Abstract

Fundo

Nosso objetivo é comparar o custo-utilidade de icotinib e gefitinib para o tratamento de segunda linha do cancro do pulmão de não pequenas células avançado (CPNPC) a partir da perspectiva do sistema de saúde chinês.

Métodos

a tecnologia Modelo foi aplicado para avaliar os dados de ensaios clínicos randomizados e os custos médicos directos a partir da perspectiva do sistema de saúde chinês. anos de cinco anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) e relações de custo-utilidade incrementais (ICURs) foram calculados. One-way e sensibilidade probabilística análises (PSA) foram realizados.

Resultados

O nosso modelo sugeriu que a sobrevida livre de progressão mediana (PFS) foi de 4,2 meses no grupo icotinib e 3,5 meses em o grupo de gefitinib, enquanto eles estavam 4,6 meses e 3,4 meses, respectivamente, nos ensaios. A 5 anos QALYs foi 0,279 no grupo icotinib e 0,269 no grupo de gefitinib, e os de acordo com os custos médicos foram de US $ 10662,82 e US $ 13127,57. O ICUR /QALY de icotinib contra gefitinib apresentou negativo neste estudo. O parâmetro mais sensível ao ICUR foi utilitário de PFS, variando de US $ -1,259,991.25 para US $ -182,296.61; consequentemente, o tratamento icotinib consistentemente representado uma estratégia de custo-utilidade dominante.

Conclusões

A estratégia icotinib, como uma terapia de segunda linha para pacientes com NSCLC avançado na China, é a estratégia relativa preferiu gefitinib por causa do custo-utilidade dominante. Além disso, icotinib mostra um bom efeito e segurança curativa, resultando em uma forte demanda para o mercado chinês

Citation:. Zhang C, Zhang H, Shi J, Wang D, Zhang X, Yang J, et al . Custo-utilidade (2016) Ensaio Baseado em Análise de Icotinib contra Gefitinib como Segundo-Line Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer na China. PLoS ONE 11 (3): e0151846. doi: 10.1371 /journal.pone.0151846

editor: Rafael Rosell, Instituto Catalão de Oncologia, ESPANHA

Recebido: 07 de novembro de 2015; Aceito: 04 de março de 2016; Publicação: 25 de março de 2016

Direitos de autor: © 2016 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

CONFLITO dE iNTERESSES:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

recentemente, o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), expresso no tumor sólido de origem epitelial, tem sido demonstrada como um dos condutores oncogénicas mais importantes. A sobre-expressão do EGFR foi relatada e implicada na patogénese de muitas doenças malignas humanas, incluindo NSCLC [1]. O tratamento com inibidores de cinase de EGFR-tirosina (TKI) mostrou benefício significativo a sobrevivência de doentes com NSCLC avançado com o EGFR (+). NSCLC avançado com o receptor do factor de crescimento epidérmico mutada têm respostas significativas ao TKI de EGFR, parece ser uma vantagem de sobrevivência significativa [2,3]. É relatado que os pacientes com EGFR (+) é sensível ao EGFR TKI e EGFR (+) ocorre mais frequentemente em pacientes asiáticos do que os pacientes brancos [4,5,6,7].

O anti-câncer bucal drogas que inibem EGFR, gefitinib (Iressa) foi o primeiro EGFR TKI usado para a terapia de tumores sólidos e tinha um excelente desempenho no tratamento clínico do passado [8,9]. O icotinib (Commana, Betta Pharmaceuticals Co. Ltd, Hangzhou, China) foi aprovado pelo Estado chinês Food and Drug Administration (SFDA) em junho de 2011. Estudos anteriores haviam mostrado que icotinib teve uma boa eficácia e tolerabilidade como monoterapia para EGFR (+ ) NSCLC [10,11,12,13]. Antes do advento da icotinib, apenas a gefitinib e erlotinib estavam disponíveis no mercado chinês, enquanto tanto a maioria dos pacientes e instituições de seguros médicos não podiam pagar por elas devido aos preços altamente aquisitivos, então não havia uma necessidade na China para desenvolver medicamentos de inovação, incluindo icotinib com os direitos de propriedade intelectual independente. Neste estudo, foi avaliada a relação custo-utilidade de icotinib e gefitinib como um tratamento de segunda linha para NSCLC avançado por métodos de farmacoeconomia.

Materiais e Métodos

Dados e história médica foram de ensaios clínicos [12] que foram implementados em 27 centros na China. Nós desenvolvemos o modelo de Markov para refletir a progressão do NSCLC avançado.

Modelo Estrutura

Foi utilizado um modelo de decisão Markov para avaliar os resultados de 5 anos clínicos e investimentos econômicos de duas drogas direcionadas. 5 anos de horizonte de tempo pode refletir quase toda a progressão da doença e os benefícios de sobrevivência de tratamento de segunda linha para pacientes com NSCLC avançado [12,14].

O modelo de decisão para NSCLC consistia em três estados de saúde mutuamente exclusivos : sobrevida livre de progressão (PFS), a progressão da doença (DP) e morte (Fig 1). No ponto de partida, todos os pacientes estavam em estado PFS ea duração de cada ciclo foi de 21 dias para os dois grupos. Como seguido tempo, os pacientes transferidos gradualmente a partir do PFS → DP, DP → morte. Uma vez que os pacientes entraram em um novo estado, não podiam retornar ao estado original. No final de cada ciclo, os pacientes podem permanecer no PFS, ou progredir para DP ou morte e o estado de morte foi a um final. Os pacientes inteiras entrou no estado de morte como o tempo passou tempo suficiente.

Nós construímos um modelo de Markov para estimar os custos clínicos directos e os anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) adquirida com os testes práticos [ ,,,0],12]. Os resultados foram apresentados como relações de custo-utilidade incrementais (ICURs).

A coorte hipotética que foi clinicamente semelhante ao dos pacientes com NSCLC avançado no estudo de não inferioridade entrou no modelo [12]. Os pacientes hipotéticos, em 28-75 anos, histologicamente ou citologicamente confirmou Stage IIIB ou IV NSCLC com a progressão após pelo menos um regime de quimioterapia à base de platina foram aleatoriamente designados para receber icotinib (n = 199) ou gefitinib (n = 196).

método de medicação é a seguinte:

tratamento Icotinib, 125 mg /hora, 3 vezes por dia, até progressão da doença ou reações adversas inaceitáveis;

tratamento Gefitinib, 250 mg por dia, até progressão da doença ou reações adversas inaceitáveis.

presume-se que todos os pacientes obteve o tratamento ativo com docetaxel 75mg /m

2 no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas 6 ciclos, após a progressão da doença [15,16].

recolha e análise de clínica

dados

os dados clínicos foram extraídos do estudo randomizado, duplo-cego de fase 3 não-inferioridade [12 ] modelo .A Weibull foi ajustada aos dados extraídos do Kaplan-Meier sobrevivência PFS e curvas oS para estimar probabilidades de transição para cada 21 dias. A validade pode ser determinada pela comparação PFS e OS calculados a partir do modelo com mediana de PFS e OS obtido a partir de tentativa real.

analisa dois paramétrico sobrevivência Weibull usando STATA pacote da versão 12.0 (Stata Corp, College Station, Texas, EUA) foram ajustados aos dados de PFS e oS a partir do julgamento, em seguida, temos os dois principais parâmetros de escala (λ) e forma (γ). O parâmetro de escala (λ) está relacionada com a unidade de medida de tempo. O parâmetro de forma (γ) define a função de risco para aumentar ou diminuir com o aumento do tempo; γ 1 indica um aumento da taxa de risco no padrão não-linear. A probabilidade de transição da hora-dependência entre PFS, DP e da morte poderia ser obtido pela seguinte fórmula:

Porque a nossa análise econômica foi baseada na tecnologia de modelo e revisão da literatura, este estudo não exigem a aprovação ética do médico Comissão de ética da Nanquim Hospital.

custos médicos

dados relativos aos custos médicos foram a partir da perspectiva do sistema de cuidados de saúde chinês. Somente os custos médicos diretos foram consideradas, enquanto os custos indiretos de perda de produtividade, doença mental, ou transporte etc foram excluídos. Neste estudo os custos médicos, principalmente incluídos: droga, o tratamento para reações adversas a medicamentos (RAM), e exame de acompanhamento no estado de DP. Os preços dos icotinib e gefitinib foram de US $ 449,80 /unidade (125mg * 21pills) e US $ 865,94 /unidade (250mg * 10 comprimidos), respectivamente. Em cada ciclo de 21 dias, 63 comprimidos de icotinib ou 21 comprimidos de gefitinib foram fornecidos para cada grupo. Assim, os custos foram de US $ 1,349.40 ou $ 1,818.48 em conformidade (A prescrição foi mencionado acima). O alto preço de cada droga foi um grande desafio para a maioria dos pacientes com NSCLC avançado. Ambos os fabricantes havia prometido que todos os pacientes qualificados poderia obter medicamentos gratuitos, sem qualquer custo. AstraZeneca anunciou o Programa de Assistência gefitinib Pacientes (GPAP) para fornecer ajuda aos pacientes elegíveis. Os pacientes que seriam elegíveis para receber tratamento deve atender aos requisitos: 1) pacientes tinham sido tomando gefitinib continuamente por 5 meses e doença não progrediu; 2) eram pacientes com deficiência. Beta Pharma oferecido icotinib gratuito para todos os pacientes com NSCLC que tinham tomado icotinib continuamente durante 6 meses sem progressão do tumor.

Porque ICUR foi causada principalmente pela diferença de resultados clínicos e custos, era adequada para excluir qualquer item que teve nenhuma diferença entre os dois grupos, tais como consultas médicas, os custos dos cuidados, os custos de testes bioquímicos, tomografia computadorizada (TC) custos de exame. Os principais custos por ciclo vêm principalmente de medicação e tratamento de ADR prescrito. A ocorrência de ADR em terapia alvo era menos do que a do tratamento de quimioterapia. Em nosso estudo clínico, o utilitário ADRs foi referenciado a partir de revisão da literatura [15,17]. Ele é bem conhecido por especialistas em oncologia que a dor severa e hemoptise listado em artigos experimentais foram causadas por câncer em si, em vez de ADR, portanto, o custo de tratar este sintoma não foi considerada.

valores de utilidade

neste estudo, os valores de estado de saúde de utilidade foram obtidos a partir da literatura [18,19] .que assumido que os serviços de saúde dos pacientes na China foram equivalentes à do Reino Unido. Devido a menos ADRs causados ​​em terapias específicas orais, valor Health Utilities foram maiores do que os de quimioterapia. Os utilitários de saúde foram calculados com base em trabalhos anteriores. O valor utilitário da PFS em terapia de drogas alvo era 0,673, eo utilitário correspondente do PS foi 0,473. Se os mesmos ADRs ocorreram em ambos os grupos, assumimos o valor de utilidade reduzida seria semelhante. Os ADRs mais comuns neste julgamento foram listados como diarreia, náuseas, erupções cutâneas, e levantou aminotransferase, eo valor utilitário correspondente foram 0,606, 0,605, 0,621 e 0,639.

Cálculo

Os dados de custo , a incidência de ADR, e os parâmetros do modelo de utilidade calculada a partir de vários estados foram resumidos na Tabela 1. Nós entrada dos parâmetros do modelo em softwares TreeAge e realizada a análise de sensibilidade de uma via e análise de sensibilidade probabilística (PSA), ao mesmo tempo .

os dados estão em 2014 dólares americanos.

Declaração de Ética

o nosso estudo utilizou o método do modelo matemático, não uma ensaios clínicos reais, e nossa didn estudo ‘t violar as restrições de ética.

resultados

Validação do modelo

análises de sobrevivência do modelo de Markov eo ensaio clínico foram apresentados na Tabela 2. o ensaio clínico indicou que a mediana PFS e OS foram de 3,4 e 13,9 meses no grupo gefitinib, em comparação com 4,6 e 13,3 meses no grupo icotinib respectivamente. No modelo de Markov, os dados correspondentes do grupo de gefitinib foram de 3,5 e 14,0 meses e os dados de icotinib foram de 4,2 e 13,6 meses. As diferenças de PFS e dados do sistema operacional entre o modelo e a experiência clínica foram ligeira, indicando a confiabilidade e precisão deste modelo matemático.

(mês).

Parâmetros de Weibull Models

Nós usamos Stata (versão 12) para ajustar os dados de PFS e oS a partir do julgamento, e depois temos dois principais parâmetros de escala (λ) e forma (γ). Nós escrevemos uma fórmula probabilidade de sobrevivência e calculada a sobrevivência de diferentes períodos. parâmetros de Weibull são tão Tabela 3 seguinte:

O investimento e de Saúde Medical Outcomes de 5 Anos

Nós importados os parâmetros do modelo para o software TreeAge com a linha de base de 5 anos, e avaliados os resultados clínicos de 5 anos e investimentos econômicos de dois medicamentos direcionados. A 5 anos QALYs foi 0,279 no grupo icotinib e 0,269 no grupo de gefitinib, e os custos de acordo com médicos foi de US $ 10662,82 e US $ 13127,57. O ICUR /QALY de icotinib contra gefitinib apresentou negativo neste estudo. De acordo com as recomendações da OMS [20], foi significativamente económica, quando ICUR /QALY foi inferior a um tempo do Produto Interno Bruto (PIB), no entanto, o ICUR /QALY foi negativo neste estudo. Poderíamos dizer que icotinib tinha vantagem absoluta no tratamento de segunda linha do NSCLC avançado em comparação com gefitinib.

Análises de Sensibilidade

Nós utilizados one-way análise de sensibilidade e PSA para avaliar o efeito dos parâmetros do modelo sobre os resultados e o grau de influência sobre os resultados

.

Como mostrado na Figura 2 de uma forma de análise de sensibilidade, foram obtidos os parâmetros sensíveis incluindo utilidade da PFS, custo de icotinib por ciclo (≤ 9), o custo de gefitinib por ciclo (≤7), utilitário de DP (0,19-0,56), o risco de diarreia no grupo icotinib (1,4-2,6), e de desconto (0-8%) em ordem decrescente. Entre eles, a utilidade de PFS foi o parâmetro mais sensível que afetou o resultado ICER, variando de US $ -1,259,991.25 para US $ -182,296.61.

Nós também realizou PSA para examinar curva de custo-utilidade aceitável sob Disposição diferente -Para Pay (WTP) (Fig 3). Em geral, a probabilidade de cerca de diferentes estratégias de tratamento que têm utilidade vantagem em termos de custos não irá variar de acordo com um aumento da ETA. Fig 3 indicou a situação de curva aceitável sobre o custo e utilidade do tratamento de segunda linha do NSCLC avançado em diferentes WTP. Apesar de um aumento da WTP, abordagem icotinib foi consistentemente uma estratégia preferida. De acordo com as recomendações da OMS, foi significativamente econômica quando a relação /QALY ICUR foi inferior a uma vez de Produto Interno Bruto (PIB) [20]. Por uma questão de fato, a relação /QALY ICUR foi negativo em nosso estudo. Não havia dúvida de que icotinib tinha uma vantagem competitiva no tratamento de segunda linha para NSCLC avançado em comparação com gefitinib.

Discussão

Nos países desenvolvidos ou em desenvolvimento, o cancro do pulmão é a principal causa do cancro relacionada com a morte nos últimos anos. Estatísticas indicou que havia 219,440 novos casos diagnosticados e 159,390 mortes em os EUA em 2009. NSCLC é o mais comum, respondendo por forma cerca de 80% dos casos de câncer de pulmão [2]. A quimioterapia tem sido a pedra angular do tratamento para NSCLC por longos períodos de tempo. terapia-alvo é um tratamento eficaz e pode efetivamente evitar uma maior deterioração. O desenvolvimento de TKI de EGFR para uso clínico e as mutações de EGFR recentemente descobertas em NSCLC resultaram num número considerável de pesquisas e publicações neste domínio. Até à data, a análise de mutações EGFR por sequenciamento genômico direta tem sido a mais estudada e do método confiável para prever a resposta ao EGFR TKI. EGFR TKI pode ser particularmente benéfico em chinês, porque mutações EGFR são mais comuns em população asiática (40-50%) do que em brancos (10%) [21,22,23]

Gefitinib foi a primeira terapia-alvo de drogas, proporcionando um método de tratamento para pacientes com NSCLC avançado na China. Embora drogas-alvo é particularmente significativo na luta contra o câncer, mas preço elevado faz gefitinib inacessíveis para a grande maioria dos pacientes chineses. Antes do advento da icotinib, apenas a gefitinib e erlotinib estavam disponíveis no mercado chinês, enquanto tanto a maioria dos pacientes e instituições de seguros médicos não podiam pagar por elas devido aos preços altamente aquisitivos. Felizmente, com o apelo da Federação de Caridade da China, muitos fabricantes de medicamentos direcionados lançado doações livres para os pacientes elegíveis. Zhu et al [24] comparou a diferença dos encargos económicos dos pacientes que participam no programa GPAP e não participantes, mantendo a terapia anti-câncer após o tratamento de primeira linha. Por exemplo de tratamento de um ano, o custo de drogas do grupo de gefitinib participando do programa GPAP era apenas US $ 8,980.4. Sem GPAP, o custo seria de US $ 13,775.3 com um aumento de 53%. O tratamento de longo tempo pode fazer a diferença mais dramática nos custos de drogas, o que sugere a importância crítica de doações livres para os pacientes.

Icotinib é um muito poucos medicamentos inovadores com os seus próprios direitos de propriedade intelectual da China. A China tem uma particularmente elevada demanda por cancro droga anti-pulmão por causa da alta prevalência de câncer de pulmão. Icotinib, administrada por via oral uma TKI de EGFR, tem potente actividade anti-tumoral in vitro e in vivo [25]. Além disso, icotinib mostrou alta especificidade e selectividade à sua EGFR-alvo em um estudo quinase perfil pré-clínico: somente EGFR mutantes foram inibidas entre 88 quinases perfilados. O benefício clínico do icotinib foi demonstrado em um estudo de fase 2, no qual 103 pacientes foram inscritos em dez níveis de dose. respostas objetivas foram observados em 29,2% dos pacientes, o controle da doença foram alcançados em 78,1%, foram relatados três respostas completas. [11,26,27]

A partir de agora, esta é a primeira avaliação do custo utilidade de icotinib contra gefitinib como terapia de segunda linha para NSCLC avançado com base em ensaios clínicos utilizando o modelo de Markov. Embora não existam diferenças nos resultados de eficácia entre os icotinib e gefitinib, icotinib deve ser administrado 3 vezes por dia com uma adesão do paciente menor previsível em relação a uma vez a agenda diária de gefitinib. Os pacientes do grupo icotinib relação de propriedade alta EGFR WT (57%) [12] e esta parte dos pacientes que progrediu rapidamente. Faz icotinib pay grupo por um tempo mais curto nos últimos seis meses do que a do grupo gefitinib nos últimos 5 meses. Esta deve ser uma razão que icotinib grupo custou menos.

Existem muitas inevitáveis ​​limitações do nosso estudo. Primeiro de tudo, nós não poderíamos cobrar uma bastante grande quantidade de dados de custo específicos de tratamento para a nossa investigação. médicos clínicos e fabricantes de medicamentos principalmente focada nos resultados de saúde clínicos, e eles raramente prestado mais atenção aos dados de custo médicas. Em segundo lugar, este estudo pode autenticamente reflectir a situação real se usando o utilitário de saúde chinês autoritário, não os dados de utilidade obtidos com a pesquisa Nafees ‘realizado em inglês. Em terceiro lugar, foi praticamente impossível levar a cabo os ensaios clínicos de longo prazo. Para alcançar os resultados de saúde a longo prazo, os pesquisadores normalmente concebidos métodos de modelo para extrapolar os dados de sobrevivência. Embora modelo oferece uma ferramenta para analisar e prever o desenvolvimento natural da doença, enquanto ele não iria refletir com precisão toda a progressão da doença do paciente nos ensaios clínicos reais. Por último, mas não menos importante, durante o período de tratamento realmente clínica do cancro, muitas terapias adjuvantes incluindo a imunoterapia, a medicina tradicional chinesa e assim por diante poderia ter influências significativas sobre o custo da terapia do cancro. Particularmente, a medicina tradicional chinesa foi amplamente aceito na China, e era comumente aplicado na prática clínica, incluindo o tratamento de NSCLC avançado. Para simplificar nossa avaliação, foram excluídos aqueles terapias adjuvantes.

Uma vez que a comercialização de icotinib, a situação que o mercado chinês foi monopolizado por medicamentos importados mudou. Como resultado, os preços dos medicamentos direcionados diminuiu. Isso ajuda a atender a demanda crescente de medicamentos direcionados para o tratamento de NSCLC avançado no mercado chinês. Esse fato destacou a importância que a China deve desenvolver de forma independente drogas inovação de sua própria para garantir a cobertura de drogas de prescrição acessível.

Nos países desenvolvidos ou em desenvolvimento, os recursos médicos são relativamente limitado, mas valioso para salvaguardar a saúde. formuladores de políticas de saúde precisam alocar recursos na mais boa relação custo-utilidade, produzindo os melhores resultados de saúde para os recursos limitados. Em primeiro lugar, lançou a avaliação económica dos icotinib para a terapia de segunda linha para NSCLC avançado, usando um modelo matemático baseado nos ensaios clínicos reais. Nossas descobertas irá fornecer informação que é benéfico para o uso racional de medicamentos, a seleção de um determinado medicamento em pacientes, os decisores de política de saúde do governo

Conclusões:. Como uma terapia de segunda linha para pacientes com NSCLC avançado na China, icotinib apresenta melhor custo-utilidade comparando com gefitinib.

Informações de Apoio

S1 Arquivo. processamento de dados

doi:. 10.1371 /journal.pone.0151846.s001

(ZIP)