Abstract
Introdução
Há uma necessidade de avaliar o risco de um segundo câncer primário em pacientes com câncer de próstata (PCA), especialmente desde que o tratamento CaP pode estar associado com aumento do risco de tumores primários .
Métodos
calculadas razões de incidência padronizadas (SIRS) para tumores primários comparando homens diagnosticados com CaP entre 1980 e 2010 no cantão de Zurique, Suíça (n = 20.559), ea população masculina geral na Canton.
resultados
um total de 1.718 homens desenvolveram um segundo tumor primário após o diagnóstico APC, com pulmão e cólon sendo o mais comum (15 e 13%, respectivamente) . O SIR para o segundo cancro primário global foi de (95% CI: 1,06-1,17) 1,11. SIRs específicas do local variou de 1,19 (1,05-1,34) para 2,89 (2,62-4,77) para o câncer de pulmão e tireóide, respectivamente. Quando estratificado por tratamento, foi observada a maior SIR de câncer de tireóide (3,57 (1,30-7,76)) quando submetidos a cirurgia, enquanto que o cancro do fígado era comum quando tratados com radioterapia (3,21 (1,54-5,90)) e da bexiga renal foi mais prevalente para aqueles no tratamento hormonal (3,15 (1,93-4,87)). Observou-se a estratificação por tempo de diagnóstico CaP apresentaram um risco menor de câncer para os homens com PCA em comparação com a população em geral para os primeiros quatro anos, mas, em seguida, um forte aumento no risco.
Conclusão
no cantão de Zurique, houve um aumento do risco de um segundo câncer primário entre os homens com PCA em comparação com a população em geral. O aumento da atividade de diagnóstico após o diagnóstico CaP pode explicar em parte o aumento dos riscos nos primeiros anos após o diagnóstico, mas as análises de tempo estratificada indicou que o aumento dos riscos manteve e até aumentou ao longo do tempo
Citation:. Van Hemelrijck M, Feller A, Garmo H, F Valeri, Korol D, Dehler S, et al. (2014) Incidência de malignidades secundárias para câncer de próstata. PLoS ONE 9 (7): e102596. doi: 10.1371 /journal.pone.0102596
editor: Jeffrey S. Chang, Institutos Nacionais de Pesquisa em Saúde, Taiwan
Recebido: 02 de abril de 2014; Aceito: 20 de junho de 2014; Publicação: 21 de julho de 2014
Direitos de autor: © 2014 Van Hemelrijck et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. O autores confirmam que, por razões aprovadas, algumas restrições de acesso aplicam-se aos dados subjacentes às conclusões. Os dados estão disponíveis a partir do Registro de Câncer de Zurique e Zug, Zurique, Suíça para os investigadores que preencham os critérios para o acesso a dados confidenciais
Financiamento:.. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses: Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O número de homens que vivem com cancro da próstata (PCA) está crescendo rapidamente.. Em os EUA, actualmente, mais de dois milhões de homens são sobreviventes CaP como a doença pode muitas vezes ser tratada com sucesso [1]. Na Suíça, a taxa de prevalência de ACP foi estimada em 580,5 por 100.000 em 2010, representando 45,421 homens que vivem com a doença [2]. É, portanto, de importância para a saúde pública para avaliar o risco de um segundo câncer primário nestes homens, especialmente porque pensa-se que o tratamento CaP pode também estar associada a um risco aumentado de tumores primários [3] – [7].
Um estudo sueco com base no National Prostate Cancer Register (nPCR) concluiu que cerca de 17% de CaP ocorreu em combinação com outro cancro primário (antes ou após o diagnóstico CaP) [8]. Um estudo com base no Registro de Câncer de Israel, incluindo 29,593 homens diagnosticados com CaP, encontraram um risco aumentado de câncer de reto entre os homens tratados com a terapia de radiação em comparação com os que são geridos por cirurgia [9]. No entanto, um estudo de coorte retrospectivo recente de 24,038 homens norte-americanos diagnosticados com CaP localizada não encontrou uma associação entre a terapia da privação do andrógeno (ADT) e o risco de um segundo câncer primário [3].
Para além do risco potencial de efeitos adversos os efeitos do tratamento, é também de interesse para avaliar o risco de um segundo câncer primário em homens com CaP para identificar potenciais mecanismos etiológicos subjacentes [8], [10]. Dada a crescente evidência de uma associação entre Insulin-like Growth Factor (IGF) -I e risco de CaP, o estudo PCBaSE sueco avaliou o risco de outros cancros relacionados com IGF-I (cólon, recto, tiróide, e cancros hematológicos) e encontrou um aumento do risco entre os homens tratados com [8] ADT.
Para separar ainda mais a associação entre APC e risco de um segundo câncer primário, portanto, foram calculados os índices padronizados de incidência (SIRS) homens comparando com diagnóstico de CaP entre 1980 e 2010 e a população masculina em geral, no cantão de Zurique, Suíça, tendo também em informações sobre o tratamento da conta.
Métodos
população do estudo
a coorte índice para este estudo incluiu todos os homens diagnosticados com CaP primária entre 1980 e 2010, no cantão de Zurique, na Suíça, conforme registrado pelo Registro de Câncer de Zurique e Zug (n = 20.559) [11]. Nenhum dos cancros foram diagnosticados na autópsia ou co-diagnosticados com outro tipo de câncer. O Registro de Câncer de Zurique e Zug abrange mais de 1,3 milhões de habitantes para que ele abrange cerca de um terço de todos os casos de câncer registrados na Suíça. Todos os casos são registrados com base na Classificação Internacional de Doenças para Oncologia (CID-O) em conjunto com a base do diagnóstico (ou seja, histologia, autópsia, a investigação clínica). O Registro de Câncer confirmada de harmonização completa e sistemática de casos incidentes e registros de óbitos a partir de 1997, mas para o período anterior a 1997, esta distinção não pôde ser determinado para o cantão de Zurique. Cobertura do Registro está quase completa, embora haja alguma sub-registro devido a uma regulamentação legal insuficiente de registro de câncer em nível cantonal para o período 2007-2010 [11]. O único certificado percentual morte casos (DCO%) é estimado em 2,8% para o período de 1997-2010 e a percentagem de casos morfologicamente verificados (MV%) é de 93,9% para o período 1980-2010 [12]. O Registro de Câncer também inclui dados sobre data do diagnóstico, a idade no momento do diagnóstico, o grau do tumor, o modo de detecção, tratamento primário, estado civil, bem como a data da morte. Diagnósticos de primeira câncer primário depois de CaP também foram retirados do Registro de Câncer [11]. Estes foram categorizados de acordo com a lista Eurostat Europeia para a causa de morte [13].
Além do câncer em geral, nós também estudou esses tipos específicos de câncer. A população comparação coorte ou o fundo consistiu de todos os homens vivos em Zurique entre 1980 e 2010, divididos em 5 anos de idade-categorias terminando em 85+.
Métodos Estatísticos
Uma vez que o Registro de Câncer de Zurique é baseada em toda a população de Zurique, foi possível calcular as razões de incidência padronizadas (SIRS) para comparar o risco de um segundo tumor primário no grupo de pacientes APC com o risco de um tumor primário na população masculina do cantão de Zurique. A SIR é definido como a razão entre os números observados dos tumores primários para os números esperados. O número observado de tumores primários foi contado entre a coorte índice por idade (categorias 5 anos) e as categorias de tempo de calendário (split por ano). O número esperado de tumores primários foi contado entre a coorte de comparação, multiplicando o tempo de follow-up com as correspondentes taxas de incidência idade e de tempo específico. O tempo de seguimento foi feita a partir dos números observados e as taxas de incidência idade e de tempo específico (faixas etárias de 5 anos e por ano civil vez) foram definidos como o número de casos na coorte de comparação dividida pela pessoa correspondente -time nesta coorte. Os intervalos de confiança de 95% para os SIRs foram estimados assumindo que os casos observados tinham uma distribuição de Poisson usando a aproximação de Byar normais [14], [15]. Foi realizada análise estratificada por tratamento primário, grau, ano de diagnóstico, e tempo desde o diagnóstico CaP. Para esta última análise foi realizada uma divisão adicional dos dados por tempo de seguimento (0,5-1 ano, 2 anos, 3 anos, 5 anos, e mais de 10 anos) .Para viés de detecção de endereço também repetiu o acima análises para todos cancros urológicos combinadas (cancros do rim, bexiga, testículos e pénis). Para avaliar os mecanismos etiológicos potenciais, foram realizadas todas as análises para todos os cancros IGF-1 associados (cólon, recto, tiróide, e cancros hematológicos) [16]. Finalmente, foi realizada uma análise de sensibilidade através do qual foram excluídos os tumores que ocorreram no prazo de 6 meses após o diagnóstico do primeiro tumor primário. O último endereços potencial viés de diagnóstico e leva em conta a diferença entre cancros síncronas e metacrônicos [17]. As análises estatísticas foram realizadas com Sistemas de Análise Estatística (SAS) Datas de 9.3 (SAS Institute, Cary, NC).
Resultados
A maioria dos homens diagnosticados com CaP tinham mais de 65 anos de idade (76% ) e tinha um tumor de grau II (45%). Uma visão mais detalhada das características dos pacientes é mostrada na Tabela 1. Um total de 1.718 homens desenvolveram um segundo tumor primário após o diagnóstico APC, com câncer de pulmão e cólon sendo o mais comum (15 e 13%, respectivamente, Tabela 2).
a tabela 3 mostra os SIRs para tipos específicos de câncer. No geral, houve um aumento do risco de um segundo tumor primário entre os homens com CaP, em comparação com a população em geral (SIR: CI 1,11 (95%: 1,06-1,17)). SIRs específicas do local variou de (IC 95%: 1,05-1,34) 1,07-2,89 (IC 95%: 2,62-4,77). Para testicular e câncer de tireóide, respectivamente (Tabela 3)
Quando estratificada por tratamento, foi observada a maior SIR de câncer de tireóide (CI 3,57 (95%: 1,30-7,76)) quando submetidos a cirurgia, enquanto que o cancro do fígado era mais comum quando tratados com radioterapia (CI 3,21 (95%: 1,54-5,90)) e bexiga renal foi mais prevalente para aqueles em tratamento hormonal (CI 3,15 (95%: 1,93-4,87)). (Tabela 4)
a estratificação por grau do tumor apresentou a maior SIR para linfoma não-Hodgkin ( (IC 95%: 2,13-4,14) 3,05) para homens com um tumor grau I, enquanto que para os homens com um tumor grau II a SIR foi maior para câncer de tireóide. (CI 3,34 (95%: 1,44-6,58, Tabela 5) Kidney câncer apresentou a maior SIR estatisticamente significativa para os homens com um grau (CI 2,56 (95%: 1,52-4,05)) III /IV tumor.
para aqueles câncer CaP diagnosticados antes de 1995, o SIR geral foi de 1,05 (IC 95%: 0,98-1,12), enquanto era (IC 95%: 1,10-1,25) 1,17 para aqueles diagnosticados em 1995 e mais tarde (resultados não mostrados). Exclusão daqueles que têm 6 meses de follow-up, resultou em um SIR global de (IC 95%: 0,97-1,08) 1,03. Os SIRs variou de (IC 95%: 1,00-1,30) 1,14 para câncer de pulmão a (IC 95%: 1,32-4,47) 2,56. De câncer de tireóide (resultados não mostrados)
Finalmente, nós traçamos SIRs pelo tempo desde o diagnóstico PCA (Figura 1A), que mostrou um menor risco de câncer para os homens com PCA em comparação com a população em geral para os primeiros quatro anos, mas, em seguida, foi observado um aumento acentuado no risco. Além disso estratificação por tratamento primário (Figura 1B) ilustrado um aumento de 0,89 (IC 95%: 0,51-1,45) aos 2 anos pós diagnóstico para (IC 95%: 1,84-3,46) 2,56 em mais de 10 anos após o diagnóstico para homens em radioterapia . Este aumento ao longo do tempo foi menos pronunciada para os homens submetidos a cirurgia ou ADT: (IC 95%: 0,64-1,14) 0,86-1,69 (IC 95%: 1,37-2,06) e 0,74 (95% CI: 0,50-1,07) para 1,32 (95 CI%: 0,89-1,87), respectivamente
Discussão
o presente estudo avaliou em pormenor o risco de segundo tumor primário para os homens diagnosticados com CaP no Cantão de Zurique.. Encontramos um risco aumentado fraco para o câncer em geral, mas um complexo padrão foi observado quando se olha para tipos específicos de câncer e tratamento APC e palco. cancros urológicos foram consistentemente mais prevalente entre os homens com CaP, independentemente do seu tratamento contra o cancro ou o estágio do câncer. O aumento do risco de tumores primários aumentou ao longo do tempo e foi mais pronunciado 10 anos pós diagnóstico para os homens que se submeteram à radioterapia.
Outro estudo suíço baseado no Registros de Câncer de cantões de Vaud e Neuchâtel já investigou o risco de segundo tumor primário em 1999. Eles compararam homens diagnosticados com CaP entre 1974 e 1994 com a população em geral e encontraram uma SIR de 0,8 (IC 95%: 0,6-0,8) [18]. Um estudo suíço mais recente com base no Registro de Câncer de Genebra mostraram que o SIR global de cancro secundário em pacientes CaP tratados com radioterapia foi de 1,35 (p = 0,056), com SIRs elevadas especialmente para o cancro do cólon (CI 4.0 (95%: 1,8-7,6 )) [19] Nossos resultados confirmam estas descobertas mais recentes; no entanto, o SIR para câncer de cólon foi de apenas 1,40 e não estatisticamente significativa. Este último pode ser, em parte, devido a um menor tamanho da amostra. Quando calculado SIRs pelo período de estudo, observou-se um SIR inferior a 1,05, o que não foi estatisticamente significativa, para os cancros diagnosticados entre 1980 e 1995. Assim, a nossa incompatibilidade com os resultados por Levi et al. pode ser devido ao fato de que em épocas anteriores, o PCA, foi frequentemente diagnosticada em um estágio avançado, com menor sobrevida. A chance de desenvolver um segundo tumor primário foi menor do que hoje. Isso também é consistente com nossa observação da mais alta SIR em homens diagnosticados com a fase I CaP, mas um SIR não é estatisticamente significativa entre os homens diagnosticados com avançados, ou seja, a fase III e nível IV, cancros.
Além disso, nossa resultados são semelhantes em comparação com um estudo da Baviera [10], que observou que o risco geral de segundo tumor primário para os homens com PCA foi significativamente aumentada em 14% em comparação com a população masculina em geral. No que diz respeito aos tipos de cancro específicos, um aumento significativo do risco foi encontrada para o cancro da bexiga, rim, pâncreas, tiróide, intestino delgado, cérebro sistema nervoso /, e melanoma da pele, leucemia e mieloma. No estudo sueco comparando todos os homens diagnosticados com CaP entre 1997-2006 ea população fundo do sexo masculino, houve também um aumento do risco global de tumores segundo primários [8]. Este estudo não olhou para todos os tipos de câncer, como discutido no projeto atual. No entanto, eles também encontraram um risco aumentado para o cólon, da bexiga, e cancro do cérebro, bem como melanoma e linfoma não-Hodgkin. Eles encontraram um menor risco de cancro do rim, mas os dados apresentados no estudo sueco focada no período de tempo específico de cinco anos após o diagnóstico CaP, ao passo que em nosso estudo, temos um maior tempo de seguimento. Curiosamente, ao investigar os resultados do câncer fatais, um estudo americano focado em homens submetidos à prostatectomia radical, encontrou associação inversa para todas as mortes devido ao segundas neoplasias primárias [20]. Estes resultados não podem, contudo, ser comparado com os nossos resultados como este estudo por Eifler et al. focada em eventos fatais em um subconjunto de homens com CaP, que são susceptíveis de ser mais saudável do que a população total do APC e da população masculina total.
No geral, houve um aumento da SIR para quase todos os tipos de câncer. Os SIRs foram especialmente aumentado de rim, bexiga e câncer de tireóide, bem como linfoma não-Hodgkin. Um risco aumentado de cânceres urológicos é consistente com resultados anteriores e, provavelmente, reflete o aumento da atividade de diagnóstico relacionada para homens CaP [8].
Curiosamente, a estratificação por tratamento apresentaram alguns padrões diferentes em que os SIRs para o câncer de tireóide foram elevados para os homens submetidos a cirurgia, radioterapia, ou a vigilância. Da mesma forma, o linfoma não-Hodgkin teve SIRs 2 para os homens submetidos à vigilância e radioterapia. Neste último grupo, a SIR de leucemia foi também deste tamanho. As observações para homens submetidos a vigilância são difíceis de interpretar neste cenário, já que não podia distinguir entre aqueles em vigilância e aqueles com falta de dados para o tratamento. No entanto, os resultados de radioterapia são consistentes com os resultados do banco de dados SEER americano. Em comparação com os homens que não receberam radiação dirigiu-PCA, os homens que receberam radioterapia externa estavam em maior risco de bexiga, reto, cólon, cérebro, estômago, melanoma e câncer de pulmão [21]. Como já mencionado, a falta de uma associação estatisticamente significativa para o câncer de cólon pode ser devido à falta de poder estatístico.
Patterns por estágio da doença também precisa levar em conta os padrões de tratamento em tumores de grau inferior são mais propensos a ser tratada curativamente com cirurgia ou radioterapia. No entanto, os SIRs para cânceres urológicos foram consistentes em série e apenas ligeiramente mais elevada para aqueles submetidos a prostatectomia radical; novamente confirmando o aumento da atividade de diagnóstico para homens APC. Além disso, a estratificação por meio de tratamento assim como o tempo desde o diagnóstico confirmado descobertas anteriores por Murray et ai. [22]. O SIR geral para homens em radioterapia foi de 1,19, mas aumentou para 2,56 para os homens acompanhados por mais de 10 anos, que este aumento ao longo do tempo foi muito menos pronunciado para os homens que foram submetidos a cirurgia ou ADT.
Com relação à mecanismos etiológicos, a nossa análise para os cancros que se pensa estar associada com o IGF-1 mostraram um risco aumentado consistente, também quando estratificados pelo tratamento. Só para homens em ADT, não houve diferença com a população de fundo. Homens em ADT provavelmente tinha um tumor mais grave e, portanto, menor expectativa de vida, que se reflecte também na análise de IGF-1 câncer relacionado estratificada por estágio do tumor. Este estudo observacional não pode reivindicar causalidade, mas ele suporta mais evidências para a hipótese de que o IGF-1 via está envolvida no desenvolvimento de cancros epiteliais, como também foi demonstrado em um estudo de segundo tumor primário em pacientes com câncer de cabeça e pescoço [23 ]. Níveis mais altos de IGF-1 foram associados com e aumento do risco de tumores primários com uma taxa de risco de (IC 95%: 1,62-4,77) 2,78.
A cobertura do Registro está quase completa, embora haja alguns sob -registo devido à regulamentação legal insuficiente de registro de câncer em nível cantonal [11]. Sub-registro de casos APC, que o acesso limitado a dois institutos de patologia (4-10%), no entanto, só ocorreu entre 2007 e 2010 e, por isso, só afetou os anos mais recentes de nossa análise. Outra limitação é que só temos informações sobre “radioterapia” e não podemos distinguir entre a terapia de feixe externo radioterapia (RT) e braquiterapia. Apenas durante os últimos anos, o Registro de Câncer começou coletadas informações tratamento mais detalhado (transição ou seja, de curativo para o tratamento paliativo), de modo que não era possível fazer outras distinções entre as vias de tratamento. Nós só recolheu informação de momento do diagnóstico. Moon et al. já demonstraram que os pacientes que receberam radioterapia tiveram uma maior probabilidade de desenvolver cancro, em comparação com os homens que não receberam a terapia de radiação, mas as chances não foi aumentada para os homens que receberam implantes radioativos ou isótopos [21]. No entanto, nem todos os estudos confirmam essa diferença [5].
Conclusões
A presente análise mostrou uma avaliação detalhada do risco de segundo tumor primário após o diagnóstico CaP. Havia um risco aumentado clara, mas os padrões de estágio da doença e tratamento foram complexas e variadas para diferentes tipos de tumores. No geral, os resultados ilustram a necessidade de uma gestão cuidadosa dos homens com CaP como eles são mais propensos a desenvolver um outro tumor primário.