Abstract

Fundo

Os pacientes com câncer portadores de mutações no gene da desidrogenase diidropirimidina (

DPYD

) têm um alto risco de sofrer os efeitos da droga adverso grave após quimioterapia com fluoropirimidina medicamentos, tais como 5-fluorouracilo (5-FU) ou capecitabina. A detecção de pré-tratamento de esta deficiência do catabolismo pirimidina poderia evitar sérios efeitos colaterais, potencialmente letais. Como mutações deletérias conhecidos explicam apenas uma parte limitada dos eventos da droga adverso, nós sistematicamente procurou

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variações adicionais associados com a toxicidade da droga melhorada.

Metodologia /Principais Achados

Foi realizada uma abordagem gene inteiro cobrindo toda a região codificante e comparados

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freqüências genotípicas entre pacientes com câncer e bom (n = 89) e com baixa tolerância (n = 39) de um regime de quimioterapia baseada em fluoropirimidina. Aplicando análise de regressão logística e janela deslizante aproxima identificamos a associação mais forte com o grau relacionadas com fluoropirimidina III e IV toxicidade para o não-sinónimo polimorfismos c.496A G (p.Met166Val). Em seguida, confirmou nossos resultados iniciais utilizando uma amostra independente de 53 indivíduos que sofrem de medicamentos adversos efeitos. A razão de chances combinada calculada para 92 casos de toxicidade foi 4,42 [IC 95% 2,12-9,23];

p (tendência) Art 0,001;

p (corrigida)

= 0,001; o risco atribuível foi de 56,9%. Comparando-tipo de tumor combinado conjuntos de amostras, correlação de c.496A . G com toxicidade foi particularmente presente em pacientes com gastroesofágico e câncer de mama, mas não alcançou significância em pacientes com neoplasias colorretais

Conclusão

os nossos resultados mostram evidências convincentes de que, pelo menos em tipos de tumores distintos, um

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polimorfismo comum contribui fortemente para a ocorrência de drogas efeitos adversos relacionados com fluoropirimidina. Portadores desta variante poderia se beneficiar de ajuste de dose individual do medicamento fluoropirimidina ou terapias alternativas

Citation:. Gross E, Busse B, Riemenschneider M, Neubauer S, Seck K, Klein H-G, et al. (2008) forte associação de um diidropirimidina Comum Gene desidrogenase Polimorfismo com Fluoropirimidina-Related toxicidade em pacientes com câncer. PLoS ONE 3 (12): E4003. doi: 10.1371 /journal.pone.0004003

editor: Jörg Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Alemanha