

viés de publicação

Foram realizadas trama funil de Begg e teste de Egger para avaliar o viés de publicação da literatura sobre CC. Figura 5. exibido um gráfico de funil que analisou o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln e risco global CC incluídos na meta-análise. A forma do gráfico de funil não revelou qualquer evidência de assimetria gráfico de funil. Os resultados estatísticos ainda não apresentaram viés de publicação (por XRCC1 Arg194Trp e polimorfismo Arg280His estavam na Tabela 2, e para o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln: Gln /Gln vs. Arg /Arg: teste de Begg

P

= 0,54, teste de Egger

P

= 0,32; Arg /Gln vs. Arg /Arg: teste de Begg

P

= 0,06, teste de Egger

P

= 0,10; modelo dominante: o teste de Begg

P

= 0,35, teste de Egger

P

= 0,14; modelo recessivo:. teste de Begg

P

= 0,39, teste de Egger

P

= 0,40)

(Gln /Gln vs. Arg /Arg). Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. Logor, logaritmo natural de OR. linha horizontal, a média de tamanho do efeito.

Discussão

Várias alterações de DNA pode ser causada por exposição a agentes cancerígenos ambientais e endógenos. A maior parte destas alterações, se não for reparado, pode resultar em instabilidade genética, a mutagénese e a morte celular. os mecanismos de reparação de ADN são importantes para a manutenção da integridade do genoma e prevenir carcinogénese. A proteína XRCC1 é um importante componente da via BER, que corrige base danos e quebras de ADN de cadeia simples devido a radiação ionizante e agentes alquilantes. Mutações de XRCC1 pode aumentar o risco de cancros através da alteração da interacção de XRCC1 com outras proteínas enzimáticas e, consequentemente, alterar a actividade de reparação do ADN [32], [33]. Nos últimos anos, um grande número de estudos de epidemiologia molecular foram realizados para avaliar o papel de polimorfismos no gene de reparação do ADN XRCC1 em risco CC; no entanto, os resultados permanecem em conflito, em vez de conclusivo.

Três polimorfismos em XRCC1 (Arg194Trp, Arg280His e Arg399Gln) têm sido frequentemente examinada no âmbito dos estudos sobre a suscetibilidade ao câncer. Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a primeira revisão sistemática que investigou a associação de polimorfismos XRCC1 e risco de CC. Nesta meta-análise, descobrimos que o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp pode ser associado com o risco CC, enquanto o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln pode ser um fator de baixa penetrent risco para CC apenas em mulheres asiáticas, e pode haver nenhuma associação entre Arg280His polimorfismo eo risco de CC . A explicação para os resultados que podem ser variantes funcionais no gene XRCC1 pode desempenhar um papel crucial na facilitação do desenvolvimento do cancro humano devido à alteração das funções BER [34]. Tais como, a importância funcional do XRCC1 Arg194Trp é principalmente devido à sua localização numa região ligante evolutivamente conservado [35], e a XRCC1 Arg399Gln SNP pode alterar a eficiência do processo de reparação devido à sua localização na poli (ADP-ribose) domínio [34] poli-ligação-da polimerase, [36], [37]. A associação nulo entre XRCC1 Arg280His SNP e risco de CC pode ser porque havia apenas dois estudos com populações limitadas para o SNP na análise. Além disso, na meta-análise cumulativa estratificada por data de publicação, a tendência respectivas associações para os 3 SNPs poderia ser visto com cada acumulação de mais dados ao longo do tempo.

Uma vez que as freqüências alélicas de polimorfismos e seus efeitos sobre o risco de câncer foram diversas nas diferentes etnias, foi realizada análise de subgrupo por etnia para o Arg194Trp e Arg399Gln SNPs. Os resultados das análises combinadas sugerido que o polimorfismo Arg194Trp foi associada a um aumento do risco CC, enquanto que a XRCC1 Arg399Gln não foi associada a risco CC quando todos os estudos foram reunidas. No entanto, quando a estratificação por etnia, observou-se um aumento significativo do risco entre os asiáticos para os 2 SNPs. Estudos sobre a associação de polimorfismos XRCC1 com CC foram predominantemente realizados em países asiáticos; apenas dois foram conduzidos em países ocidentais. Assim, as possíveis diferenças étnicas na associação de polimorfismos XRCC1 com CC deve ser investigada e confirmada como mais estudos são conduzidos em países ocidentais.

Na análise estratificação realizada de acordo com o tamanho da amostra de estudo para o Arg399Gln SNP , um achado estatisticamente significativa foi observada no grupo grande amostra ( 400 indivíduos), mas não entre os estudos pequenos de amostras (≤400 indivíduos), o que indica que as grandes estudos exemplo podem oferecer resultados bastante diferentes do que os estudos de amostras pequenas. Isto é provavelmente porque os estudos com pequeno tamanho da amostra pode ter poder estatístico insuficiente para detectar um ligeiro efeito ou pode ter gerado uma estimativa de risco oscilou [38]. Assim, a utilização de um tamanho de amostra de estudo adequado e grande é muito importante na redução polarizações nesses estudos de associação genótipo. Recomendamos fortemente que os pesquisadores projetar estudos de associação polimorfismo genético com o tamanho da amostra do estudo maior no futuro.

No presente meta-análise, procurou o maior número de publicações que pudemos. A maioria da literatura com full-text que procurou estão em Inglês e Chinês, e acreditamos que a maior parte da literatura relacionada foram obtidas e testadas em nosso estudo. Além disso, uma das principais preocupações de uma meta-análise de som é o grau de heterogeneidade que existe entre os estudos de componentes; realizou-se o Q-teste e

i

2 e estatísticas para testar a significância de heterogeneidade. heterogeneidade óbvia entre os estudos foi observado nas comparações globais e também algumas análises de subgrupo para alguns modelos, e em seguida a análise de meta-regressão foi usado para explorar as fontes de heterogeneidade. Nós descobrimos que o tamanho da amostra de estudo foi contribuir para o potencial heterogeneidade. Outra questão importante para qualquer meta-análise é viés de publicação por causa da publicação seletiva de relatórios. No estudo atual, o enredo Funil, Begg do e testes de Egger foram realizados para avaliar o problema. Tanto a forma de parcelas funil e os resultados estatísticos não mostraram viés de publicação.

Embora tenhamos um esforço e recursos consideráveis ​​nos testes possível associação entre polimorfismos do gene XRCC1 e risco de CC, ainda existem algumas limitações desta meta -análise. Em primeiro lugar, não realizamos análise de subgrupo pelos tipos patológicos da CC devido a dados limitados em estudos primários. A maior parte da CC eram carcinoma de células escamosas no presente estudo, no entanto, alguns CC foram misturadas por carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma. Devido a diferentes tipos patológicos, análise de subgrupo deve ser realizada. No entanto, apenas um estudo [16] nesta meta-análise relatada frequência de genótipo separado para carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma, embora vários estudos foram misturados por carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma [16], [17], [21], o que nos impediu para executar essa análise de subgrupo. Em segundo lugar, gene-gene e interações gene-ambiente não foram abordados nesta meta-análise devido à falta de dados suficientes. É possível que fatores ambientais e de estilo de vida específicos para alterar essas associações entre polimorfismos do gene eo risco de câncer. Por exemplo, Lao

et al

. [39] concluiu que o genótipo Gln /Gln de Arg399Gln foi associado com uma diminuição do risco de cancro da bexiga entre os que nunca fumantes enquanto o polimorfismo Arg399Gln não foi associado com o risco de câncer da bexiga na população total. Em terceiro lugar, houve significativa heterogeneidade entre os estudos a partir de estudos em comparações globais e também análises de subgrupos, ea distribuição dos genótipos no grupo controle também mostrou desvio do HWE em alguns estudos. Por último, mas não menos importante, o número de estudos e o número de indivíduos nos estudos incluídos na meta-análise foram pequenos, especialmente para a população caucasiana e para Arg280His. Por causa de alguns artigos incluídos em nossa meta-análise, resultando em estimativas de associação instáveis, os nossos resultados em relação a esses polimorfismos deve sempre ser tratado como preliminar, e adicional de meta-análises com um grande número de documentos são necessários para validar a associação em o futuro. Apesar destes, a nossa meta-análise também teve algumas vantagens. Em primeiro lugar, nós não detectar qualquer viés de publicação, indicando que todo o resultado em pool deve ser imparcial. Além do mais, meta-análise genética foi realizada sempre sem ajuste, devido a dados limitados em estudos primários. Nesta meta-análise, além de análises quantitativas para todos os SNPs sem ajuste, análises ajustadas por potenciais fatores de confusão (tais como idade, etnia ou fumar, etc) também foram realizadas para XRCC1 Arg399Gln e Arg194Trp polimorfismos. Os resultados das análises ajustadas foram persistentes, que por sua vez confirmou a confiabilidade da nossa meta-análise.

Em conclusão, a pesquisa da relação de polimorfismos XRCC1 e CC é muito popular, mas em conflito no presente. Nossa meta-análise sugere que o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp pode ser associado com o risco CC, enquanto o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln pode ser um fator de baixa penetrent risco para CC apenas em mulheres asiáticas, e pode haver nenhuma associação entre Arg280His polimorfismo eo risco de CC.