Abstract

Fundo

tromboembolismo venoso não provocado (VTE) está relacionada com uma maior incidência de câncer oculto. D-dímero é clinicamente utilizada para o rastreio de TEV, e muitas vezes tem sido demonstrado que estar presentes em pacientes com doenças malignas. Nós exploramos o valor preditivo de dímero-D para a detecção de câncer oculto em pacientes com TEV não provocado.

Métodos

Nós retrospectivamente analisados ​​dados de 824 pacientes com diagnóstico de trombose venosa profunda ou tromboembolismo pulmonar. Destes, 169 (20,5%) pacientes com diagnóstico de TEV não provocado foram selecionados para participar neste estudo. Dímero-D foi categorizada em três grupos como: 2.000, 2.000-4.000, e 4.000 ng /ml. A análise de regressão de Cox foi utilizada para estimar as chances de câncer oculto e do estado metastático do câncer de acordo com as categorias de dímero D

Resultados

Durante a 5,3 mediano. (intervalo interquartil: 3.4-6.7) anos de acompanhamento, 24 (14%) pacientes com TEV não provocado foram diagnosticadas com câncer. Desses pacientes, 16 (67%) foram identificadas como tendo sido diagnosticado com câncer metastático. Log níveis de dímero D transformadas foram significativamente maiores em pacientes com câncer oculto em comparação com os pacientes sem diagnóstico de câncer oculto (P-valor 3,5 ± 0,5 vs 3,2 ± 0,5, = 0,009, respectivamente). níveis de dímero D 4.000 ng /ml foi independentemente associada com câncer oculto (HR: CI 4,12, 95%: 1,54-11,04, P-valor = 0,005), quando comparado com os níveis de dímero D 2.000 ng /ml, mesmo após ajuste para idade, sexo e tipo de TEV (por exemplo, trombose venosa profunda ou tromboembolismo pulmonar). (: CI 9,55, 95%: 2,46-37,17, P-value 0,001 HR).

Conclusão

concentrações 4000 ng /ml estão independentemente associadas ao risco de câncer oculto entre os pacientes com TEV não provocado

Citation: Han D, ó Hartaigh B, Lee JH, Cho IJ. , Shim CY, Chang HJ, et al. (2016) Impacto da D-Dimer para Previsão do incidente câncer oculto em pacientes com tromboembolismo venoso não provocado. PLoS ONE 11 (4): e0153514. doi: 10.1371 /journal.pone.0153514

editor: Hugo ten Cate, Maastricht University Medical Center, Holanda

Recebido: 28 Dezembro, 2015; Aceito: 30 de março de 2016; Publicação: 13 de abril de 2016

Direitos de autor: © 2016 Han et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

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financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

CONFLITO dE iNTERESSES:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O tromboembolismo venoso (TEV), que inclui a trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (PE) está intimamente ligada com uma carga mais elevada de câncer. Acima de tudo, o câncer é conhecido por provocar o aparecimento de TEV, e reciprocamente, TEV, juntamente com as suas complicações são frequentemente envolvidos no mau prognóstico observado em pacientes com câncer. Estudos anteriores relataram que até 30% de todo o primeiro TEV ocorreu em pacientes com câncer [1,2]. TEV Provocado é tipicamente definido como TEV que ocorre na presença de um factor de risco tal como um cancro reconhecível, gravidez, ou uma grande cirurgia. Por outro lado, o TEV não provocado é considerada a ocorrer na ausência de fatores de risco discerníveis [3]. Para este fim, o TEV não provocado é considerada a primeira manifestação em pacientes com câncer oculto. Mais ainda, estudos anteriores têm documentado que o risco de câncer pareceu aumentar em pacientes com TEV não provocado, particularmente durante um período de acompanhamento de início [4-6].

dímero-D representa um biomarcador que reflecte a activação da hemostasia e fibrinólise. No passado recente, dímero-D tem mostrado alta sensibilidade para o diagnóstico de TEV e os seus resultados adversos relacionados [7-9]. As diretrizes atuais recomendam o uso de medição de dímero-D em pacientes com a finalidade de triagem por suspeita de TEV [3]. Ainda além disso, os níveis elevados de dímero D demonstraram estar presentes em pacientes com doenças malignas, com a relação entre as concentrações elevadas de dímero D e a presença de cancro em outros lugares [10-12]. Embora pareça elevações nos níveis de dímero D estão independentemente associadas com TEV, bem como o câncer, até à data, o valor preditivo de dímero-D e sua relação com câncer oculto em pacientes com TEV continua a ser firmemente estabelecida. Nós, portanto, teve como objetivo avaliar se dímero-D pode servir como uma ferramenta útil para predizer câncer oculto em pacientes que se apresentam com TEV não provocado.

Materiais e Métodos

Desenho do estudo e população

foram analisados ​​retrospectivamente prontuários de pacientes que foram diagnosticados com TVP ou PE a partir de janeiro de 2007 a outubro de 2012, em um único centro médico. Um fluxograma de estudo deste trabalho é exibido no na figura 1. A população do estudo foi classificada de acordo com a causa da TEV. TEV provocou foi definida devido aos seguintes fatores com base em diretrizes atuais: cancer ostensiva conhecido, gravidez incluindo o estado pós-parto, coagulopatia incluindo trombofilia, imobilização, cirurgia de grande porte, eo uso de terapia de reposição oral ou hormonal. TEV não provocado foi definido como doentes com TEV, mas na ausência de qualquer causa. Para o propósito deste estudo, 169 pacientes compuseram a amostra analítica neste estudo. Este estudo foi aprovado pelo Institutional Review Board da Universidade de Yonsei, Hospital Severance, Seoul, Coreia. consentimento informado por escrito foi isentos pelo conselho como este estudo foi retrospectivo em design. registros de pacientes /informação foi anónimos e de-identificados antes da análise.

análise de dados

Nós, retrospectivamente, prontuários médicos revisados ​​para obter informações sobre idade, sexo, tipo de TEV, e comorbidades. A prevalência de hipertensão foi definida como uma história de ser diagnosticado com hipertensão, ou uso de medicação anti-hipertensiva. diabetes mellitus prevalentes foi definida como tendo uma história de ser diagnosticado com diabetes ou uso de medicação anti-glicêmico. A doença arterial coronariana foi definida como uma história de serem diagnosticados para doença arterial coronariana. Dímero-D foi medida no prazo de 24 h de apresentar ao departamento médico. O nível de dímero D foi avaliada quantitativamente por HemosIL dímero-D HS para ACL TOP (Instrumentation Laboratory, Bedford, MA, EUA), que é um imunoensaio turbidimrico-látex reforçado com uma imprecisão que varia entre 2,3% e 6,6% e uma detecção limite de 21 ng /ml. Dímero-D foi classificada nos seguintes valores de dímero-D: 2.000, 2.000-4.000, e 4.000 ng /ml, e também transformada logaritmicamente (dímero-D + 1) como uma medida contínua

Estudo de resultados

os doentes foram recrutados entre janeiro de 2007 e outubro de 2012, e seguiu até fevereiro de 2015, até o último visita ao hospital a partir da primeira data de diagnóstico da TEV. Durante uma média de 5,3 (intervalo interquartil (IQR): 3,4-6,7) anos de acompanhamento do estudo, os pacientes foram observados por um ponto final de detecção de câncer oculto. A origem primária e estado metastático do câncer oculto em pacientes com câncer oculto foi avaliada. Os dados referentes à incidência de eventos de câncer durante o período de acompanhamento de estudo foram obtidos pela revisão dos registros médicos.

Métodos estatísticos

As variáveis ​​contínuas são expressos como média ± desvio padrão (SD), e as variáveis ​​categóricas são relatados como conta com proporções. Para efeitos do final do estudo, a amostra foi dicotomizados de acordo com aqueles com câncer oculto detectado (isto é, o indicador = 1) ou aqueles sem (isto é, o indicador = 0). As comparações entre os grupos de pacientes foram realizados pelo método t de Student para variáveis ​​contínuas e teste de qui-quadrado de Pearson para variáveis ​​categóricas. A taxa de incidência de câncer oculto foi calculada e comparada de acordo com categorias de dímero D, faixas etárias pré-especificados, sexo e tipo de VTE. Multivariada Cox rácios de relatórios de análise de regressão de risco (RR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foi empregado para examinar o risco de câncer oculto de acordo com categorias de dímero D, o ajuste para idade, sexo e tipo de VTE. O desempenho diagnóstico dos níveis de dímero D 4.000 para prever câncer oculto foram avaliadas por meio do cálculo de sensibilidade, especificidade, valor preditivo negativo (VPN) e valor preditivo positivo métricas (PPV). Um valor de p 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando STATA Versão 13 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA).

Resultados

Frequência e distribuição de câncer oculto em pacientes TEV

tabela 1, dos 169 pacientes de TEV, 24 (14,2%) foram posteriormente diagnosticados com câncer oculto. A incidência de câncer oculto por 100 pessoas-ano foi (IC 95%: 2,1-4,7) 3.1. A duração média para a detecção de câncer após o diagnóstico de TEV foi de 6,5 (IQR 2-14) dias. No geral, 21 (88%) destes doentes foram diagnosticados com câncer durante a hospitalização inicial, com os 3 (12%) pacientes restantes diagnosticados com câncer após a alta após a primeira admissão. A duração média de diagnóstico para 3 pacientes que foram diagnosticados com câncer após a alta hospitalar foi de 104 dias. Daqueles detectadas com câncer oculto, 16 (66,7%) pacientes apresentavam um estado metastático ao diagnóstico de câncer. Mais detalhes das características desses pacientes estão descritas na Tabela S1.

dímero-D para prever câncer oculto

As características clínicas dos pacientes com TEV não provocado de acordo com a presença e ausência de ocultismo cancro são mostrados na Tabela 2. Sem diferenças significativas na idade, sexo, co-morbidades, ou foram observadas tipo de TEV entre grupos. Dímero-D e Log transformado dímero-D foram significativamente maiores em pacientes com câncer oculto em comparação com aqueles sem.

Figura 2 mostra as proporções de incidência de câncer oculto, e do estado metastático de acordo com dímero-D categorias. A proporção de câncer oculto aparentemente mais elevada em pacientes com níveis basais de dímero-D 4000 (por exemplo, 32,0%), quando comparados com os mais baixos níveis de dímero D de 2,000 (por exemplo, 9,3%) e de 2.000-4.000 (por exemplo, 13,8%). Da mesma forma, o estado metastático no momento do diagnóstico do cancro era mais predominante em doentes com níveis de dímero D 4000

Na Tabela 3, de acordo com os subconjuntos de pacientes, a incidência de cancro em oculto aparentemente mais elevada. os 60 anos de idade, entre as mulheres, para aqueles com uma embolia pulmonar, ou quando as concentrações de dímero-D foram 4000, em comparação com os respectivos homólogos. Notavelmente, o desempenho diagnóstico das alavancas de dímero-D 4.000 em rastreamento para o câncer oculto rendeu uma sensibilidade, especificidade, PPV e NPV de 33,3%, 88,3%, 32%, 88,9%, respectivamente

Em modelos de regressão de Cox, log transformado dímero-D foi significativamente associada com câncer oculto, e um estado metastático do câncer (Tabela 4). Além disso, após ajuste para idade, sexo e tipo de TVP, o risco de ocultismo, bem como estado metastático do câncer para os pacientes com uma concentração de dímero-D 4000 aumentaram mais de 4 vezes (HR: 4,12, 95% IC: 1,54-11,04, P-valor = 0,005) e de 9 vezes (HR: 9,55, IC de 95%: 2,46-37,17, P-valor = 0,001), respectivamente, quando comparado com aqueles com um nível de dímero-D 2.000.

Discussão

neste estudo retrospectivo observacional, avaliamos o valor preditivo de dímero-D para o câncer oculto em pacientes com TEV não provocado. Nossos resultados indicaram que o aumento dos níveis de dímero D foram independentemente associados com uma carga mais elevada de câncer oculto. Notavelmente, um alto nível de dímero-D foi encontrada para ser um preditor robusto de câncer oculto em pacientes com TEV não provocado.

Risco de câncer em pacientes com TEV

A relação entre TEV e câncer oculto tem sido reconhecido. Embora o câncer mais comumente provoca TEV, reciprocamente, TEV também podem levar ao diagnóstico de câncer oculto. Vários estudos epidemiológicos mostram que o risco de câncer é substancialmente elevado após o diagnóstico de TEV. Um estudo avaliou o risco de câncer após o diagnóstico de TVP e EP, utilizando uma amostra de base populacional de 26,653 indivíduos, e demonstrou o risco de câncer foi agravada durante os primeiros 6 meses de follow-up [4]. Particularmente, TEV não provocado demonstra uma maior incidência de câncer oculto em comparação com TEV provocado. O risco anual de novos cancros era mais do que 2 vezes maior em pacientes com não-provocado comparação com aqueles com TEV provocou [5]. Em uma meta-análise de 36 estudos, a prevalência de câncer diagnosticado com TEV não provocado foi de 10,0% desde o início até 12 meses [6], o que é justo com os resultados do estudo actual, em que a proporção de câncer diagnosticados em pacientes com TEV não provocado foi 14,2%.

dímero-D e câncer oculto

Até o momento, estudos que avaliaram as associações entre dímero-D e câncer oculto em pacientes com TEV não provocado são escassos. Dos poucos existentes, Rege et al. relataram que um baixo nível de dímero-D (i.e., 1,000 ng /ml) é um forte indicador negativo para malignidade [13]. Embora o último estudo mostrou uma associação significativa entre o dímero-D e malignidade em pacientes com TEV, esses resultados não exaustivamente avaliar a associação de dímero-D e câncer oculto detectado após o diagnóstico de TEV. Além disso, Schutgens et ai. também avaliou o valor de dímero-D na previsão de câncer em pacientes com TVP [14]. Nesse estudo, os níveis de dímero-D mais elevados durante os primeiros dias de hospitalização foram um forte indicador de uma maior probabilidade de formas ocultas de câncer. Nossos resultados suportam, bem como aprofundar os estudos anteriores que investigaram a relação entre dímero-D e câncer oculto em pacientes com TEV. Nosso estudo foi focado principalmente na TEV não provocado que demonstraram uma maior incidência de câncer oculto em comparação com TEV provocou causado por outros fatores de risco. Nossos resultados do estudo salientam a possível associação entre altos níveis de linha de base dímero-D e risco de câncer oculto em pacientes com TEV não provocado.

estratégia de triagem para câncer oculto na TEV não provocado

triagem estratégias para oculto câncer em TEV não provocado é uma questão urgente que deve ser abordada no contexto clínico. Em um estudo anterior sobre rastreio de cancro em pacientes com TEV não provocado, os resultados foram conflitantes. Van Doormaal et ai. proposta de triagem básica, como a história cuidadosa e exame físico é o método de rastreio estratégia mais ideal para câncer oculto nestes doentes [15]. Mais recentemente, multicêntrico, randomizado, controlado abrangendo 854 pacientes mostrou que o rastreio do cancro estendida dentro do abdômen e da pelve de CT não forneceu um benefício clinicamente significativo devido a uma baixa prevalência de câncer oculto [16]. As diretrizes atuais sugerem também que a busca por câncer oculto após um episódio de TEV pode ser confinado à história do paciente, exame físico, exames laboratoriais básicos, e radiografia de tórax [3]. Em contraste, Piccioli et ai. relatou que a triagem extensa de câncer oculto em pacientes com TEV não provocado é justificada porque a detecção precoce é susceptível de ser associado a um melhor prognóstico [17]. Tomados em conjunto com os achados diagnósticos atuais, de alta dímero-D talvez deva ser considerado durante a triagem para câncer oculto nestes grupos de doentes. De facto, a triagem para câncer oculto pode beneficiar aqueles que se apresentam com níveis mais elevados de dímero D. Embora, claramente, mais estudos são necessários para avaliar a eficácia de uma extensa triagem de câncer oculto em pacientes com TEV não provocado no fundo de níveis elevados de dímero D.

Limitações

O presente estudo tem algumas limitações que devem ser observados. O presente estudo foi retrospectivo e observacional na natureza. Portanto, não se pode excluir a possibilidade de viés devido a fatores de confusão não medidos. Além disso, embora nós avaliamos alguns preditores de risco de câncer (por exemplo, idade, sexo e TEV), a natureza retrospectiva deste estudo fez-se um desafio para obter informações sobre outros importantes fatores potenciais de risco para câncer (ou seja, tabagismo), que deve ser considerado em futuras investigações. Este estudo foi um projeto único centro e assuntos compreendidos de apenas Coreano-asiática, que pode ter inferido um viés de seleção. Portanto, estes resultados não podem ser extrapolados para outras origens étnicas ou populações asiáticas específicas. Incidência de câncer oculto foi determinada por avaliação de apenas registros médicos, o que pode inferir a possibilidade potencial de pacientes falta com câncer diagnosticado. Embora analisamos 824 pacientes com diagnóstico de TEV, apenas 169 pacientes foram incluídos como a amostra analítica, com 24 pacientes detectados por ter câncer oculto. Particularmente, os resultados deste estudo mostraram uma relação inversa entre o aumento da idade ea incidência de câncer oculto. Esta associação um tanto incomum pode ser uma consequência de um viés de seleção devido à amostra relativamente pequena em tamanho embora também possa ter sido a possibilidade de viés de sobrevivência, possivelmente levando a uma subestimação do efeito de um fator de risco sobre o risco de doença [18]. Assim, nossos resultados devem ser interpretados com cautela, à luz dos números relativamente baixos de eventos, que podem explicar as amplas CIs observados. Informações sobre outras ferramentas de diagnóstico para a detecção de malignidade oculta não estava disponível. Consequentemente, uma triagem confiável de malignidade oculta em pacientes com TEV não provocado foi além do escopo deste estudo, e não podia ser facilmente avaliada.

Conclusões

Em conclusão, o presente estudo demonstrou que a maior níveis de dímero D representam um indicador independente forte de aumento do risco de formas ocultas de malignidade em pacientes com TEV não provocado. níveis de dímero-D pode ser útil para aumentar as estratégias de rastreio do cancro em pacientes com TEV não provocado. Embora estudos adicionais são necessários para apoiar esta alegação.

Informações de Apoio

Tabela S1. As características clínicas dos pacientes diagnosticados com câncer durante o acompanhamento

doi: 10.1371. /journal.pone.0153514.s001

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