Abstract
Este estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança do tratamento de combinação com lenalidomida e cetuximab em
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pacientes com câncer colorretal metastático -mutant. Esta foi uma fase II multicêntrico, aberto compreendendo uma fase lead-in de segurança (fase IIa) para determinar a dose máxima tolerada, e uma prova randomizado de fase de conceito (Fase IIb) para determinar a taxa de resposta de lenalidomida mais cetuximab combinação terapia. Fase IIa tratamento lenalidomida composto por via oral (dose inicial de 25 mg /dia) e cetuximab intravenosa (400 mg /m
2, seguido de semanal de 250 mg /m
2) em ciclos de 28 dias. Na fase IIb pacientes foram randomizados para a fase IIa esquema de tratamento da lenalidomida mais cetuximab terapia de combinação ou lenalidomida 25 mg /monoterapia dia. Oito pacientes foram inscritos em fase IIa. Um paciente desenvolveu uma toxicidade limitante de dose e a dose máxima tolerada de lenalidomida foi determinada a 25 mg /dia. Quarenta e três pacientes foram inscritos em fase IIb prova de conceito. Melhor resposta foi doença estável em 9 pacientes e estudo de inscrição foi encerrado prematuramente devido à falta de eficácia em ambos os braços de tratamento e impossibilidade de atingir o objetivo resposta planejada. A maioria dos eventos adversos foram de grau 1 e 2. Em ambas as fases, os eventos adversos mais comumente atribuídas a quaisquer medicamentos do estudo foram fadiga, erupções cutâneas e outras doenças da pele, diarreia, náuseas, e estomatite. Trinta e nove mortes ocorreram; nenhum foi relacionado com o medicamento do estudo. A combinação de lenalidomida e cetuximab pareceu ser bem tolerada, mas não tem actividade clinicamente significativa na
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pacientes com câncer colorretal metastático -mutant.
Registro de Estudos
Clinicaltrials.gov NCT01032291
Citation: Siena S, Van Cutsem E, Li M, Jungnelius U, Romano A, Beck R, et al. (2013) Fase II de rótulo aberto Estudo para avaliar a eficácia e segurança da lenalidomida em combinação com Cetuximab em
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-Mutant câncer colorretal metastático. PLoS ONE 8 (11): e62264. doi: 10.1371 /journal.pone.0062264
editor: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, Israel
Recebido: 16 Janeiro, 2013; Aceito: 16 de março de 2013; Publicação: 11 de novembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Siena et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi financiado pela Celgene Corporation. Cetuximab foi fornecido pela Merck KGaA. escrito serviços médicos foram fornecidos por Kim Grootscholten, MSc, da Excerpta Medica BV, financiado pela Celgene Corporation. Celgene Corporation teve um papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar, e preparação do manuscrito. No entanto, os autores são totalmente responsáveis por conteúdo e as decisões editoriais para este manuscrito
Conflito de interesses:. Salvatore Siena é membro de conselhos consultivos da Sanofi-Aventis, AstraZeneca, Roche, Genentech, e Amgen, e foi apoiada por Oncologia Ca ‘Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Eric Van Cutsem recebeu financiamento de pesquisa da Merck-Serono, Roche e Sanofi-Aventis. Andrea Sartore-Bianchi recebeu honorários por palestras da Merck Serono e Roche, é membro do conselho consultivo para a Amgen, e foi apoiado pelo Oncologia Ca ‘Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Josep Tabernero participou de conselhos consultivos da Amgen, Celgene, Genentech, Merck-Serono, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, e Symphogen. Katia Bencardino foi apoiada por Oncologia Ca ‘Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Mingyu Li, Ulf Jungnelius, Alfredo Romano, Robert Beck, Anita Gandhi, e Tao Shi são funcionários e acionistas Celgene. Este estudo foi financiado pela Celgene Corporation. Cetuximab foi fornecido pela Merck KGaA. escrito serviços médicos foram fornecidos por Kim Grootscholten, MSc, da Excerpta Medica BV, financiado pela Celgene Corporation. Mingyu Li, Ulf Jungnelius, Alfredo Romano, Robert Beck, Anita Gandhi e Tao Shi são empregados por Celgene Coporation. A lenalidomida (Revlimid?) Utilizada neste estudo é um produto Celgene Corporation. Não há mais patentes, produtos em desenvolvimento ou produtos comercializados a declarar. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento, como detalhado em linha no guia para os autores.
Introdução
Tem sido documentado que o câncer colorretal ( CRC) é o terceiro câncer mais comum em homens e a segunda em mulheres em todo o mundo, e cerca de 10% de todos os tumores malignos são tumores colorretais [1]. Aproximadamente 40-50% desses tumores colorretais têm mutações ativadoras no
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(v-Ki-ras2 Kirsten rato sarcoma viral homólogo oncogene) gene [2].
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está envolvida nas vias de sinalização celular, incluindo a transdução de sinal do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR). Anti-EGFR de anticorpos monoclonais (mAbs), panitumumab (Vectibix®, Amgen Inc.) e cetuximab (Erbitux®, Merck KGaA), tenham demonstrado eficácia no tipo selvagem
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CRC metastático (CCRm) [3] – [6]. No entanto, devido à resistência primária estes compostos têm pouca ou nenhuma eficácia em células abrigando CCRm
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mutações [7], [8]. Para pacientes com
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-mutated mCRC que é resistente ou tem recaída após terapias fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano, o tratamento para além de melhor apoio cuidados é muito limitado [9]. Vários agentes de investigação, tais como regorafenib [10] e perifosine [11], estão em fase de avaliação no mCRC. Num estudo de fase III em doentes com CCRm, regorafenib mostrou significativamente melhor sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (PFS) do que o placebo; este benefício foi mostrado no
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população -mutated bem [10]. Em contraste, numa fase II perifosina estudo randomizado em combinação com capecitabina foi sugerido para ser activo na configuração refractário [11], embora um estudo de fase III recentemente apresentado não foi capaz de confirmar estes resultados [12].
Cetuximab é um mAb anti-EGFR que é indicado para o tratamento de
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de tipo selvagem CCRm [13]. Além disso a activação do sistema imunitário [14] e o bloqueio da via de sinalização de EGFR [15], [16], muitas mAbs terapêuticos também actuar por meio do mecanismo de interacção do receptor Fcy (FcyR) com complexos imunes desencadear respostas biológicas que incluem fagocitose , libertação de mediadores inflamatórios, o anticorpo dependente da citotoxicidade celular (ADCC), bloqueio da ligação do factor de crescimento, aumento de apresentação de antigénio, a activação de plaquetas e [17]. A variação genética no FcγRs é sugerido para desempenhar um papel importante em doenças do sistema de defesa do hospedeiro [18], de doença imuno-hematológicos [19], e doença auto-imune sistémica [20], [21], bem como na eficácia de mAbs [22 ], [23], pelo menos para aqueles que têm uma imunoglobulina (Ig) estrutura G1.
a lenalidomida (Revlimid, Celgene Corporation) é um agente imunomodulador com propriedades antiangiogênicas e antineoplásicos que tem demonstrado eficácia e um aceitável perfil de toxicidade no mieloma múltiplo e síndromes mielodisplásicas [24] -. Lenalidomida também demonstrou actividade anti-angiogénico num modelo CRC [27]. Em ratinhos, a administração diária de lenalidomida reduziu a taxa de crescimento do tumor de forma significativa e durante a análise histológica dos tumores, foram encontradas grandes áreas de tecido necrótico [27].
Em estudos pré-clínicos, a combinação de lenalidomida com cetuximab causou lise das células CRC, incluindo células com
mutações KRAS
[28]. Lenalidomida reforçada assassinas naturais (NK) a lise mediada por células de células de CRC revestidos com cetuximab por ADCC [28]. Lise de células de CRC foi independente de
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estado mutacional desde ADCC ignora este defeito nas vias proliferativas nas células [28]. Este efeito não foi observado com a combinação de lenalidomida e panitumumab, sendo justificável pelo fato de que panitumumab é um IgG2 anti-EGFR mAb sem capacidade de indução de ADCC este achado.
Materiais e Métodos
desenho do estudo
Esta fase II, multicêntrico, estudo aberto foi conduzido de acordo com os princípios éticos da Declaração de Helsinque e as boas práticas clínicas, de acordo com a Conferência Internacional sobre Harmonização dos Requisitos técnicos para o Registro de Os produtos farmacêuticos para uso humano. O protocolo do estudo, o termo de consentimento proposto, e outras informações para indivíduos, foram aprovadas pelo Comitato Ético-Scientifico, Ospedale Niguarda Ca ‘Granda, Milão, Itália e devidamente constituídos Institucionais Review Boards /comitês de ética independentes de todas as instituições participantes. O protocolo para este ensaio e apoiando lista de verificação CONSORT estão disponíveis como informação de apoio; veja Checklist S1 e Protocolo S1. O desenho do estudo consistiu de uma fase de lead-in de segurança (Fase II) para determinar a dose máxima tolerada (MTD) de lenalidomida quando combinado com cetuximab, e uma fase aleatória Ilb para determinar a taxa de resposta da combinação em comparação com lenalidomida como uma única agente (Figura 1). Fase IIb consistiu em uma prova de conceito parte (POC) e uma parte de expansão.
estudo foi encerrado antes da parte de expansão da fase IIb. * Um paciente foi randomizados para o grupo lenalidomida monoterapia, mas interrompido antes de tomar qualquer medicamento em estudo e, portanto, foi excluído das análises. AE, evento adverso; ITT, intenção de tratar; PD, doença progressiva.
Pacientes
Os pacientes eram elegíveis para participar neste estudo se eles foram diagnosticados com adenocarcinoma colorretal metastático com um
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estado de mutação confirmada. Os pacientes devem ter progredido em regimes de oxaliplatina e irinotecano, com, pelo menos, um destes regimes contendo bevacizumab. performance status (ECOG PS) pontuação Eastern Cooperative Oncology Group dos pacientes foi de ≤1. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes envolvidos no estudo.
Objetivos
Os principais objetivos deste estudo foram determinar a taxa de MTD ea resposta da lenalidomida em combinação com cetuximab. Os objectivos secundários foram para estabelecer a segurança, tolerabilidade e eficácia clínica da combinação. Identificar biomarcadores para a validação da eficácia clínica e toxicidade foi um objetivo exploratório
.
Os eventos adversos (EAs) foram classificadas de acordo com os critérios nacionais Terminologia Cancer Institute Comum para Eventos Adversos (NCI CTCAE) versão 4.0 em cada visita, com grau 5 mortes relacionadas que representam a EAs. Um EA foi considerada resultante do tratamento (TEAE) se ocorreu ou pioraram em ou após o primeiro tratamento com a droga em estudo, e no prazo de 28 dias após a última dose foi recebido. AEs foram suspeito de estar relacionada com a droga em estudo, se a relação temporal do AE para a administração de lenalidomida ou cetuximab feita uma relação causal possível, e outros medicamentos, as intervenções terapêuticas, ou condições subjacentes não fornecem uma explicação suficiente para o evento observado . Todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose da droga de estudo foram incluídos na análise da segurança. taxa de resposta e a progressão do tumor estavam a ser determinado por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1.
Fase IIa
Um total de 6-18 pacientes foram planejadas para serem inscritos em fase IIa. Os pacientes receberam lenalidomida oral a uma dose inicial de 25 mg por dia. O cetuximab foi administrado na forma de um 400 mg /m
2 infusão intravenosa inicial, seguido de 250 mg /m
2 infusões nos dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de 28 dias. O aumento da dose não era permitido e tratamento era para ser continuado até que a progressão do tumor, toxicidade inaceitável, a morte ou a interrupção do tratamento por qualquer outro motivo.
O MTD de lenalidomida foi definida como a dose mais elevada em que não mais do que 1 de 6 pacientes experimentaram uma toxicidade limitante da dose (DLT). DLT foi definido como falta de pelo menos 7 dias de lenalidomida e /ou uma dose de cetuximab durante o primeiro ciclo, devido a um ou mais destes eventos adversos relacionados com a droga: qualquer grau 3 ou 4 de toxicidade não hematológica (excluindo erupção [tratado e resolvido de acordo com as orientações] e alopecia); ou neutropenia de grau 4, neutropenia febril, ou trombocitopenia. Se não houver mais do que um de 6 indivíduos experimentaram uma DLT no ciclo de 1, 25 mg lenalidomida seria a MTD. Se 2 ou mais indivíduos experimentaram uma DLT, em seguida, 6 indivíduos adicionais deveriam ser inscritos em doses mais baixas (20 mg) de lenalidomida. Se 2 ou mais indivíduos experimentaram uma DLT com esta dose, a dose de lenalidomida para os 6 pacientes seguintes seria de 15 mg. Se não houver mais do que um paciente experimentou uma DLT, a dose foi determinado para ser a MTD. Os doentes que apresentem uma DLT foram autorizados a continuar o tratamento com uma dose mais baixa de lenalidomida.
Fase IIb
Na parte POC de fase IIb, 82 pacientes foram planejadas para serem distribuídos aleatoriamente em um 01:01 relação tanto para continuar o esquema de tratamento de fase IIa com lenalidomida na DMT ou para receber lenalidomida monoterapia oral, administrado em doses de 25 mg /dia. Prosseguindo para a parte de expansão de Fase IIb seria possível se a taxa de resposta a partir de cada braço na parte POC foi significativamente mais do que 10%. Na parte de expansão, os doentes estavam a ser tratados com o esquema de tratamento de fase IIa com lenalidomida no MTD.
Follow-up
Os doentes estavam a ser acompanhados com uma visita de 28 dias após a última dose do fármaco em estudo foi administrada e contactos telefónicos posteriores para a sobrevivência a cada 90 dias até a morte ou 5 anos de pós-interrupção.
análise de biomarcador
Um biomarcador e análise marcador farmacodinâmica incluindo FcyR genotipagem, número de cópias do EGFR, e imunomodulação foi realizada neste estudo. FcyR polimorfismos foram determinados em amostras de tumor de parafina por Genoptix Medical Laboratory (Carlsbad, CA), por sequenciação de ADN com polimerase de reacção em cadeia específica de alelo de servir como um ensaio de reserva quando necessário.
EGFR
número de cópias do gene foi analisada no Laboratório Médico Genoptix em amostras tumorais de pacientes individuais usando um padrão, fluorescente validado
in situ
protocolo de hibridização (FISH). Foi marcado por um patologista como positivos ou negativos para
EGFR
amplificação com base nos seguintes critérios predeterminados: positivos se houvesse mais do que 4
EGFR
cópias em pelo menos 40% de células ou se a relação
EGFR
/cromossomo 7 sonda enumeração (CEP7) foi 2 em mais de 10% das células; negativo se a relação
EGFR
/CEP7 foi 2 em mais de 90% das células ou havia menos de 4
EGFR
cópias em mais de 60% das células
O tamanho da amostra
Durante a fase IIa, até cerca de 18 indivíduos estavam a ser matriculados. Durante a fase IIb POC parte, até cerca de 82 indivíduos estavam a ser distribuídos aleatoriamente em uma proporção 01:01 entre a lenalidomida mais cetuximab braço terapia combinada eo braço lenalidomida monoterapia. Um projeto Simon duas fases minimax foi usado para monitorar a inscrição assunto para cada braço randomização separadamente. Na primeira fase, foram 23 sujeitos a serem inscritos. Se dois ou menos dos 23 pacientes ( 10%) tiveram uma resposta em cada braço, a inscrição para que o braço era para ser parado. Se mais de 2 dos 23 indivíduos tiveram uma resposta em cada braço, a inscrição em que o braço estava para ser continuado até 41 indivíduos foram inscritos. Se um braço seria interrompido, todos os novos temas seriam automaticamente inscritos no braço restante. Na análise final, o regime seria concluído com uma taxa de resposta verdadeira mais de 10% se 9 ou mais de 41 indivíduos ( 21%) têm uma resposta. Este projeto teve poder de 90% a concluir a verdadeira taxa de resposta superior a 10% a nível unilateral de 2,5%, quando a taxa de resposta verdadeira é de 30%.
Quando qualquer braço da fase IIb POC foi considerado positivo, o estudo iria continuar com esse esquema para a fase de expansão de fase IIb. Na fase de expansão, cerca de 120 indivíduos estavam a ser tratados com o regime. Esse tamanho de amostra permitiria uma frente e verso 95% intervalo de confiança de (22%, 39%), quando a taxa de resposta de 30% é observada.
Resultados
disposição Paciente
Um total de 8 doentes foram envolvidos em IIa fase do estudo (Figura 1). Na fase IIb POC, 43 pacientes foram inscritos; 1 paciente não tomar qualquer medicamento em estudo e, portanto, foi excluído das análises.
As características basais
Durante a fase IIa, a idade média era de 60,5 anos, todos os pacientes eram de origem caucasiana, não eram iguais números de machos e fêmeas, e em 75% dos pacientes a pontuação ECOG PS foi 0 no início do estudo (Tabela 1).
a idade média dos pacientes inscritos em fase IIb foi de 56 anos, 97,6 % eram caucasianos e 57,1% eram do sexo masculino. escore basal ECOG PS é 0 (57,1%) ou 1 (40,5%) e 1 paciente teve uma pontuação de 2. Tipos de
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mutações incluídos 12ASP, 12VAL, 12CYS, 13ASP, 12ALA, 12ARG e 12SER. O braço braço de lenalidomida mais cetuximab terapia combinada e monoterapia lenalidomida foram bem adaptado para os dados demográficos e características iniciais
dose máxima tolerada
Na fase IIa, 1 paciente desenvolveu uma DLT:. Uma reação de hipersensibilidade 3 grau para cetuximab que levou à retirada permanente da terapêutica com cetuximab durante o Ciclo 1. Como este foi o único DLT em fase IIa, a MTD foi determinada a 25 mg de lenalidomida por dia. Isto foi usado como a dose para a fase IIb.
Segurança
Como a exposição ao cetuximab e lenalidomida foi comparável entre as duas fases do estudo, os resultados de segurança de ambas as fases são combinadas nesta seção.
eventos adversos emergentes do tratamento.
Todos os 29 pacientes no regime de combinação e 20 dos 21 pacientes em monoterapia com lenalidomida experimentaram pelo menos um TEAE. No geral, 54% e 93% dos doentes tiveram pelo menos 1 TEAE que era suspeito pelo investigador ser relacionado à lenalidomida ou cetuximab, respectivamente (Tabela 2). Os AEs mais comuns referentes à lenalidomida foram fadiga (26%), exantema (26%), prurido (12%), e diarreia e náuseas (10% cada). Estes eventos adversos ocorreram mais frequentemente em pacientes tratados com a lenalidomida mais cetuximab regime de combinação do que com a monoterapia com lenalidomida. EAs mais comumente atribuídas ao cetuximab foram erupção cutânea (59%), fadiga (31%), pele seca (28%), e eritema, fissuras na pele, prurido e estomatite (14% cada).
Todos os que foram considerados TEAEs relacionado com um dos medicamentos do estudo eram de grau 3 ou menos. Em 30% dos pacientes EAs levou à retirada de lenalidomida e em 34% levou à redução da dose ou interrupção da lenalidomida; retirada de cetuximab ocorreu em 31% dos pacientes e reduções da dose ou interrupções de cetuximab foram registradas em 28% dos pacientes.
Quinze pacientes tinham valores laboratoriais anormais que foram relatados como eventos adversos, com uma frequência igual na monoterapia lenalidomida e lenalidomida mais cetuximab grupos de tratamento de combinação. Estes eventos adversos foram principalmente relacionados com a função hepática e incluiu aumentos da bilirrubina, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, fosfatase alcalina (ALP) e lactato desidrogenase.
gravidade dos eventos.
No geral, a maioria dos TEAEs foram graus NCI CTCAE 1 e 2. nos grupos de terapêutica com lenalidomida mais a combinação cetuximab, 55% dos pacientes experimentaram um AE de grau 3 ou mais, e no grupo lenalidomida monoterapia foi de 62%. Três grau 4 AEs ocorreu no braço de lenalidomida monoterapia (constipação, icterícia e aumento da ALP no sangue); Nada ocorreu nas lenalidomida mais combinação cetuximab braços terapia
Um total de 46% dos pacientes experimentaram uma grave AE (SAE).; 43% do grupo da monoterapia lenalidomida e 48% dos grupos de tratamento combinação lenalidomida cetuximab. SAEs relatada em mais de 1 doente foram deterioração da saúde física geral (5 pacientes, 3 pacientes nos lenalidomida mais cetuximab braços de tratamento combinação e 2 doentes no grupo de lenalidomida monoterapia), diarréia, icterícia e dispnéia (2 pacientes, tanto na lenalidomida além de cetuximab combinação braços de tratamento), dor abdominal (2 pacientes;. tanto no braço de lenalidomida monoterapia), astenia, infecção e pirexia (1 paciente no braço de lenalidomida tratamento em monoterapia e 1 doente no braço lenalidomida mais cetuximab tratamento combinado)
Mortalidade.
Trinta e nove pacientes (78%) morreram durante o estudo. Três pacientes tiveram causas de morte listada que não progressão da doença (embolia pulmonar, insuficiência respiratória e choque séptico), embora a embolia pulmonar e insuficiência respiratória foram encontrados mais tarde a ser associado com a progressão da doença.
Nove mortes foram relatadas como grau 5 AEs. Cinco grau 5 AEs ocorreu no braço de lenalidomida monoterapia (metástase para o fígado, metástase pulmonar, grande perfuração do intestino, e 2 eventos de deterioração geral da saúde física) e 4 nos braços de terapia de combinação (embolia pulmonar, deterioração geral da saúde física, choque séptico e insuficiência respiratória).
a duração do tratamento ea exposição
na fase IIa, a duração média do tratamento com lenalidomida foi de 8,1 semanas, com uma intensidade de dose média de 25 mg /dia e uma dose mediana relativa intensidade de 100% (Tabela 3). A duração média do tratamento com cetuximab foi de 7,1 semanas, com uma intensidade de dose média de 287,9 mg /m
2 /semana e intensidade da dose relativa média de 115,1%.
Na fase IIb, o duração média do tratamento foi de 8 semanas lenalidomida com uma intensidade de dose média de 25 mg /dia, para ambos os grupos de tratamento. A intensidade da dose mediana relativa foi de 100% em ambos os braços. A duração média do tratamento com cetuximab foi de 7,1 semanas, com uma intensidade de dose média de 301 mg /m
2 /semana e intensidade da dose relativa média de 120,4%.
Eficácia
Based em dados de imagem Biomedical Corporation System, a melhor resposta foi doença estável em 9 pacientes, um paciente de fase IIa e 8 pacientes de fase IIb, 5 dos quais foram tratados com lenalidomida mais cetuximab tratamento combinado e 3 dos quais foram tratados com monoterapia com lenalidomida. A inscrição para o julgamento era, portanto, parado, e o estudo foi encerrado antes da parte de expansão de fase IIb, devido à falta de eficácia em qualquer um dos braços de tratamento e impossibilidade de atingir o objetivo resposta planejada. Portanto, mais eficácia e informações sobrevivência não foram coletadas e os endpoints secundários de eficácia (PFS, duração da resposta, a taxa de controle da doença, e OS) não foram analisadas.
Todos os pacientes interromperam o estudo (Figura 2). Na fase IIa, as razões para a interrupção foram a progressão da doença em 6 pacientes, AEs em 1 paciente, ea morte em um paciente. Na fase IIb, a suspensão estava relacionada com a progressão da doença (76,2%; 66,7% no braço de lenalidomida monoterapia e 85,7% no braço de lenalidomida mais terapia de combinação cetuximab), AEs (14,3%), morte (7,1%) e outros motivos ( 2,4%).
Um paciente no grupo de lenalidomida monoterapia de fase IIb interrompido na decisão do investigador devido à falta de eficácia, mencionado como “outro” na figura.
análise de biomarcador
Um total de 27 indivíduos tratados com lenalidomida mais cetuximab (a partir de ambas as fases IIa e IIb) foram analisadas para a análise de correlação de FcyR genotipagem e oS-definido como o tempo desde a data da randomização até à data de morte (qualquer causa). Os pacientes que não morreram foram censurados na última hora conhecida em que o paciente estava vivo. As curvas de Kaplan-Meier foram representados graficamente e um valor de p de log-rank foi utilizado para testar a diferença no OS entre grupos de genótipos (Figura S1 e S2 Figura). Não foi observada diferença significativa na OS entre os diferentes grupos de genótipos definidos por qualquer FcγRIIA ou IIIA entre estes 27 indivíduos (log-rank p valor 0,05). Em contraste, a análise correlativa do gene EGFR status de número de cópia (FISH-positiva ou FISH-negativo) e OS nos 23 indivíduos que receberam terapêutica com lenalidomida mais a combinação cetuximabe mostrou que o OS foi significativamente maior no EGFR FISH-positiva do que em EGFR peixes- assuntos negativos (log-rank p valor = 0,0294) (figura S3). Resultados similares foram observados nos 20 indivíduos que receberam monoterapia com lenalidomida (valor p log-rank = 0,0582) (Figura S4). efeitos imunomoduladores significativas foram observadas e um relatório separado sobre os efeitos imunomoduladores está próxima.
Discussão
Atualmente, as diretrizes de prática clínica National Comprehensive Cancer Network [9] recomendamos
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pacientes de CRC -mutant com doença metastática ou avançado a ser tratado com os regimes de quimioterapia incluindo oxaliplatina, leucovorina, 5-fluorouracilo, bevacizumab, capecitabina, e irinotecano. Estes compostos são utilizados em ambos os regimes de tratamento de primeira e de segunda linha [9]. No entanto, se os pacientes não são adequados para terapia intensiva, as opções de tratamento são ou 5-fluorouracil combinado com leucovorina, ou capecitabina com ou sem bevacizumab. Se os pacientes recaída ou o seu estado funcional não melhora com o tratamento, a opção de tratamento restante é melhor cuidado de suporte [9]. Este é o primeiro estudo para avaliar a segurança e eficácia de um regime de combinação com cetuximab e lenalidomida no
KRAS
pacientes com CCRm -mutant previamente tratados.
A lenalidomida tem mostrado para reduzir significativamente o crescimento do tumor e causa de necrose de tumores em um modelo de rato CRC [27]. Além disso, quando lenalidomida foi combinado com cetuximab em uma linha de células de CRC, é melhorada a lise mediada pela célula NK de células de CRC por ADCC, independente de
KRAS
estado mutacional [28]. Na sequência destes resultados pré-clínicos, a hipótese de que a combinação de lenalidomida e cetuximab pode ser ativa em pacientes com
KRAS
-mutated mCRC.
No IIa parte fase deste estudo, a dose mediana relativa intensidade foi de 100% para a lenalidomida e 115,1% para cetuximab, mesmo que nenhum aumento da dose foi permitido nesta fase do julgamento. Isto é provavelmente devido ao tempo de tratamento relativamente curto após a dose cetuximab inicial de 400 mg /m
2 e o facto de a intensidade da dose relativa é definida como a intensidade da dose dividida pela intensidade da dose planeada, onde a intensidade da dose é dose cumulativa dividida pela duração do tratamento, e a intensidade da dose planejada foi de 250 mg /m
2 /semana.
Com esta intensidade da dose, apenas 1 DLT foi relatado durante a fase de determinação de dose e a lenalidomida 25 mg /dia foi determinada para ser a MTD. O perfil de segurança da lenalidomida e cetuximab no presente estudo está de acordo com o observado para lenalidomida em outras doenças malignas não hematológicas [29] – [31] e com o relatado para o cetuximab nesta população de pacientes [13]. Na fase IIb deste estudo, a doença estável foi a melhor resposta observada tanto na monoterapia lenalidomida e as lenalidomida mais cetuximab braços terapia de combinação. Portanto, a inscrição foi interrompido prematuramente. Segurança e tolerabilidade foram avaliadas ao longo do estudo, mas a informação eficácia adicional para os pacientes inscritos não foi coletado
Há três classes distintas de FcyR que se ligam a porção Fc de IgG:. Fc RI (CD64), FcyRII (CDw32) , e FcyRIII (CD16). O receptor FcyRII é uma imunoglobulina expressos na superfície de macrófagos e neutrófilos. Um único polimorfismo de nucleótido (SNP) encontrados nos resultados FcγRIIA em dois alotipos quer com arginina (R) ou a histidina (H), pelo codão 131 [17]. O FcγRIIA 131 H /H foi encontrado para se ligar de IgG1 com uma afinidade maior do que os homozigotos R /R e H /R ou R heterozigotos /h. O receptor FcγRIIIA é uma imunoglobulina expressa à superfície de células NK, monócitos, algumas células T e macrófagos. Um SNP encontrados nos resultados FcγRIIIA em dois alotipos com qualquer valina (V) ou fenilalanina (F) no codão 158. IgG liga-se na região proximal ao aminoácido 158, e o FcγRIIIA 158 V /V foi encontrado para se ligar com um IgG1 maior afinidade do que os homozigotos F /F e heterozigotos V /F ou F /V. Estes polimorfismos nas FcγRIIA codão 131 e FcγRIIIA codão 158 pode desempenhar um papel na activação imunitária e explicar a variabilidade das respostas clínicas mediadas por cetuximab, [33] [32]. Neste estudo, a análise de correlação de OS e FcγRIIA ou genótipo IIIA mostrou que OS não se correlacionou com qualquer genótipo particular. Esta falta de correlação pode apoiar a conclusão de que qualquer prolongamento do OS observada na população estudada, não foi associada com lenalidomida reforço ADCC porque a afinidade de ligação do cetuximab não desempenhou nenhum papel na predição OS.
A análise mostrou que, em biomarcador pacientes com tumores FISH-positiva do EGFR,
ou seja
, CRC com o aumento da
EGFR
número de cópias do gene, OS foi significativamente maior do que em EGFR sujeitos FISH negativo. Portanto,
EGFR
copiar o número pode ser de valor como um marcador de prognóstico. Para indivíduos tratados com lenalidomida mais terapia de combinação cetuximab, este achado é consistente com relatórios publicados de melhora da sobrevida em pacientes com mCRC e alta
EGFR
copiar números que recebem tratamento com cetuximab [34] – [36]. No entanto, a observação de uma associação entre a alta
EGFR
número de cópias e OS no braço de lenalidomida monoterapia é inconclusiva devido ao pequeno tamanho da amostra. Também deve ser considerado que a avaliação do
EGFR
número de cópias do gene por FISH pode ser prejudicada por dificuldades na reprodutibilidade inter-laboratório clínico [37].
Em conclusão, o regime de combinação parecia ser bem tolerado e o perfil de toxicidade da terapia de combinação lenalidomida mais o cetuximab foi semelhante ao da monoterapia lenalidomida. No entanto, a curta duração da exposição e um pequeno número de pacientes limitam a extrair uma conclusão definitiva sobre a segurança. Apesar das evidências pré-clínico, apresentam dados clínicos sugerem que o efeito modulador da lenalidomida é incapaz de superar a resistência primária de
KRAS
-mutant mCRC ao EGFR inibição alvo de cetuximab. A combinação de lenalidomida e cetuximab não aparece para demonstrar a actividade clinicamente significativa no tratamento de
KRAS
pacientes com CCRm -mutant.
Informações de Apoio
Figura S1.
FcγRIIA genótipo e sobrevida global (OS) no braço lenalidomida mais cetuximab terapia de combinação. Não existem diferenças significativas na OS entre os três grupos de genótipos para FcγRIIA. O sistema operacional médio é 194, 129, e 152 dias para o “H /H”, “H /R”, e grupos “R /R”, respectivamente
doi:. 10.1371 /journal.pone.0062264.s001
(TIF)
Figura S2.
FcγRIIIA genótipo e sobrevida global (OS) no braço lenalidomida mais cetuximab terapia de combinação. Não existem diferenças significativas na OS entre os três grupos de genótipos para FcγRIIIA.