Sumário

Várias linhas de evidência sugerem que uma grande parte dos pacientes com câncer pancreático sofrem de qualquer hiperglicemia ou diabetes, sendo que ambos são caracterizados por nível de glicose no sangue elevada. No entanto, o mecanismo biológico subjacente a este fenómeno é em grande parte desconhecido. No presente estudo, foi demonstrado que a capacidade proliferativa das duas linhas de células de cancro pancreático humano, BxPC-3 e Panc-1, foi regulado positivamente por alto teor de glucose de um modo dependente da concentração. Além disso, o efeito de promoção de níveis elevados de glucose na transcrição e secreção de EGF, mas não os seus receptores nestas linhas de células PC foi detectada usando um anticorpo neutralizante de EGF e RT-PCR. Além disso, a transactivação de EGFR é induzida por níveis elevados de glicose em modos da sua concentração e dependentes do tempo em células PC na presença de anticorpo neutralizante de EGF. Estes resultados sugerem que a glucose elevada promove a proliferação de células de cancro pancreático através da indução da expressão de EGF e de transactivação de EGFR. Nossas descobertas podem fornecer uma nova visão sobre as relações entre alto nível de glicose e PC em termos do mecanismo molecular e revelar uma nova estratégia terapêutica para pacientes de PC que, simultaneamente, sofrem de diabetes ou hiperglicemia

Citation:. Han L, Ma Q, Li J, Liu H, Li W, Ma L, et ai. (2011) High Glucose Promove o cancro do pâncreas Proliferação celular através da indução de EGF Expressão e transactivação de EGFR. PLoS ONE 6 (11): e27074. doi: 10.1371 /journal.pone.0027074

editor: Xin-yuan Guan, The University of Hong Kong, China

Recebido: 07 de julho de 2011; Aceito: 09 de outubro de 2011; Publicação: 08 de novembro de 2011

Direitos de autor: © 2011 Han et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiada por doações da Fundação Nacional Natural Científico da China (No.81172360 (para QM), No.30900705 (a JL)), um grande projecto da província de Shaanxi 2010ZDKG-49 (para QM), ND EPSCoR 13115 (a EW ) e do Projeto piloto Grant (para EW) dos Centros de Investigação Biomédica de Excelência (COBRE) conceder NIH RR020151 P20 a partir do Centro Nacional de Investigação Recursos (NCRR). NCRR é um componente do National Institutes of Health (NIH). O conteúdo deste relatório são da exclusiva responsabilidade dos autores e não refletem necessariamente a posição oficial do NIH ou NCRR. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Diabetes mellitus e therioma são doenças familiares que tremendamente impactar a saúde humana em todo o mundo. Evidências epidemiológicas sugerem que os pacientes com diabetes têm um risco significativamente maior de desenvolver muitos tipos de cancro, nomeadamente cancro do pâncreas, mama, fígado, esôfago e cólons [1]. O pâncreas está envolvida em ambos diabetes mellitus e câncer pancreático. Diabetes é normalmente dividido em dois subtipos principais, tipo 1 e tipo 2; destes, tipo 2 ações diabetes muitos fatores de risco de câncer. Um estudo recente demonstrou que aproximadamente 80% dos pacientes com cancro pancreático (PC) sofrem de um ou outro hiperglicemia ou diabetes, ambas as quais podem ser detectadas na fase de pré-sintomático de PC [2]. pacientes com câncer e diabetes são predominantemente do tipo 2 na natureza [3]. Para nosso conhecimento, alguns estudos até à data têm explorado a ligação entre o câncer e diabetes tipo 1. Além disso, não há consenso medida em relação a uma relação causal entre a diabetes mellitus e PC, porque acredita-se que a natureza da associação de ser complexo. Em vista da diabetes sendo associada com um risco aumentado de PC, é um facto que um grande número de pacientes de PC sofrem de níveis elevados de glucose. Quando a glicose no sangue em pacientes com PC é bem controlada, o tempo de sobrevida do paciente pode ser prolongado, sugerindo que a alta concentração de glicose pode promover directamente a progressão PC [4]. O nosso estudo recente revelou que os níveis elevados de glicose promovida a proliferação celular através da regulação da expressão do factor de célula glial derivado de linha neurotrófico (GDNF) e RET em células PC [5]. Noutro estudo, demonstrou-se que a hiperglicemia, a um factor contaminante comum associado com o PC, pode contribuir para a invasão perineural [6]. No entanto, o mecanismo subjacente a este processo ainda não está completamente entendido.

factor de crescimento epidérmico (EGF) é um polipéptido de baixo peso molecular (Mr = 6045), que produz a hiperproliferação de tecidos epidérmicos, quando administrado a animais [7]. No PC, uma variedade de factores de crescimento são expressos em níveis elevados. A sobre-expressão do EGF e /ou TGF-α e EGFR na maioria das células PC desempenha um papel crucial no crescimento de células PC [8]. A presença concomitante de EGFR e seu ligante, EGF, está associada com a agressividade do tumor melhorada e menor sobrevida [9]. As funções biológicas de células cancerosas são notavelmente suprimidos quando os bloqueadores específicos inibir a fosforilação do EGFR. A via EGF-EGFR foi recentemente descoberta como um alvo terapêutico chave no cancro do pulmão. No entanto, não existe nenhum estudo sobre se as concentrações de glucose influenciar a expressão de EGF e EGFR em PC.

Em adição ao seu papel na ligação de EGF, o EGFR tem um papel crucial como um transdutor central dos sistemas de sinalização heterólogos como um resultado da sua transactivação [10]. A transactivação de EGFR por estímulos diversos, tais como os receptores G acoplados à proteína, citoquinas, ou stress celular, proporciona um mecanismo para o EGFR para integrar estes sinais extracelulares e actua como uma estação de retransmissão para a maquinaria transcricional. Alto teor de glucose foi recentemente mostrado para transactivar o EGFR na doença renal [11]. No entanto, se a transactivação de EGFR ocorre no computador não é clara.

Para investigar como glicose alta promove a proliferação de células PC, que investigou a proliferação celular e a expressão de ambos EGF e EGFR em resposta a concentrações crescentes de glucose em as células PC. Por meio de triagem, duas células diferentes diferenciação PC BxPC-3 (elevada diferenciação) e Panc-1 (baixa diferenciação) estavam escolheu no estudo. Além disso, examinamos a viabilidade de EGFR transativação em PC, que participa na proliferação de células PC.

Materiais e Métodos

cultura celular

células PC Humano BxPC-3 e Panc-1 foram adquiridos a partir da American Type Tissue Collection ([ATCC], EUA). Ambas as linhas celulares foram cultivadas em meio modificado por Dulbecco de Eagle (DMEM) (Life Technologies, EUA) suplementado com 10% de soro fetal de bovino inactivado pelo calor (FBS) e incubado a 37 ° C numa atmosfera humidificada de 5% de CO

2 no ar. As células foram expostas a meio com concentrações de glucose diferentes 5,5-50 mM durante 12 h, 24 h, ou 48 h, para se estudar o efeito da concentração de glucose.

proliferação celular ensaio

BxPC-3 e células Panc-1 foram semeadas em placas de 96 poços de cultura de tecidos a uma densidade de 5.000-10.000 células por poço 24 h antes do soro inanição. Após privação de soro durante 24 h, as células foram cultivadas em DMEM com concentrações de glicose variando de 5,5 a 50 mM a 37 ° C. Após 12 h, 24 h, ou 48 h, o meio foi removido, e o reagente MTT (brometo de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difeniltetrazólio) foi adicionado a cada poço. Após incubação a 37 ° C durante 4 h, a 150 ul de DMSO foram adicionados às células. As densidades ópticas (DO) a 490 nm foram medidos utilizando um leitor de microplacas (BIO-TEC Inc, VA). A taxa de proliferação foi definida como OD (células placa) /OD (placa em branco).

Imunofluorescência

As células foram fixadas com paraformaldeído 4% e depois expostos a 3% H

2O

2 durante 10 minutos para bloquear a peroxidase endógena. As células foram incubadas em soro de bloqueio não imune durante 15 min para bloquear os sítios não específicos de ligação de imunoglobulina e, em seguida, incubadas com anticorpo de coelho anti-EGF anticorpo policlonal (Sigma-Aldrich Inc.) durante a noite a 4 ° C. Após lavagem com PBS 3 vezes, as células foram incubadas com isotiocianato de fluoresceína (FITC) de caprino conjugado de hamster anti-arménio IgG (Jackson Immuno Research) durante 1 h à temperatura ambiente numa câmara escura. Depois de se lavar com PBS durante 5 min e DMEM isento de soro durante mais 5 min, as células foram montadas em Fluoromount-G (Southern Biotech). Como um controlo negativo, o anticorpo primário foi substituído por diluente de anticorpo.

reacção em cadeia de polimerase (RT-PCR)

O ARN total a partir de células PC foi extraída utilizando um sistema de isolamento de ARN Fastgen200 Kit (Fastgen, Xangai, China) de acordo com o protocolo do fabricante. O RNA total foi transcrito em sentido inverso, ADNc, utilizando o kit de Fermentas RevertAid ™ (MBI Fermentas, Canadá). EGF PCR foi efectuada utilizando um ciclo de 94 ° C durante 3 min, seguido de 35 ciclos de 94 ° C durante 30 s, 60 ° C durante 30 s, e 72 ° C durante 35 s. EGFR e β-actina foram amplificados como se segue: após a desnaturação a 94 ° C durante 3 min, 35 ciclos de 94 ° C durante 30 s, 58 ° C durante 30 s, e 72 ° C durante 35 s foram empregues. As amostras foram corridas em triplicado, e a experiência foi repetida três vezes. A expressão de genes foi quantificada por normalização para a p-actina. As sequências de iniciador foram como se segue:

β-actina-F: 5′-ATCGTGCGTGACATTAAGGAGAAG-3 ‘

β-actina-R:. 5′-AGGAAGAAGGCTGGAAGAGTG-3′.

EGFR-F: 5′-GGTGGCTGGTTATGTCCTCATTG-3 ‘.

EGFR-R: 5′-AGTTTCTGGCAGTTCTCCTCTCC-3′

EGF-F:. 5′-TGTCTGCGTGGTGGTGCTTG-3 ‘ .

EGF-R:. 5′-CTGCGACTCCTCACATCTCTGC-3 ‘

Western blot

As proteínas foram separadas em 10% de gel SDS-PAGE e transferidos para polivinilideno membranas de difluoreto. As membranas foram bloqueadas com leite desnatado a 10% durante 2 h à temperatura ambiente e depois incubadas com anticorpos de coelho anti-humanos contra EGF ou EGFR (Sigma-Aldrich Inc.) ou p-EGFR (Cell Signaling) durante a noite a 4 ° C. Depois de lavar 3 vezes, as manchas foram incubadas com um anticorpo conjugado com peroxidase anti-coelho secundário de cabra durante 1 h à temperatura ambiente. A ligação específica foi detectada com o sistema de quimioluminescência aumentada (Sigma-Aldrich Inc.).

A análise estatística

A análise estatística foi realizada utilizando o software SPSS (version16.0, SPSS Inc. Chicago, EUA) . Todos os dados estão representados como a média ± desvio padrão (SD). As comparações múltiplas de grupo foram obtidos por análise de uma via da variância (ANOVA) seguida pelo teste Bonferroni post hoc.

P Art 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todos os experimentos foram repetidos de forma independente, pelo menos, três vezes.

Resultados

High glucose promove a proliferação de células PC

Para investigar a influência dos níveis de glicose no crescimento celular, as células foram incubadas numa série de concentrações de glicose aumentando gradualmente para 12 h, 24 h e 48 h. Em BxPC 3-células e células Panc-1, a taxa de proliferação de células aumentou de uma forma dependente da dose nas concentrações de glucose de 5,5 mM (como um controlo), 25 mM e 50 mM, em 12 h, 24 h, 48 h , respectivamente, (

P

0,05). (. a Fig. 1A e Fig 1B)

As células foram expostas a meio com concentrações de glucose diferentes 5,5-50 mM para 12, 24, ou 48 h. ensaio de MTT foi analisado para as taxas de proliferação (5,5 mM) como controlo. (A, B) mostra as taxas de proliferação correspondentes a diferentes concentrações de glicose no BxPC-3 e Panc-1 células. (C, D) mostra as taxas de proliferação correspondentes a diferentes concentrações de glicose no BxPC-3 e Panc-1 células tratadas com anticorpo neutralizante de EGF (

* p

0,05 comparado com o grupo de glicose 5,5 mM;

# P

0,05 comparado com o grupo de glucose em 25 mM; n = 8 por grupo). (E, F) mostra a comparação das taxas de proliferação antes e após o tratamento com o anticorpo neutralizante-EGF com as diferentes concentrações de glicose em células BxPC-3 e Panc-1 no ponto de tempo de 24 h (

* p

0,05 comparado com o grupo de anticorpo neutralizante sem EGF)

determinou-se a taxa de proliferação de células após o tratamento com anticorpo neutralizante de EGF [12].. Como mostrado na Figura 1C e 1D, o aumento do crescimento de células de BxPC-3 e células Panc-1 tratadas com o anticorpo neutralizante EGF foi observado em resposta às concentrações de glicose que variam de 5,5 mM a 50 mM (

P 0,05) (Fig 1C e 1D Figura)… Comparando com as células sem anticorpos de neutralização de EGF, proliferação celular diminuiu por uma pequena margem, em concentrações de glucose de 5,5 mM e 25 mM, mas mostrou uma diminuição notável na glicose 50 mM nas células de anticorpo pré-tratados com neutralizantes EGF (Fig. 1E e 1F ).

a expressão de EGF em células de cancro do pâncreas

tem sido demonstrado que o EGFR tem uma vasta expressão na superfície celular de células PC [8]. Para examinar a expressão de EGF em BxPC-3 e células Panc-1, utilizou-se um anticorpo específico de EGF marcado com fluorescência para marcar as células, e os sinais foram detectados utilizando um microscópio fluorescente. Um grande número de grânulos de imunofluorescência marcadas foram detectadas no citoplasma de ambas as linhas celulares (Fig. 2). Estes resultados demonstraram a expressão do EGF em células PC.

As células foram marcadas com um anticorpo específico de fluorescência conjugado EGF (verde) em ambas as células BxPC-3 (Fig. 2A, 2B) e Panc-1 (Fig. 2C, 2D) (200 ×). Grânulos com fluorescência verde são aparentes no plasma celular, mas não no núcleo, em ambas as células BxPC-3 e Panc-1 (Fig. 2A e Fig. 2C). FIG. 2B e Fig. 2D foram o núcleo de coloração com DAPI.

A indução de ARNm de EGF e de proteína, mas sem alteração óbvia na expressão de EGFR, sob alto teor de glucose estimulação

análise de RT-PCR revelou que ambos EGF e EGFR foram expressos em ambos os BxPC-3 e Panc-1 células (Fig. 3). O nível de expressão de ARNm de EGF em ambas as linhas celulares foi regulado para cima em resposta à glicose estimulação de uma forma dependente da dose de 5,5 a 50 mm em todos os pontos de tempo (

P

0,05). As mudanças entre 5,5 e 25 mm foram especialmente significativa (Fig. 3A e 3B). No entanto, a expressão de ARNm de EGFR mantido um nível constante independentemente da concentração de glucose ou ponto de tempo (

P

0,05). (Dados não mostrados)

O nível de ARNm de EGF expressão aumentada gradualmente em resposta a concentrações crescentes de glucose (5,5 a 50 mm) em meio de cultura (5,5 mM como controlo) (

* p

0,05 comparado com o grupo de glicose 5,5 mM;

# P

0,05 comparado com o grupo de glucose em 25 mM; n = 8 por grupo). A mudança foi particularmente significativa entre a glicose 5,5 e 25 mM. No entanto, a expressão de ARNm de EGFR mantida uma constante permaneceu inalterada (

P

0,05). (A, B) mostra a expressão de ARNm de EGF em BxPC-3 e Panc-1 células; (C, D) mostra a expressão da proteína de EGF em BxPC-3 e Panc-1 células.

Os níveis de expressão de proteína de EGF e de EGFR em células BxPC-3 e Panc-1 foram determinados por Western blotting (Fig. 3), e os resultados foram consistentes com os das experiências de RT-PCR (

P

0,05) (Figura 3C e 3D.). É bem sabido que o EGF, um factor de crescimento essencial, exerce um efeito mitogénico crítica em ambas as células não-malignas e malignas [13]. Assim, com base em nossa observação, nós raciocinar que o mecanismo de ação pelo qual glicose elevada exerce seus efeitos nas células PC pode através da regulação positiva da expressão de EGF.

A transactivação de EGFR induzida por glicose alta

o estado activo do EGFR foi avaliada por o nível de fosforilação do EGFR. Além de activar EGF do EGFR, outros factores, tais como HB-EGF, a Ang II e aldosterona, são conhecidos para transactivar EGFR [14], [15], [16]. Neste estudo, determinou-se que a alta de glicose também está entre os fatores que podem levar a transactivação de EGFR. Para abolir completamente o efeito de EGF, as células foram tratadas com 1 ng /ml de anticorpo de neutralização antes do tratamento de EGF glicose. Quando as células BxPC-3 e Panc-1 foram cultivadas em meio contendo glicose 25 mM, o nível de fosforilação do EGFR aumentada gradualmente, de uma forma dependente do tempo (10 min, 30 min, 60 min, 6 h, 12 h, 24 h ) (

p

. 0,05) (Fig 4). Como um controlo, os níveis de fosforilação nas células foi detectada na presença de 5,5 mM de glucose. O nível de fosforilação de EGFR em glicose 5,5 mM foi inferior em comparação com a condição de 25 mM de glucose, de um modo dependente do tempo (10 min, 30 min e 60 min) (Fig. 4A e 4B).

EGF anticorpo neutralizante (1 ug /ml) foi adicionado às células antes do tratamento de glucose elevada. Os dados para o p-EGFR% são derivados a partir da razão de p-EGFR e EGFR. As diferenças nos níveis de fosforilação foram distintas entre 5,5 mM e glicose 25 mM. O nível de fosforilação em resposta à glicose 25 mM aumentou rapidamente em BxPC-3 e células Panc-1 (Fig. 4). O nível de fosforilação em resposta à concentração de glucose de 5,5 mM foi quase indetectável (10 min, 30 min e 60 min); que fez aumentar lentamente, mas era fraco, em BxPC-3 e Panc-1 células (Fig. 4A e 4B).

Discussão

Neste estudo, mostramos que a proliferação de BxPC-3 e Panc-1 células foi afectado por diferentes concentrações de glucose, de um modo dependente da concentração. Também demonstraram a influência dos níveis de glicose no EGF e seus receptores em linhas celulares PC humanos. Além disso, verificou-se que concentrações elevadas de glicose induziu um aumento significativo na transcrição e secreção de EGF, mas não alterou a expressão de EGFR. Além disso, observou-se que a alta de glicose induzida EGFR transativação de forma concentração-e tempo-dependente na BxPC-3 e Panc-1 células na presença de anticorpos neutralizantes EGF.

PC está entre os mais mortal dos cancros; aproximadamente 75% dos doentes morrem dentro de um ano de diagnóstico, e apenas 5% ou menos sobrevivem durante 5 anos [17]. Devido a este mau prognóstico, a identificação de fatores de risco modificáveis ​​para PC é vital. Actualmente, existe evidência de que a diabetes e hiperglicemia podem estar envolvidos na progressão do cancro do pâncreas. Embora o diabetes de longa data é um fator de risco aceito para PC, um relatório recente revelou que a diabetes pode ser causada por PC, e que PC é um estado diabetogênico [2]. Atualmente, a causalidade subjacente entre diabetes mellitus e PC não chegou a um consenso. No nosso estudo, a concentração de glucose pode ser uma importante relação de causalidade entre a diabetes mellitus e PC como existe hiperglicemia no microambiente tumoral [1], [18], foi estudada a influência de alto teor de glucose sobre a proliferação celular e investigou o mecanismo potencial.

os nossos dados indicam que a glucose elevada (25, 50 mM) pode aumentar significativamente a proliferação de células PC em comparação com baixo teor de glucose (5,5 mM). O efeito estimulante na proliferação celular em PC pode ser por meio de acelerar a progressão do ciclo celular, como ocorre no rato vasculares células de músculo liso e células de cancro da mama humano [19], [20]. Essa alta concentração de glicose induzida expressão de EGF sugere que há uma via para a proliferação celular em resposta a estimulação de glicose. No entanto, quando as células foram pré-tratados com o anticorpo neutralizante de EGF, o aumento da proliferação em resposta à glicose ainda ocorreu (Fig. 1C e 1D). Estes dados indicam que a elevada glicose pode promover a proliferação celular por meio de percursos para além de EGF. Ao comparar as taxas de proliferação de células, com ou sem tratamento com anticorpo neutralizante de EGF, um ligeiro decréscimo na proliferação celular foi observada na presença de um anticorpo neutralizante de EGF em 5,5 e glicose 25 mM. Diferenças significativas foram evidentes em glucose 50 mM (Fig. 1E e 1F). Por conseguinte, o EGF pode ter um papel parcial, em vez de um único papel, no efeito da baixa (5,5 mM) ou glucose elevada (25 mM) sobre a proliferação celular. Além disso, quando as células foram cultivadas em glucose elevada (50 mM), o EGF pode ter um papel mais importante na estimulação da proliferação de células do que a concentrações mais baixas de glucose.

EGF induz a hiperproliferação dos tecidos epidérmicos e aumenta a promoção tumoral ações como a proliferação e metástase durante a progressão do câncer. Portanto, EGF e EGFR têm estado na vanguarda da sinalização pesquisa e têm sido alvos no desenvolvimento de terapêuticas [9]. EGF e EGFR são amplamente expressos em neoplasias malignas, incluindo as células de PC. Neste estudo, determinou-se que os efeitos de alto teor de glucose sobre a proliferação celular ocorreu através da regulação dos níveis de ARNm de EGF e do EGFR e de proteínas em PC. Observou-se que uma consequência do elevado teor de glucose foi o aumento da expressão de EGF (Fig. 3), que é altamente sensível à concentração de glucose. Em contraste com o seu ligando, o EGFR foi dificilmente afectada pela glucose elevada. Os nossos resultados implicaram EGF como um factor potencial do efeito de elevado teor de glucose sobre a proliferação celular, mas é improvável que têm desempenhado um único papel, neste caso, porque outros factores celulares, tais como o GDNF e ret [5], e mesmo em condições desconhecidos /factores, poderia trazer efeitos positivos em resposta à glucose elevada. A clara relação entre diabetes mellitus e PC, em seguida, ainda precisa de mais investigação.

efeito Warburg, que descreve que as células cancerosas preferem glicólise mais de fosforilação oxidativa para gerar ATP, é que as células cancerosas têm um metabolismo mais elevado por captação mais glucose, em comparação com as células normais [21]. As alterações no consumo de glicose e actividade biossintética de aminoácidos, lípidos e os nucleótidos são as alterações metabólicas para sustentar a proliferação celular em células cancerosas [22]. O estresse oxidativo desempenha um papel vital na ligação entre o efeito Warburg e células de câncer [23]. Além disso, alguns investigadores verificaram que o efeito Warburg desacoplamento de cancro pode reduzir a proliferação de células de cancro [21]. Assim, o efeito Warburg em células cancerosas, talvez fornecer rede parcialmente compreensível entre a glicose e o PC.

EGFR transactivação através do receptor acoplado a proteína G (GPCR) agonistas, tais como a Ang II, aldosterona [14], [15], p-adrenérgicos [16], e a trombina [24], também tem sido particularmente bem estudadas. Níveis elevados de glicose têm sido recentemente mostrados para transactivar EGFR em doenças benignas [11]. Transactivação de EGFR por glicose elevada foi observada em células PC em nosso estudo. A concentração de glicose pode ser um importante nexo de causalidade entre diabetes mellitus e PC. Utilizou-se um anticorpo neutralizante de EGF para inibir o efeito de EGF na activação do EGFR. Os resultados mostraram que o nível de fosforilação do EGFR foi acentuadamente aumentada e, mesmo mais cedo ocorreu quando as células foram expostas a concentrações elevadas de glucose (Fig. 4). No presente estudo, demonstramos a transactivação de EGFR pela alta de glicose em células PC, mas não investigar o mecanismo interno de transativação. Um estudo anterior demonstrou que os GPCRs poderia estimular metaloproteinases, que induziu a clivagem de precursores de ligandos de EGF-semelhantes, que conduz à fosforilação de EGFR [25]. Também tem sido sugerido que a sinalização do EGFR desempenha um papel central na patogénese e progressão do cancro [26]. Portanto, o crescimento e a sobrevivência de células cancerosas parecem ser sustentado por uma rede de receptores /ligandos da família EGF. Nós argumentar que a transactivação de EGFR pode ser a principal via de induzir a proliferação celular em resposta a elevada glicose. Transactivação de EGFR é uma parte importante da progressão da doença, embora o processo é complexo e ainda não é totalmente compreendido. É provável que o EGFR é um componente central em transdução de sinal celular, e que induz a activação de ras /raf via /MEK /MAPK [27], [28], [29] e PI3K [30]. Como a glicose alta afeta a via de sinalização relativa de EGFR ainda não é totalmente compreendido, e um estudo mais aprofundado é necessário.

Recentemente, Ke-Ping Xu et al. relataram que a elevada glicose a EGFR-fosfatidilinositol 3-quinase /Akt, resultando em atraso na cicatrização da córnea epitelial ferida [31]. Em seus estudos, alta de glicose reduzida fosforilação de EGFR provavelmente através de espécies reativas de oxigênio (ROS). Este resultado parece ser contrária ao nosso. A relação entre a glucose elevada e doenças é bastante complicado. Alta de glicose tem ações diferentes em órgãos-alvo diferentes. Por exemplo, glicose elevada induz o crescimento celular ou hiperplasia em câncer pancreático [5], o cancro da mama [19] e células mesangiais [11], [32], mas reduz o crescimento celular na córnea [31] e câncer de próstata [33]. Além disso, o mecanismo de alto teor de glucose sobre a fosforilação do EGFR é complicada e obscura. Para queratopatia diabética, ROS é um factor importante e notável, no decurso de alto teor de glucose prejudicando a fosforilação do EGFR, além disso, antioxidantes e EGFR não são ligandos escassez factores neglectful [31]. Enquanto isso, o factor de crescimento semelhante a EGF de ligação a heparina (HB-EGF), a que falta na córnea, pode desempenhar um papel importante na fosforilação do EGFR por alto teor de glucose [31], [32].

Conclusão

Os nossos resultados sugerem uma nova avenida para explorar como altos níveis de glicose pode contribuir para a progressão PC. Este estudo pode representar uma mudança de paradigma na relação entre diabetes e PC. O nosso estudo mostrou que o EGF pode ter um papel parcial, em vez de um único papel, na influência de alto teor de glucose sobre a proliferação celular. Além disso, demonstrou-se que a glicose alta transactiva o EGFR em células PC. Este resultado informa aos pacientes de PC da importância de manter a glicose no sangue estável e solicita a explorar os mecanismos subjacentes dos efeitos de deterioração de glicose elevada nas duas doenças problemáticas.

Reconhecimentos

Desejamos estender nosso graças ao Dr. Fengfei Wang (North Dakota State University) para a sua leitura pensativo do manuscrito.