O carcinoma hepatocelular (CHC) é um protótipo de cancro associado a inflamação. Oncoproteína Gankyrin, aumenta principalmente no carcinoma hepatocelular, desempenha um papel crítico no desenvolvimento de carcinoma hepatocelular e metástases. No entanto, o mecanismo exato de Gankyrin regulação positiva no HCC permanece obscuro. Um repórter da luciferase Gankyrin foi desenvolvido para rastrear regulador potencial para Gankyrin a partir de uma lista de citocinas pró-inflamatórias, e IL-1? foi encontrada como um dos seus activadores.

amostras pré-malignas e malignas clínicos doenças do fígado, foi observado aumentada de IL-1? /IRAK-1 sinalização acompanhado pelo aumento da Gankyrin. menor expressão de Gankyrin e fosfo-IRAQUE-1 são marcadores prognósticos favoráveis ​​para Hcc. Uma correlação semelhante foi observado no modelo de dietilnitrosamina (DEN) de hepatocarcinogenese rato. Os resultados de actividade Gankyrin repórter, PCR em tempo real, ou imunotransferência confirmaram ainda a regulação positiva de Gankyrin por IL-1? /IRAK-1 sinalização inflamatória. Além disso, uma série de repórteres truncadas de Gankyrin foram construídos, e ensaio de mobilidade eletroforética shift (EMSA) e imunoprecipitação da cromatina (ChIP) foram realizadas para analisar as propriedades do promotor Gankyrin. Mecanisticamente, o promotor-núcleo do Gankyrin contém o sítio de ligação de membros da família NF-Y, que podem recrutar acetiltransferase de histona (HAT) P300 co-activador ou CBP para promover Gankyrin transcrição. Por outro lado, knockdown de NF-Y, p300, ou CBP inibe a expressão Gankyrin. IL-1? estimulação provoca a fosforilação seqüencial de IRAK-1, c-Jun N-terminal quinase (JNK) e p300, e aumenta o recrutamento do p300 /CBP complexo /NF-Y com o promotor Gankyrin. A inibição da fosfo-JNK prejudica IL-1? IRAK-1 upregulation /mediadas por sinalização de Gankyrin. Assim, o achado de IL-1? /IRAQUE-1 sinalização promovendo expressão Gankyrin via JNK e NF-Y /p300 /CBP complexo oferece uma visão fresca sobre hepatocarcinogênese-inflamação reforçada.

proteína CDK4 e Cdk6 estão relacionados cinases que se ligam ciclinas do tipo d e regulam a progressão do ciclo celular. CDK4 /6 inibidores estão actualmente a ser utilizado em ensaios clínicos avançados e mostram a grande promessa contra muitos tipos de tumores. CDK4 e CDK6 são inibidos por proteínas INK4, que exercem as funções de supressão de tumor.

Para testar a importância deste mecanismo de inibição, os investigadores gerado knock-in ratinhos que expressam um mutante Cdk6 (Cdk6 R31C) insensível à INK4 inibição mediada. Cdk6 (R /R) ratinhos exibir desenvolvimento alterada do sistema hematopoiético, sem a susceptibilidade do tumor melhorada, quer na presença ou na ausência de p53. Inesperadamente, Cdk6 R31C prejudica o potencial de células progenitoras hematopoiéticas para repovoar quando da transferência adoptiva ou após lesão induzida por 5-f luorouracilo. Os defeitos são ultrapassadas, eliminando a sensibilidade de células aos inibidores INK4 através da introdução do alelo Cdk4 R24C INK4-insensível, e os ratinhos resistentes a INK4 são mais susceptíveis aos tumores hematopoiéticos e endócrinas. Em células hematopoiéticas de BCR-ABL transformadas, Cdk6 R31C provoca aumento da ligação da p16 (INK4a) com o tipo selvagem Cdk4, enquanto que as células que albergam Cdk4 R24C e R31C são Cdk6 completamente insensíveis aos inibidores INK4, resultando em início da doença acelerada. Suas observações revelam que CDK4 e Cdk6 cooperar no desenvolvimento do tumor hematopoiético e sugerem um papel para Cdk6 no sequestro de proteínas INK4 longe de Cdk4.