Abstract

TERT

é de grande importância na iniciação e progressão do câncer. Muitos estudos têm demonstrado a

TERT

polimorfismos como fatores de risco para muitos tipos de cancro, incluindo o cancro do pulmão. No entanto, os impactos da

TERT

Variantes na progressão do câncer e eficácia do tratamento permanecem controversos. Este estudo teve como objetivo investigar a associação de

TERT

polimorfismos com o resultado clínico de câncer de pulmão não-pequenas células avançado (CPNPC) pacientes que receberam quimioterapia de primeira linha à base de platina, incluindo taxa de resposta, benefício clínico, livre de progressão sobrevivência (PFS), a sobrevida global (OS) e grau 3 ou 4 toxicidade. Sete polimorfismos de

TERT

foram avaliados, e um total de 1004 doentes com NSCLC avançado e inoperável tratados com quimioterapia à base de platina foram incluídos. exibiu-se que o heterozigoto variante rs4975605 mostrou associação significativa com uma baixa taxa de benefício clínico, e exibido um efeito muito mais forte em não fumadores subconjunto do sexo feminino, levando a taxa de benefício clínico diminuiu de 82,9% (C /C genótipo) para 56,4% (C /A genótipo; OR ajustado, 3,58;

P

= 1,40 × 10

-4). Observa-se também que os rs2736109 polimorfismo mostrou correlação significativa com PFS (log-rank

P

= 0,023). Na idade 58 subgrupo, doentes portadores do genótipo heterozigoto teve um PFS mediana mais do que aqueles que transportam os genótipos do tipo selvagem (

P

= 0,002). Os resultados do estudo, pela primeira vez, a nosso conhecimento, fornecem evidências sugestivas de um efeito de

TERT

polimorfismos sobre a variabilidade progressão da doença entre pacientes chineses com tratados com platina NSCLC avançado.

citação: Zhao X, Wang S, Wu J, Li X, Wang X, Z Gao, et al. (2015) Associação de

TERT

Polimorfismos com o resultado clínico de células não pequenas do pulmão pacientes com câncer. PLoS ONE 10 (5): e0129232. doi: 10.1371 /journal.pone.0129232

Editor do Academic: Xiaoping Miao, MOE chave do Laboratório de Ambiente e Saúde, Escola de Saúde Pública, Tongji Medical College, Huazhong Universidade de Ciência e Tecnologia, CHINA

Recebido: 25 de fevereiro de 2015; Aceito: 06 de maio de 2015; Publicado em: 28 de maio de 2015

Direitos de autor: © 2015 Zhao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não receberam qualquer financiamento específico para este trabalho

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão continua a ser a principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo [1]. cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por cerca de 85% dos casos de câncer de pulmão, com a maioria dos pacientes com doença avançada (estágio IIIor IV), tornando o tratamento cirúrgico impossível. Atualmente, a quimioterapia à base de platina tem sido amplamente utilizado como tratamento de primeira linha para NSCLC avançado, trazendo benefícios modestos, mas também efeitos adversos, com as taxas de sobrevivência de cinco anos menos de 15% [2]. Estudos clínicos sugeriram que os efeitos da quimioterapia à base de platina variam grandemente entre os indivíduos [3,4]. Assim, a pesquisa do tumor e os perfis genéticos do paciente, a fim de identificar biomarcadores preditivos para uma melhor eficácia e toxicidade mínima, pode proporcionar novas oportunidades para adaptar o tratamento.

Três estudo de associação do genoma (GWAS) identificou variantes de susceptibilidade na telomerase transcriptase reversa (

TERT

) gene associado com o risco de câncer de pulmão [5-7].

TERT

codifica a subunidade catalítica do complexo da telomerase ribonucleoproteína, que catalisa a adição de repetições teloméricas nas extremidades dos cromossomas, assim desempenha um papel crucial na manutenção da integridade do genoma, controlo da proliferação celular, e na regulação da homeostase do tecido [8 , 9]. A telomerase é acreditado geralmente para ser crítico na iniciação e progressão do câncer. a ativação da telomerase é um pré-requisito fundamental para a imortalização celular [10]. Ele não tem actividade na maioria das células humanas normais com um rácio de proliferativa limitada, ao passo que é activado em 90% de células cancerosas, fazendo-os crescer continuamente [11,12]. expressão TERT também é aumentada em cancros e significado prognóstico foi demonstrada em muitos tipos de câncer [13-16]. Além disso, os estudos funcionais e mecanísticos sugeriram que TERT actua como um regulador da transcrição directa de vias de sinalização oncogénicas que não só modulam os seus próprios níveis, mas também controlar a indução de genes alvo importantes para a sobrevivência da célula e na progressão do cancro [8,17-20]. O que é mais, a telomerase é relatado para ser o alvo de muitos tipos de agentes anticancerígenos, e ambos disfunção inibição da telomerase e telômeros foram demonstradas como consequência do tratamento de platina, o que sugere a influência potencial da TERT sobre a eficácia do tratamento de à base de platina quimioterapia [ ,,,0],21,22].

Em estudos de epidemiologia molecular, vários

TERT

polimorfismos foram relatados para ser associado com o risco de muitos tipos de câncer [10]. Apenas alguns estudos têm dado atenção para as associações entre

variantes e progressão do câncer TERT

, enquanto que os resultados têm permanecido controversa [13-16]. É digno de nota que não existem relatórios sobre a correlação entre o

polimorfismos TERT

e resultados clínicos de pacientes com câncer submetidos a quimioterapia à base de platina. No presente estudo, investigamos 7 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em

gene TERT

e estima as associações dos polimorfismos com a resposta ao tratamento, a progressão da doença, prognóstico e efeitos adversos em 1004 doentes com NSCLC avançado que receberam primeiro- linha de base de platina quimioterapia. O objetivo deste estudo foi explorar a influência potencial da

TERT

variantes genéticas sobre o tratamento ea progressão do NSCLC avançado.

Material e Métodos

Os pacientes recrutamento e acompanhamento -se

Foram recrutados 1004 pacientes com IIIA-IV câncer de pulmão de células fase inoperável e recém-diagnosticados histologicamente não-pequenas em Xangai, China, entre março de 2005 e janeiro de 2010. os pacientes incluídos neste estudo preencheram os critérios definidos anteriormente [ ,,,0],3,23]. As informações clínicas para todos os pacientes foi registrada sistematicamente na entrada, incluindo a idade no momento do diagnóstico, sexo, tabagismo, estadiamento clínico e histológico do tumor. Antes de quimioterapia, todos os pacientes receberam avaliação, incluindo a história médica completa, exame físico e exames laboratoriais. O registro médico estava disponível e examinado pelos oncologistas. Para tabagismo, aqueles que fumaram menos de um cigarro por dia e menos de um ano de sua vida foram definidos como nunca fumaram, caso contrário, eles foram considerados nunca fumantes. estatísticas de sobrevivência foram coletadas de diversas fontes, incluindo chamadas de acompanhamento, Índice de morte de Segurança Social e de internação e ambulatorial registros médicos clínicos. Os investigadores não tinham conhecimento do estado variante genética dos pacientes. O protocolo de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em revisão da Universidade de Fudan e os hospitais participantes e consentimento informado por escrito foi obtido de cada indivíduo.

Todos os 1004 pacientes incluídos no estudo foram inoperável e foram dadas de primeira linha quimioterapia à base de platina (nenhuma cirurgia prévia, radioterapia, ou radioquimioterapia concomitante) como segue: cisplatina (75 mg /m

2), ou carboplatina (AUC 5), ambas administradas no dia 1, a cada 3 semanas, em combinação com navelbina ( 25 mg /m

2), nos dias 1 e 8 a cada 3 semanas, ou gemcitabina (1250 mg /m

2), nos dias 1 e 8 a cada 3 semanas, ou o paclitaxel (175 mg /m

2), no dia 1 de cada 3 semanas, ou docetaxel (75 mg /m

2), no dia 1 de cada 3 semanas. Poucos pacientes receberam outro tratamento à base de platina. Todas as drogas foram administradas por via intravenosa quimioterapêuticos, e todos os tratamentos foram de dois a seis ciclos.

As respostas quimioterapia dos doentes foram avaliadas a partir da extremidade dos dois primeiros ciclos de tratamento de acordo com critérios de avaliação da resposta em tumores sólidos ( RECIST) orientações versão 1.0, que dividiu as respostas em quatro categorias: resposta completa (CR), resposta parcial (PR), doença estável (SD), e doença progressiva (PD). A taxa de resposta foi definida como a porcentagem de pacientes com CR ou PR, e benefício clínico representado aqueles com CR, PR, ou SD [24]. sobrevivência livre de progressão (SLP) foi calculado a partir da data de início da quimioterapia para a data da progressão da doença ou morte (o que ocorrer primeiro). A sobrevida global (OS) foi calculado a partir da data da quimioterapia começando a data da morte.

A incidência de toxicidade da quimioterapia foi avaliada duas vezes por semana de acordo com o National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versão 3.0. Toxicidades incluíram neutropenia, anemia, trombocitopenia, náuseas e vómitos. Cada uma delas foi agrupado em (i), grau 2 ou menos, como uma baixa toxicidade, e (ii) de grau 3 ou 4 como toxicidade grave. Grau 3 ou 4, neutropénia, anemia, trombocitopénia ou composto a toxicidade hematológica severa, e grau 3 ou 4 náuseas ou vómitos composto a toxicidade gastrointestinal grave [25]. Não foi observada grau 5 toxicidade (morte).

SNP Genotyping

Os dados de genotipagem no

região TERT

gene (incluindo 2kb upstream) dos chineses Han em Pequim ( CHB) população foram adquiridos a partir da base de dados HapMap SNP fase 2 (https://www.hapmap.org/) e tag-SNPs com uma frequência menor alelo (MAF) ≥ 0,05 e um coeficiente de correlação (

r

2

) limiar 0,8 foram selecionados usando Haploview 4.1 (https://www.broadinstitute.org/haploview). SNPs potencialmente funcionais publicados nos estudos anteriores também foram envolvidos. Amostras de sangue foram coletadas de pacientes no momento do recrutamento. O ADN genómico foi preparado usando o QIAamp DNA Maxi Kit (Qiagen, Hilden, Alemanha). Todos os SNPs seleccionados foram genotipadas utilizando um personalizado iSelect HD BeadChip (Illumina, San Diego, CA, EUA), com os critérios de controlo de qualidade tal como segue: uma taxa de chamada por genotipagem de SNP 0,90, e uma pontuação GenCall 0.2. Um total de 7 SNPs passou os filtros de qualidade. A concordância entre as repetições de genotipagem foi acima de 99,9%.

A análise estatística

Foram realizadas análises estatísticas para investigar as relações entre o

TERT

SNPs e resultados clínicos (índice de resposta, benefício clínico , PFS, OS, e toxicidade grave) após a quimioterapia à base de platina. As características dos pacientes foram testados contra os resultados de testes de qui-quadrado (para variáveis ​​dicotômicas) ou testes de log rank-(para as variáveis ​​de sobrevivência). A associação entre cada polimorfismo genético e desfechos dicotômicos foram avaliados por razões de odds (OR) e intervalos de confiança de 95% (CIs), utilizando modelo de regressão logística não condicional, com ajuste de características do paciente (idade, sexo, estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group, tabagismo , estágio TNM, tipo histológico, e regimes de quimioterapia) para mostrar

P Art 0,1 no teste qui-quadrado. As associações de variantes genéticas com a sobrevida foram avaliadas pelo teste log-rank, e taxas de risco (HR) e 95% CI foi calculada pela Cox modelo de regressão de riscos proporcionais, com ajuste de características do paciente para produzir

P Art 0,1 em testes de log-rank. método de Kaplan-Meier foi utilizado para traçar curva de sobrevivência. variantes genéticas que produzem

P Art 0,05 na análise multivariada foram selecionados para análise de estratificação nas características subgrupos, e

P valores Compra de interação foram calculados para investigar as influências dos genótipos nos resultados entre as características subgrupos. desequilíbrio de ligação em pares (LD) entre os polimorfismos foram avaliados utilizando

D ‘Comprar e

r

2

, eo bloco de haplótipos foi definida pelo Gabriel

et ai

método utilizando Haploview 4.1 [26]. As frequências de haplótipos foram calculados usando o programa de Fase 2.0 (versão 2.0.2) [27]. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando software SPSS (versão 15.0), e um de dois lados

P

valor 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Para cada correção SNP, Bonferroni foi feita para o

P valor

multiplicando o número de SNPs testados neste estudo [3].

Resultados

características do paciente e os resultados clínicos

As características do paciente e os resultados clínicos de todos os 1004 pacientes envolvidos neste estudo são apresentados na Tabela 1. Todos os pacientes tinham recebido dois a seis ciclos de quimioterapia de primeira linha à base de platina. As correlações entre variáveis ​​foram testadas por testes de qui-quadrado ou teste de log-rank (dados não mostrados). Dos sujeitos, a taxa de resposta à quimioterapia foi de 18,2%, e o benefício clínico foi de 80,7% (pacientes 0,1% com CR, 18,1% dos pacientes com PR, pacientes 62,6% com SD, e pacientes com 19,3% PD). Para análise de sobrevivência, no momento da coleta de dados final (Julho de 2012), a mediana do tempo de seguimento foi de 46,5 meses, e a morte ocorreram em 74,9% dos doentes envolvidos. A PFS mediana foi de 9,1 meses, ea sobrevida média foi de 19,3 meses. Para análise de toxicidade, 232 (23,9%) pacientes sofriam de grau 3 ou 4 a toxicidade hematológica, e 80 (8,3%) pacientes, de Grau 3 ou 4 a toxicidade gastrointestinal. Alguns pacientes não foram incluídos por causa da perda de follow-up. Todos os 7 SNPs foram em Hardy-Weinberg (

P Art 0,05; Tabela 2).

Associação de variantes genéticas com resposta à quimioterapia

quimioterapia associações entre

polimorfismos e respostas objetivas (taxa de resposta e de benefício clínico) TERT

a base de platina de primeira linha foram avaliados através de modelo de regressão logística não condicional. Observou-se que a taxa de benefício clínico foi significativamente menor na variante heterozigoto C /A do polimorfismo rs4975605 do que no tipo selvagem homozigoto C /C (OR ajustado, 1,51; IC de 95%, 1,01-2,25;

P

= 0,046; Tabela 3). Além disso estratificação analisa entre rs4975605 e benefícios clínicos foram realizados por subgrupos de pacientes característicos da idade, sexo, tabagismo, estágio TNM, tipo histológico e regimes de tratamento. Um modelo dominante foi assumido por causa do tamanho relativamente pequeno da amostra em análise de subgrupo. Observamos que os rs4975605 variantes apresentaram maior correlação estatisticamente significante com benefício clínico nas fêmeas não-fumadores subconjunto (OR ajustado, 3,58; IC 95%, 1,86-6,90;

P

= 1,40 × 10

– 4; permanecendo significativa após correção de Bonferroni; Tabela 3), com uma influência significativa da interação foi exibido (

P

= 0,003). Várias associações significativas entre rs4975605 e benefícios clínicos também foram observados em subgrupos de ≤ 58 anos de idade, do sexo feminino, que nunca fumaram, estágio IV, tipo histológico de adenocarcinoma, e regime de cisplatina-navelbina.

Associação de genética variantes com a sobrevivência

Associações de

TERT

variantes genéticas com PFS e OS foram avaliados através do teste log-rank e Cox modelo de regressão de riscos proporcionais. Observa-se que os rs2736109 polimorfismo apresentaram influência significativa no tempo PFS de pacientes com NSCLC após o tratamento à base de platina (log-rank

P

= 0,023). analisa estratificação por subgrupos característicos dos pacientes foram realizados eo modelo genético mais significativo foi assumida como o melhor modelo de ajuste. Observou-se que o tempo de PFS mediana para pacientes com heterozigoto G /A de rs2736109 foi mais do que aqueles com o genótipo homozigoto de tipo selvagem em idade 58 subgrupo (log-rank

P

= 0,007; HR ajustado, 0,65; IC 95%, 0,50-0,85;

P

= 0,002; permanecendo significativa após correção de Bonferroni;

P

para interação = 0,012; Tabela 4, Figura 1)

Estas parcelas foram gerados pelo software SPSS

TERT

tem apenas um desequilíbrio de ligação (LD) de bloco de acordo com a trama LD reconstruído de 1004 pacientes (Fig S1), o qual foi definida pelo método de Gabriel

et ai. Os rs2736109 polimorfismo foi observado em alta LD com rs2736098 (

D ‘

= 0,977;

r

2

= 0,765). Outras análises de haplótipos foram realizados para investigar as relações entre

TERT

variantes genéticas e PFS. No entanto, não foi observada associação significativa entre haplótipos rs2736098-rs2736109 e PFS, tanto em pacientes em geral e em análise de subgrupo (dados não mostrados).

Associação de variantes genéticas com grau 3 ou 4 toxicidade

Associações entre cada

TERT

SNP e cada grau 3 ou 4 toxicidade foram avaliadas pelo modelo de regressão logística não condicional. Não houve correlação estatisticamente significativa entre quaisquer polimorfismos e toxicidade severa de quimioterapia à base de platina (dados não mostrados). O heterozigoto C /A de rs4975605 mostraram um efeito protetor para neutropenia grave (OR ajustado, 0,58; 95% CI, 0,32-1,07,

P

= 0,081), eo genótipo heterozigoto de rs2736109 exibida uma influência de risco sobre toxicidade grave gastrointestinal. (OR ajustado, 1,68; 95% CI, 0,99-2,83,

P

= 0,054), mas nenhum deles atingiu o nível estatisticamente significativa (Tabela 5)

Discussão

neste estudo, foram avaliados sistematicamente as associações de

TERT

polimorfismos com evolução clínica de pacientes com NSCLC avançado que receberam quimioterapia de primeira linha à base de platina. Descobrimos que a variante heterozigoto C /A de rs4975605 polimorfismo apresentaram associação significativa com uma baixa taxa de benefício clínico e, exibida uma influência muito mais forte no subgrupo feminino não-fumadores do que os outros, levando a taxa de benefício que diminuiu de 82,9% (C /C genótipo) para 56,4% (C /a genótipo;

P

= 1,40 × 10

-4). Observou-se também uma correlação significativa entre os rs2736109 polimorfismo e PFS, especialmente na idade 58 subgrupo, com pacientes portadores da variante heterozigoto G /A genótipo ter um PFS mediana mais do que aqueles que transportam os genótipos homozigotos do tipo selvagem (

P

= 0,002).

é de grande importância para a integridade do genoma e desempenha um papel crucial na iniciação e progressão do câncer. Muitos estudos de epidemiologia molecular demonstraram variações genéticas no

TERT

gene como fatores de risco para muitos tipos de cancro [5,10]. Mocellin

et al

. Resumimos oitenta e cinco estudos de

TERT

polimorfismos matriculados 490901 indivíduos com um total de 24 tipos de tumores, e demonstraram os rs2736098 polimorfismos, rs2736100 e rs2853676 significativamente associados com o risco de câncer de pulmão [10]. Além disso, vários estudos têm relatado que os rs2736100 polimorfismo apresentado correlação significativa com o risco de câncer de pulmão em mulheres não-fumadores [28-30]. Evidências acumuladas demonstrou que a patogênese e tratamento resposta molecular de câncer de pulmão difere pelo tabagismo. cancros do pulmão que surgem em nunca fumantes são sugeridas para ter diferentes caminhos cancerígenos moleculares e perfis distintos de mutações oncogênicas; por exemplo, pacientes com câncer de pulmão em não fumantes são muito mais propensos a realizar mutações do receptor do factor de crescimento epidérmico (

EGFR

) [31,32]. Estudos funcionais e mecanísticos indicaram que TERT desempenha um papel importante na regulação de vias de sinalização oncogénicos e funciona como um regulador da transcrição da expressão do EGFR, o que implica o seu papel potencial na progressão de cancros do pulmão resultantes em que nunca fumaram [17,18,33]. No presente estudo, não observamos associação significativa entre rs2736100 e os resultados clínicos de quimioterapia à base de platina, tanto em pacientes em geral e em fumar subgrupos de status. No entanto, os rs4975605 polimorfismo mostrou uma influência significativa sobre benefício clínico após o tratamento à base de platina, e exibiu um efeito muito mais forte no subgrupo fêmea não fumadores. Isto sugere que as variantes apresentadas rs4975605 impacto significativo sobre a taxa de doença progressiva (DP) em pacientes com NSCLC avançado após o tratamento à base de platina de primeira linha. análise Futher descobriu que rs4975605 heterozigotos apresentaram influência significativa sobre PFS no subgrupo feminino não-fumadores (HR ajustado, 1,50; IC 95%, 1,03-2,19;

P

= 0,037), sugerindo seu impacto significativo na progressão NSCLC avançado .

Na análise de sobrevivência, observamos os rs2736109 polimorfismo significativamente associados com o PFS de pacientes com NSCLC avançado que receberam quimioterapia de primeira linha à base de platina. O efeito do polimorfismo era também aparente no subgrupo de 58 anos de idade, do sexo masculino, nunca fumantes, não fumantes, fase IV, tipo histológico de células escamosas, cisplatina e carboplatina navelbina com paclitaxel regimes. Os rs2736109 polimorfismo localiza-se na região promotora putativa de

TERT. Curiosamente, anotação funcional indica que rs2736109 está localizado no sítio de ligação de factor de transcrição GATA-2 e a variante alelo A cria um novo local de ligação do GATA-1 em comparação com a de tipo selvagem alelo G de acordo com a previsão TFSEARCH (http: //www .cbrc.jp /investigação /db /TFSEARCH.html), implicando o seu impacto potencial sobre o fator de transcrição atividade e expressão TERT vinculativo. Mais estudos funcionais e mecanicistas serão necessários para esclarecer o real papel dessa variante genética. Neste estudo, nós não observamos associação entre

polimorfismos TERT

e OS. OS como um ponto final do tratamento do câncer é clinicamente significativo e objetiva avaliar, com limitações de efeitos de confusão de eventos pós-protocolo, por exemplo, terapias subsequentes. Desde estamos focados em tratamento de primeira linha no estudo atual, nós acreditamos PFS, com maior poder estatístico e uma menor probabilidade de confusão por terapias subsequentes, é mais adequado para a nossa pesquisa de OS [34-36].

foram realizadas análises da associação entre

polimorfismos TERT

e grau 3 ou 4 toxicidade em pacientes com NSCLC avançado durante a quimioterapia de primeira linha à base de platina, no entanto, não foi observada associação estatisticamente significativa. compostos de platina podem formar ambos os aductos de intercadeias e de ADN intracadeia que resultam na instabilidade do ADN e morte celular, que são responsáveis ​​pela citotoxicidade dos agentes de platina em ambas as células tumorais e as células normais [3]. A telomerase é acreditado para ser inibida na maioria das células humanas normais, restando apenas a actividade em certos tecidos, tais como populações de células estaminais, células germinativas masculinas e linfócitos activados [9]. Curiosamente, no presente estudo, observou-se que o rs4975605 heterozigoto, que mostrou uma influência significativa na taxa de benefício baixa, mostrou um efeito protetor para a incidência de grau 3 ou 4 neutropenia (

P

= 0,081); Da mesma forma, o heterozigoto de rs2736109, que mostrou correlação significativa com a longo PFS mediana, exibiu um impacto de risco no grau 3 ou 4 ocorrência de toxicidade gastrointestinal (

P

= 0,054), embora nenhum deles atingiu o nível estatisticamente significativa. Estes sugerem que o

TERT

variantes mostram uma resposta consistente para agentes de quimioterapia em células tumorais e células normais.

No actual estudo de farmacogenética, todos os 1004 pacientes com NSCLC avançado inscritos são chineses Han e foram tratados três centros médicos com os mesmos critérios exatos para recrutamento de pacientes e coleta de informações, o que limita os potenciais efeitos de confusão de heterogeneidade clínica. O tamanho da amostra de 1004 pacientes é grande, pode ser um dos maiores grupos reportados à data. No entanto, quando focada em análises de subgrupos, o tamanho da amostra em alguns subgrupos, como cada única regime, ainda eram pequenos. investigação detalhada em subconjuntos de regime único requerem estudos com amostras maiores no futuro. Os resultados mais significativos neste estudo, rs4975605 com benefício clínico e rs2736109 com PFS, todos apareceram em heterozigotos, que também pode ser um resultado de dimensão limitada da amostra. Por causa do relativamente pequeno número de variantes de homozigotos (por exemplo, rs4975605, MAF = 0,1), especialmente em subgrupos, que pode ser insuficiente poder estatístico para detectar o efeito real dos homozigotos. Alternativamente, este efeito pode ser mais provável que seja sujeito a selecção de polarização do que dos heterozigotos, que estão muitas vezes presentes em um maior número de sujeitos [37]. Além disso, também é possível que a perda de heterozigotia (LOH) na região este gene [38], ou a variante desempenha um papel num modelo overdominant, com os heterozigotos que funcionam num modo claro. Estes precisam ser examinadas em estudos futuros.

Para o melhor de nosso conhecimento, este é o primeiro estudo que demonstra associações significativas entre a

TERT

polimorfismos e resultados de quimioterapia à base de platina em pacientes chineses com avançada NSCLC. Nossos resultados, embora obtidos a partir de um estudo retrospectivo, sugerem que

TERT

variantes podem desempenhar um papel importante nas diferenças interindividuais na progressão da doença de pacientes com NSCLC avançado após a quimioterapia à base de platina. Nossos resultados podem ser um ponto de partida interessante para futuras investigações e, mais estudos serão necessários para validar os nossos resultados.

Informações de Apoio

S1 Fig. representação gráfica da localização e bloco de estrutura SNP de

TERT

em nossas amostras populacionais.

relações de desequilíbrio de ligação aos pares entre o

TERT

polimorfismos foram reportados utilizando o coeficiente de correlação

r

2

.

doi:10.1371/journal.pone.0129232.s001

(TIF)

Acknowledgments

We Agradecemos aos nossos voluntários para doar seu sangue, e nossos colaboradores para a coleta da amostra de sangue e informação.