Abstract

Fundo

O citocromo P450 1A1 (CYP1A1) é um membro da família CYP1, que é uma enzima chave no metabolismo de muitos substratos endógenos e exógenos carcinogéneos. Até à data, muitos estudos examinaram a associação entre CYP1A1 MspI e Ile462Val polimorfismos e risco de câncer em várias populações, mas os resultados têm sido conflitantes em vez de consistente.

Métodos

Para avaliar esta relação mais precisamente, foi realizada uma meta-análise com base em 198 publicações. odds ratio (OR) e correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC) foram usadas para avaliar a associação. A heterogeneidade estatística entre os estudos foi examinada com um Q-teste do qui-quadrado-base.

Resultados

No geral, um elevado risco significativo de câncer foi associado com CYP1A1 MspI e Ile462Val polimorfismos genéticos para todos modelos estudados. Além disso análise estratificada por tipos de câncer revelaram que o polimorfismo MspI pode aumentar o risco de cancro do pulmão e cancro do colo do útero enquanto o polimorfismo Ile462Val pode contribuir para um maior risco de cancro do pulmão, leucemia, câncer do esôfago e câncer de próstata. Na análise de subgrupo por etnia, associações óbvias foram encontrados na população asiática para o polimorfismo MspI enquanto foi observado um aumento do risco de câncer em asiáticos e caucasianos, para o polimorfismo Ile462Val.

Conclusões

A resultados desta meta-análise sugerem que CYP1A1 MspI e Ile462Val polimorfismos contribuem para aumentar a susceptibilidade ao câncer entre os asiáticos. análises de sistemas abrangentes adicionais são necessários para validar esta associação e outros polimorfismos relacionados

Citation:. Wu B, Liu K, Huang H, Yuan J, Yuan W, Wang S, et al. (2013) MspI e Ile462Val Polimorfismos em CYP1A1 e geral Cancer Risk: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (12): e85166. doi: 10.1371 /journal.pone.0085166

Autor: Michael Scheurer, Baylor College of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 30 de maio de 2013; Aceito: 22 de novembro de 2013; Publicação: 31 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Wu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm financiamento ou apoio ao relatório.

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Os citocromos P450 (CYP450s) são importantes enzimas contendo heme-fase metabolismo I-dependente drogas e outros xenobióticos [1]. Os estudos indicam que as enzimas CYP participar em funções celulares, tais como o metabolismo de eicosanóides, a biossíntese de colesterol e os ácidos biliares, a síntese e o metabolismo dos esteróides e a vitamina D3, síntese e degradação de aminas biogénicas, e a hidroxilação de ácido retinóico e presumivelmente outros morfogénios . No entanto, as funções de várias enzimas CYP permanecem desconhecidos [2,3]. Até à data, muitos polimorfismos de um único nucleótido (SNPs) importantes foram identificadas nos genes do CYP, e tais polimorfismos dentro destes genes podem desempenhar um papel importante na determinação da susceptibilidade individual a diversos cancros. Entre CYP envolvidas na activação de pró-carcinogéneo, citocromo P450 1A1 (CYP1A1) tem sido o mais extensamente estudado [4,5].

CYP1A1 é principalmente expresso extra-hepaticamente, especialmente em tecidos epiteliais, e é fundamental para o metabolismo de muitos substratos endógenos e exógenos agentes cancerígenos. Devido à capacidade da CYP450 1A1 para catalisar o primeiro passo no metabolismo de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAH, também presente no fumo do tabaco), CYP1A1 pode contribuir para a formação de intermediários altamente reactivos [6,7], que pode formar aductos de ADN que, se não reparados, pode iniciar ou acelerar a carcinogênese [8].

Vários polimorfismos de CYP1A1 têm sido descritos e informações atuais podem ser encontradas no site alelo nomenclatura do CYP Humano (https://www.cypalleles.ki.se) [9]. Evidências sugerem que os polimorfismos genéticos estão relacionados com a variação individual na susceptibilidade a cancro [10,11]. A susceptibilidade ao cancro é determinada através da activação de enzimas envolvidas na activação ou desactivação do agente cancerígeno. Tais variações em genes que codificam essas enzimas podem alterar sua expressão e função, potencialmente influenciado o equilíbrio entre ativação metabólica e desintoxicação de substâncias tóxicas, levando a susceptibilidades individuais ao câncer [12]. Dois polimorfismos nonsynonymous funcionais têm sido recentemente estudados. Especificamente, uma mutação T para C na região não codificadora 3 ‘de flanco tem sido relatado para causar a criação de um novo sítio de restrição MspI (MspI polimorfismo M1, T6235C, rs4646903). Outro polimorfismo CYP1A1 é um L-a-A transição (A4889G) do exão 7, resultando na substituição de isoleucina (lie) por valina (Val), que é um local de ligação a heme (Ile462Val polimorfismo m2, A4889G, rs1048943) [ ,,,0],13].

até o momento, uma série de meta-análises têm sido realizados para explorar a associação entre os polimorfismos MspI e Ile462Val de CYP1A1 e vários tipos de câncer, incluindo próstata, ovário, mama, pulmão e cancro colorectal e leucemia , para nomear alguns que ocorrem em diferentes populações étnicas [5,7,14-18]. No entanto, uma meta-análise para investigar a relação entre polimorfismos CYP1A1 MspI e Ile462Val e risco de câncer em geral não foi executada. Nos últimos vinte anos, foram realizados muitos estudos epidemiológicos moleculares para investigar a associação entre os polimorfismos CYP1A1 eo risco de câncer em seres humanos. No entanto, limitações do estudo individuais contribuiu para divergentes conclusões entre eles. Por isso, foi realizada uma meta-análise de todos os estudos elegíveis para obter uma estimativa mais precisa da relação entre os polimorfismos MspI e Ile462Val de CYP1A1 e um risco global de cancro.

Materiais e Métodos

identificação e Elegibilidade dos estudos relevantes

Todos os trabalhos sobre a associação entre polimorfismos CYP1A1 eo risco de câncer publicados até 31 de dezembro de 2012, foram identificados através de pesquisas abrangentes que utilizam o banco de dados PubMed com os seguintes termos e palavras-chave: ” citocromo P450 1A1 “, ” CYP1A1 ” e ” polimorfismo ”, ” variação ”, ” mutação ” e estes termos foram também emparelhado com ” câncer ”, ” tumor ” e ” carcinoma ” . A busca foi limitada a estudos em humanos e documentos de língua inglesa

Critérios de Inclusão

Para a inclusão, os estudos devem ter preencheram os seguintes critérios:. (A) que tem informações sobre a avaliação do polimorfismo CYP1A1 eo risco de câncer, (b) usando um design de caso-controle, e (c) que contém informações completas sobre todas as freqüências genotípicas. Os critérios de exclusão (a) os estudos não focados em câncer ou CYP1A1 pesquisa, (b) comentários, (c) relatórios sem dados utilizáveis, e (d) publicações duplicadas.

Data Extraction

Informações foi cuidadosamente extraído a partir de todas as publicações qualificados independentemente por dois investigadores (K Liu e SQ Wang) com base nos critérios de inclusão acima mencionados. Discordâncias foram resolvidas através de uma discussão entre os dois pesquisadores. As seguintes informações foram coletadas de cada estudo incluiu usando um protocolo de recolha de dados padronizados (Checklist S1): o nome do primeiro autor, ano de publicação, etnia, país de origem, tipo de câncer, o método de genotipagem, fonte de grupos de controlo (base populacional ou controles baseados em hospitais) e dados estatísticos completos de todos os genótipos. Diferentes descidas étnicos foram categorizados como Africano, Asiático, Europeu, ou mistas (compostas por diferentes grupos étnicos). Enquanto isso, os diferentes grupos de caso-controle em um estudo foram considerados como estudos independentes.

Métodos Estatísticos

OR (odds ratio) e seus intervalos de confiança (IC95%) foram utilizados para determinar a força de associação entre MspI CYP1A1 e polimorfismos Ile462Val eo risco de câncer. A percentagem em peso determinada pela precisão da estimativa de efeito e, no software estatístico em STATA®, é igual ao inverso da variância. Os riscos (RUP) de câncer associados com CYP1A1 MspI e polimorfismos Ile462Val foram estimados para cada estudo. A significância estatística do resumo ou foi determinada com o teste-Z. Na nossa meta-análise, foi examinada a associação entre o alelo C do polimorfismo MspI e o risco de cancro em comparação com a do alelo T. Além disso, o aditivo (CC vs TT vs CT e CC), recessiva (CC vs CT + TT), e dominante (CC + CT vs. TT) modelos genéticos foram investigados. O mesmo método foi aplicado para o polimorfismo Ile462Val. análises estratificadas também foram realizados com respeito ao tipo de câncer (se um tipo de câncer continha menos de dois estudos individuais, foi classificada como “outro câncer”), etnia, fonte de controles e tamanho da amostra (assuntos superior a 500 indivíduos em ambos os casos e controle grupos ou não). análise heterogeneidade foi confirmada pela Q-teste baseado em Qui-quadrado. Um valor de P superior a 0,10 para o Q-teste indicou uma falta de heterogeneidade entre os estudos, e, em seguida, o modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) foi usada para calcular a síntese ou a estimativa de cada estudo. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (método DerSimonian e Laird). A HWE no grupo de controlo foi estimada pelo teste exacto de Fisher e um valor de P 0,05 foi considerado significativo. Uma estimativa do potencial de polarização publicação foi realizada utilizando um esquema de funil, no qual o erro padrão do log (OR) de cada estudo foi representada graficamente contra o seu log (OU). Uma trama assimétrica sugere um possível viés de publicação. assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo método de teste de regressão linear de Egger, uma abordagem de regressão linear para medir funil trama assimetria na escala logarítmica natural da OR. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software Stata (versão 12.1; StataCorp LP, College Station, TX), usando valores P dois lados

Resultados

Características de Estudos

setecentos e noventa e citações potencialmente relevantes foram revisados, e 198 publicações (139 publicações com 148 estudos de caso-controle para MspI e 126 publicações com 134 estudos de caso-controle para Ile462Val) preencheram os critérios de inclusão e foram selecionados em nossa meta-análise . O processo de busca de estudo é representado na Figura 1. Informações detalhadas sobre os 198 publicações está listado em S1 Arquivo.

Em termos de polimorfismo MspI, 37783 casos e 50536 controles de 148 estudos de caso-controle foram disponível. características dos estudos estão resumidos na Tabela S3. Entre os 148 estudos de caso-controle, houve 55 estudos de caucasianos, 59 estudos de asiáticos, 7 estudos de africanos e 27 estudos de descendentes mistos. Havia 32 estudos do câncer pulmonar, 29 estudos de câncer de mama, 15 estudos de leucemia, 10 estudos de câncer de próstata, 10 estudos de câncer de cabeça e pescoço, 9 estudos de câncer colorretal, 7 estudos de câncer de endométrio, 6 estudos do cancro do colo do útero, 5 estudos de câncer de ovário, 4 gástrica estudos de câncer, estudos de carcinoma de esôfago, 4 estudos de câncer 3 hepatocelular, estudos 3 do linfoma e outros cânceres foram classificados no grupo “outros”. No que se refere fonte de controles, 74 foram de base hospitalar, 70 foram de base populacional e 4 foram misturados. Além disso, 46 ​​estudos foram conduzidos com subjects≥500 em ambos os grupos de estudo e controle.

Com relação ao polimorfismo Ile462Val, 134 estudos de caso-controle foram elegíveis (34466 casos e 44371 controles), compreendendo 67 estudos com asiática populações, 45 estudos com populações caucasianas, 3 estudos com populações africanas e 19 estudos com populações mistas. 52 estudos foram conduzidos em populações em geral, 52 foram de base hospitalar e 3 foram misturados. Havia 26 estudos do câncer pulmonar, 25 estudos de câncer de mama, 8 estudos de leucemia, 9 estudos de câncer de próstata, 12 estudos de câncer de cabeça e pescoço, 8 estudos de câncer colorretal, 6 estudos de câncer de endométrio, 3 estudos do cancro do colo do útero, 4 estudos de câncer de ovário, 4 gástrica estudos de câncer, 10 estudos de esôfago de carcinoma, 3 estudos de câncer hepatocelular, 6 estudos de câncer oral e de outros cancros foram classificados no grupo “outros”. Entre os 134 estudos de caso-controle, 42 estudos incluíram um size≥500 amostra. características do estudo são resumidos na Tabela S4.

Em relação aos métodos de genotipagem, PCR-RFLP, TaqMan e métodos de PCR alelo-específicos foram usados. Para a maioria dos estudos, os cancros foram confirmados histologicamente ou patologicamente e todos os controles foram principalmente pareados por sexo e idade. Além disso, a distribuição de genótipos nos controlos de todos os estudos elegíveis foi consistente com o equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW).

quantitativa síntese |

A relação entre o polimorfismo MspI e o risco de diferentes tipos de cancro é resumida na Tabela S1. No geral, um risco significativamente elevado de cancro foi associada com o polimorfismo CYP1A1 C /C para o contraste alelo (C vs. T: OR = 1,15 Cl = 1,09-1,22), o modelo genético aditivo (C /C vs. T /T : OR = 1,33 IC = 1,17-1,51; C /C vs C /T: OR = 1,14 IC = 1,03-1,27), o modelo genética recessiva (C /C vs C /T + T /T: OR = 1,24 IC = 1,11-1,39) eo modelo genético dominante (C /C + C /T vs. T /T: OR = 1,17 IC = 1,10-1,24). Na análise de subgrupo por etnia, os resultados indicaram que os indivíduos com C /C genótipo apresentaram um risco significativamente maior de câncer entre os asiáticos (C /C vs. T /T: OR = 1,45, IC = 1,24-1,69; C /C vs. C /T: OR = 1,17, IC = 1,04-1,32; modelo recessivo: OR = 1,30, IC = 1,14-1,49; modelo dominante: OR = 1,26, IC = 1,13-1,39). Ao restringir a análise à fonte de controles, foram encontradas associações significativas no grupo misto (C /C vs. T /T: OR = 1,95, IC = 1,32-2,87; C /C vs C /T: OR = 1,41, CI = 1,00-1,97; modelo dominante: OR = 1,43, IC = 1,19-1,71; modelo recessivo: OR = 1,67, IC = 1,13-2,46). Na análise estratificada por tipos de câncer, foram encontradas associações significativas para o cancro do pulmão (C /C T /T vs.: OR = 1,43, IC = 1,16-1,78; modelo dominante: OR = 1,21, IC = 1,10-1,32; modelo recessivo : OR = 1,32, IC = 1,07-1,62), o câncer cervical (C /C vs. T /T: OR = 3,12, IC = 1,39-6,99; C /C vs C /T: OR = 1,79, IC = 1,11 -2,88; modelo recessivo: OR = 2,48, IC = 1,41-4,36). Na análise estratificada pelo tamanho da amostra (ambos os casos e controles), foram encontradas associações significativas para o 500 (C /C vs. T /T: OR = 1,44, IC = 1,21-1,72; C /C vs C /T : OR = 1,22, IC = 1,05-1,41; modelo dominante: OR = 1,23, IC = 1,12-1,36; modelo recessivo:. OR = 1,33, IC = 1,14-1,56)

no que diz respeito os dados polimorfismo Ile462Val: as RUP agrupados, juntamente com os seus ICs de 95%, são apresentadas em detalhes na Tabela S2. Em geral, um aumento significativo do risco de cancro foi associada com o gene CYP1A1 polimorfismo G /L para o contraste alelo (G vs. A: OR = 1,18 Cl = 1,12-1,25), o modelo genético aditivo (L /G vs. A /A : OR = 1,52 Cl = 1,34-1,72; G /L vs G /a: OR = 1,28 Cl = 1,17-1,39), o modelo genético recessivo (G /L vs G /a + a /a: OR = 1,42 IC = 1,27-1,60) eo modelo genético dominante (L /G + G /a vs. a /a: OR = 1,18 IC = 1,11-1,26). Uma análise mais aprofundada foi realizada em dados estratificados por etnia e um aumento da susceptibilidade foi encontrado em indivíduos com genótipo G /G entre os caucasianos (G /L vs. A /A: OR = 1,90 IC = 1,45-2,51; G /L vs. G /A: OR = 1,53 IC = 1,19-1,99; modelo dominante: OR = 1,17 IC = 1,03-1,33; modelo recessivo: OR = 1,74 IC = 1,34-2,26). Resultados similares também foram observadas entre os asiáticos (G /L vs. A /A: OR = 1,46 IC = 1,26-1,68; G /L vs. G /A: OR = 1,24 IC = 1,12-1,36; modelo dominante: OR = 1,19 CI = 1,10-1,28; modelo recessivo: OR = 1,38 IC = 1,21-1,57). Na análise estratificada por fonte de controles, associações significativas foram detectadas em todos os modelos genéticos de HB (G /L vs. A /A: OR = 1,50 IC = 1,31-1,71; G /L vs. G /A: OR = 1,35 CI = 1,21-1,51; modelo dominante: OR = 1,15 IC = 1,07-1,25; modelo recessivo: OR = 1,43 IC = 1,27-1,61) e PB (G /L vs. A /A: OR = 1,63 IC = 1,25-2,12 ; G /L vs. G /A: OR = 1,18 IC = 1,02-1,36; modelo dominante: OR = 1,22 IC = 1,08-1,38; modelo recessivo: OR = 1,48 IC = 1,17-1,88). Ao restringir a análise aos tipos de câncer, riscos significativos foram encontrados para câncer de pulmão, leucemia, câncer do esôfago e câncer de próstata em todos os modelos genéticos. Além disso, na análise estratificada de acordo com o tamanho da amostra, a associação foi insignificante quando a meta-análise foi restrita aos estudos maiores. O per-alelo OR da variante G para mais de 500 indivíduos foi (IC 95%: 0,99-1,10) 1,05, com resultados correspondentes em modelos dominantes e recessivos genéticos de 1,04 (95% CI: 0.98-1.11) e 1,15 (95 % CI: 1,00-1,32), respectivamente

Teste para heterogeneidade

Leve o genótipo CYP1A1 Ile462Val por exemplo, houve heterogeneidade significativa para o contraste alelo (G vs. a:. P 0,001 ), o aditivo de comparação de modelo genético (G /L vs G /a: P 0,001 e G /G vs. a /a: P 0,001), a comparação modelo dominante (L /G + G /a vs . a /a: P 0,001), e a comparação de modelos recessiva (G /L vs G /a + a /a: P 0,001). Usando uma análise de meta-regressão para explorar a fonte de heterogeneidade para comparações modelo dominante (G /G + G /A vs. A /A) por etnia, tipos de câncer, fonte de controles, eo tamanho da amostra, observamos que o tamanho da amostra ( t = -3,3, P = 0,001) contribuiu para alteraram substancialmente heterogeneidade, o que poderia ser responsável por 100% da fonte de heterogeneidade. Simultaneamente, verificou-se que os tipos de câncer (t = 0,58, P = 0,563), etnia (t = 0,62, P = 0,534), ou fonte de controles (t = -0,42, P = 0,677) não contribuiu para a fonte de heterogeneidade .

análise de sensibilidade

a análise de sensibilidade foi conduzida por abandonar certos estudos, como o estudo que não se conformava com HWE, a HWE no grupo controle foi estimada pelo teste exato de Fisher. Estudos antes e após o processo de omissão estudo individual que tinha um valor de P 0,05 foram determinados a não se conformar com HWE. Depois de omissão estudo individual, o correspondente pool ou não foi alterada significativamente. análise de sensibilidade, assim, confirmou que os resultados da meta-análise foram estatisticamente robusta e que nossos resultados foram confiável e estável.

viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação de literatura . Em relação ao polimorfismo CYP1A1 MspI (Figura 2), a forma da parcela de funil para comparações do alelo C e T do polimorfismo CYP1A1 MspI simétrico apareceu em todos os modelos de comparação. Em seguida, foi adotado o teste de Egger para fornecer evidência estatística de simetria gráfico de funil. Dados não sugerem evidência de viés de publicação (P = 0,232 para CC contra TT). Para o genótipo Ile462Val (Figura 3), as formas das parcelas pareciam funil assimétrico no modelo genético dominante. No entanto, o modelo dominante (L /G + G /A versus A /A) teve tendência significativa publicação (t = 3,20 e P = 0,002). Para ajustar para este viés, um método guarnição-and-fill desenvolvido por Duval e Tweedie [19] foi utilizada tanto para identificar e corrigir a assimetria gráfico de funil decorrente de viés de publicação. Nós cheio no componente periférico assimétrico do funil depois de estimar quantos estudos foram no componente assimétrica usando o software Stata. Os dados revelaram que 17 estudos devem ser preenchidos após iterações. Nós então estimado o verdadeiro centro do funil, a média verdadeira, e IC 95%, com base no gráfico de funil cheio. OR estimativas e IC 95% no modelo de efeito fixo antes e depois da guarnição e enchimento foram 1.071, (1,034-1,110) e 1.084, (1,006-1,167). Além disso, para modelo de efeito aleatório, os resultados foram 1.119, (1,079-1,160) e 1.181, (1,106-1,261). Meta-análise com ou sem o método de guarnição e enchimento não oferecem conclusões diferentes, indicando que nossos resultados foram estatisticamente robusta.

(A) C alelo vs. alelo T. Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. Log (OR), logaritmo natural de OR. linha horizontal = média tamanho do efeito.

(A) G /G + G /A vs. G /A. (B) cortar-e-fill G /G + G /A vs. G /A. Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. Log (OR), logaritmo natural de OR. linha horizontal = média tamanho do efeito.

Discussão

genes CYP que são constituídos por grandes famílias de enzimas endoplasmático e citosólicas, desempenhar um papel na droga, hormônio esteróide, e metabolismo pró-carcinogéneo. Nos seres humanos, o complexo CYPP450s (metaloproteínas) contém mais de 15 enzimas diferentes [20]. Algumas enzimas heme-tiolato CYP participar na desintoxicação e na formação de intermediários reactivos de milhares de produtos químicos que podem danificar o DNA, lípidos e proteínas. expressão de CYP também podem afectar a produção de moléculas de derivados de ácido araquidónico, e alterar várias vias de transdução de sinal a jusante. Tais mudanças podem ser precursores para a malignidade [21]. CYP1A1 é um CYPP450 crítica e os estudos sugerem que um polimorfismo CYP1A1 pode ser um fator de risco para várias doenças malignas, mesmo em face de seu papel na desintoxicação de carcinógenos ambientais e ativação metabólica de compostos alimentares que protegem contra o câncer. Portanto, a contribuição da CYP1A1 para a progressão do cancro ou prevenção pode depender do saldo de pró-carcinogéneo activação /desintoxicação e metabolismo extra-hepática dietética [9].

Estudos anteriores sobre polimorfismos CYP1A1 eo risco de câncer foram inconclusivos. Para esclarecer qualquer associação, foi realizada uma meta-análise de 198 publicações. Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise para avaliar a relação entre polimorfismos CYP1A1 e risco geral de câncer. Nosso estudo também fornece uma análise de subgrupo estratificado por etnia, fonte de controle, tipo de câncer eo tamanho da amostra. Os nossos resultados indicam que o genótipo MspI polimorfismo C /C foi associada a um risco aumentado de cancros, especialmente para o pulmão e o cancro do colo do útero entre os asiáticos e populações mistas, ao passo que o polimorfismo Ile462Val genótipo G /G foi associada a um risco aumentado de cancro do pulmão, leucemia, câncer do esôfago, e cancro da próstata entre os caucasianos e asiáticos.

por causa origem do tumor poderiam influenciar os resultados de meta-análises, realizamos análises de subgrupos por tipo de câncer. Descobrimos que CYP1A1 MspI e Ile462Val polimorfismos correlacionados com aumento da susceptibilidade ao câncer de pulmão. Além disso, o polimorfismo MspI C /C genótipo está associada com um risco aumentado de cancro do colo do útero. Curiosamente, Gutman e colaboradores [22] relataram que o polimorfismo CYP1A1 MspI C /C é improvável que seja um importante fator de risco para o cancro do colo do útero que é contrário aos nossos dados da meta-análise. Da mesma forma, um conflito marcado e notável surge entre os dados de meta-análise e dados recentes da Wideroff de [23] e laboratório de Li [24]. Ambos os investigadores relataram que o polimorfismo Ile462Val L /G não está associada com um risco aumentado de carcinoma esofágico e cancro da próstata, mas os nossos dados indicam que este polimorfismo G /G pode afectar a susceptibilidade a estes mesmos tipos de cancro. Vários discrepâncias como estas foram descobertos, embora a razão para isto não é clara. Talvez cancros diferentes com diferentes mecanismos carcinogénicos e exposições ambientais tiveram respostas diferentes para genótipos CYP1A1. Além disso, para alguns subtipos de câncer, apenas alguns estudos existiram, e estes tinham tamanhos de amostra limitada. Assim, alguns estudos podem ter sido fraca potência para detectar pequenas, mas significativas, associações. Consequentemente, em grande escala, estudos detalhados e mecanicistas são necessários para confirmar estas relações.

Na análise de subgrupo por etnia, o polimorfismo MspI C /C foi encontrada para conferir um maior risco de câncer entre os asiáticos e população mista, mas não caucasianos ou africanos. Para o polimorfismo Ile462Val G /G, os riscos de câncer estatisticamente significativamente elevados foram observados em asiáticos e caucasianos, mas não em africanos ou em populações descendentes mistos. O mecanismo exato para a discrepância étnica é incerto, mas as diferenças de origens genéticas subjacentes e os factores sociais entre diferentes populações estudadas pode ser importante. Etnicamente diversos assuntos podem ter culturas únicas e estilos de vida que podem contribuir para diferentes características genéticas e suscetibilidade a cânceres específicos. Além disso, nesta meta-análise, o tamanho da amostra e os números de estudos em grupos africanos e grupos mistos não foram adequados para avaliar qualquer associação. Finalmente, o viés de seleção, diferentes critérios de correspondência e erros de classificação do estado da doença e genotipagem pode ter contribuído para a discrepância. No geral, nossos dados sugerem diversidade genética entre diferentes etnias.

Outras limitações deste estudo incluiu heterogeneidade, o que pode interferir com a interpretação dos dados de meta-análise. Embora nós minimizado este risco através da realização de uma pesquisa cuidadosa de estudos publicados, utilizando critérios explícitos para a inclusão de um estudo e realização de extração de dados rigorosa e análise, a heterogeneidade interstudy significativa, no entanto, existia em quase todas as comparações. Em nossa meta-análise, o tamanho da amostra de estudos entre os africanos e entre os vários tipos de câncer é pequeno e limitado. Como resultado, o tamanho da amostra responsável pela maior parte da fonte de heterogeneidade. No entanto, não exclui a possibilidade de que as diferenças tipo étnico ou tumor pode contribuir para o relativamente grande heterogeneidade. Simultaneamente, a heterogeneidade pode surgir de diferenças na seleção de controles, bem como distribuição etária assunto e fatores de estilo de vida. Além disso, a falta de dados originais a partir de estudos de avaliação limitados a avaliação de potenciais interacções porque as interacções entre o gene-para-gene, o gene-para-ambiente, e mesmo loci polimórficos diferentes do mesmo gene que pode modular os riscos de cancro. Finalmente, a quantidade de estudos publicados foi insuficiente para uma análise abrangente, especialmente para os tipos individuais de câncer e africanos. A melhor análise deveria incluir dados individuais detalhados, tais como idade e sexo. Portanto, mais estudos com amostras suficientes e informações detalhadas são garantidos. Além disso, foram incluídos estudos indexados nas bases de dados selecionados para a meta-análise, e alguns estudos relevantes publicados ou estudos não publicados com resultados nulos podem ter sido esquecidos que distorceria os nossos resultados.

Em conclusão, embora heterogeneidade significativa de estudos incluídos existia, a nossa meta-análise forneceu evidências para apoiar uma associação entre os polimorfismos CYP1A1 MspI e Ile462Val e aumento do risco de câncer. Os efeitos dos dois genótipos de cada polimorfismo CYP1A1 são diversas de acordo com a análise de subgrupo estratificado por etnia, tipo de câncer, e fonte de controle. No futuro, a selecção rigorosa dos pacientes, controles bem-acompanhado, métodos padronizados e imparciais e amostras maiores são essenciais. interações gene-gene e gene-ambiente também deve ser considerada, bem como estudos específicos de étnicos para investigar o papel dos dois polimorfismos funcionais em africanos e tipos específicos de câncer.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA 2009 Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0085166.s001

(DOC)

Arquivo S1.

Todos os artigos elegíveis envolvidos nesta meta-análise.

doi: 10.1371 /journal.pone.0085166.s002

(DOC)

Tabela S1.

Estratificação análises do valor P e intervalo de confiança de 95% para o polimorfismo MspI.

doi: 10.1371 /journal.pone.0085166.s003

(DOC)

Tabela S2.

Estratificação análises do valor P e intervalo de confiança de 95% para o polimorfismo Ile462Val.

doi: 10.1371 /journal.pone.0085166.s004

(DOC)

Tabela S3.

Características dos estudos incluídos na meta-análise de polimorfismo MspI. A distribuição generalizada de freqüências genotípicas MspI para cada estudo incluído está listado

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085166.s005

(DOC)

Tabela S4.

Características dos estudos incluídos na meta-análise de polimorfismo Ile462Val. A distribuição generalizada de freqüências genotípicas Ile462Val para cada incluiu estudos está listado

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085166.s006

(DOC)