Abstract

Fundo

estudos ocupacionais envolvem frequentemente comparações múltiplas e, portanto, sofrem de resultados falsos positivos . métodos de correcção de Bayes semi às vezes têm sido usadas para resolver esta questão. regressão hierárquica é uma abordagem mais geral, incluindo ajuste Semi-Bayes como um caso especial, que visa melhorar a validade das estimativas de probabilidade máxima padrão na presença de comparações múltiplas através da incorporação de semelhanças entre as exposições de interesse em um modelo de segunda fase .

Metodologia /principais conclusões

Nós re-analisados ​​dados de um estudo de caso-controle ocupacional de câncer de pulmão, aplicando regressão hierárquica. No modelo de segunda fase, que incluiu a exposição a três substâncias cancerígenas pulmonares conhecidos (amianto, cromo e sílica) para cada ocupação, sob a suposição de que as ocupações que impliquem riscos cancerígenos semelhantes estão associados a riscos semelhantes de câncer de pulmão. estimativas de regressão hierárquicas tinha intervalos de confiança menores do que as estimativas de probabilidade máxima. A contração em direção ao nulo foi mais forte para estimativas extremas, menos estáveis ​​(por exemplo, “os agricultores especializados”: máxima verossimilhança OR: 3,44, 95% CI 0,90-13,17; regressão hierárquica OR: 1,53, 95% CI 0,63-3,68). Ao contrário de ajuste Semi-Bayes para a média global, de regressão hierárquica não encolher todas as RUP para o nulo (por exemplo, “Metal fundição, conversão e refino furnacemen”: máxima verossimilhança OR: 1,07, Semi-Bayes OR: 1,06, regressão hierárquica OR:. 1.26)

Conclusões /Significado

regressão hierárquica poderia ser uma ferramenta útil em estudos ocupacionais em que o risco de doença é estimada para uma grande quantidade de ocupações quando temos informações disponíveis sobre a chave exposições cancerígenas envolvidos em cada ocupação. Com o progresso constante nos métodos de avaliação da exposição em ambientes profissionais e da disponibilidade de matrizes de exposição ocupacional, deveria ser mais fácil de aplicar esta abordagem

Citation:. Corbin M, Richiardi L, Vermeulen R, Kromhout H, Merletti F , Peters S, et al. (2012) Regressão hierárquica para comparações múltiplas em um Estudo de Caso-Controle de Riscos Ocupacionais para o cancro do pulmão. PLoS ONE 7 (6): e38944. doi: 10.1371 /journal.pone.0038944

editor: Thomas Behrens, da Universidade de Bochum, Alemanha |

Recebido: 24 Janeiro, 2012; Aceito: 14 de maio de 2012; Publicado: 11 Junho 2012 |

Direitos de autor: © 2012 Corbin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O Centro for Public Health Research é apoiado por uma bolsa do Programa do Conselho de Investigação em Saúde da Nova Zelândia. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

estudos ocupacional muitas vezes envolvem a análise simultânea de múltiplas exposições e /ou múltiplas ocupações. A abordagem convencional para tais análises é construir um modelo separado para cada ocupação, ajuste para possíveis fatores de confusão. No entanto, esta abordagem trata todas as associações de forma igual, sem levar em conta o fato de que algumas profissões são

a priori

mais propensos a estar em risco do que outros, ou seja, que algumas ocupações têm evidência prévia de associações com a doença em estudo , ao passo que outras ocupações não. Além disso, para essas ocupações que mostram fortemente elevado (ou reduzida) riscos relativos, as suas estimativas de risco pode ser desviada para longe do nulo, devido a um erro aleatório, e é provável que, se o estudo foram repetidos, em seguida, risco estima mais perto do nulo faria ser encontrada, devido ao ‘regressão à média’.

semi-Bayes métodos de ajustamento ter sido mostrado a ser abordagens válidas para estes problemas, em particular quando os parâmetros calculados podem ser categorizados em grupos dentro do qual as várias ocupações ou exposições têm riscos que são semelhantes ou “passíveis de troca” com base no

a priori

conhecimento [1]. A ideia básica do ajuste semi-Bayes para comparações múltiplas é que a variação observada dos riscos estimada em torno de sua média geométrica será maior do que a variação dos verdadeiros (mas desconhecidos) riscos. O método Semi-Bayes [2] especifica um

a priori

valor para a variação dos verdadeiros riscos; este

a priori

valor é então usado para ajustar os riscos observados [3]. O ajuste consiste em encolher estimativas periféricas para a média geral das estimativas observadas. Quanto maior for a variância individual das estimativas, mais forte é o encolhimento, ou seja, a contração é mais forte para estimativas menos fiáveis ​​com base em números pequenos.

ajuste Semi-Bayes é um caso especial do método mais geral hierárquica regressão [4]. A última abordagem incorpora uma série de tipos específicos de modelo de regressão como casos especiais, incluindo regressão Bayesiana, regressão Semi-Bayes, regressão Stein, regressão probabilidade penalizado, e regressão de cumeeira. No contexto actual, a regressão hierárquica pode ser usado para incorporar semelhanças anteriores entre as exposições de interesse em um modelo de segunda fase. Esta abordagem tem sido utilizado anteriormente em vários estudos envolvendo a avaliação de múltiplas exposições /factores de risco, por exemplo, estudos sobre dieta [5], estudos genéticos [6], [7] e estudos ocupacionais [8] – [10]. O objetivo do presente trabalho foi re-analisar os dados de um estudo de caso-controle ocupacional de câncer de pulmão, aplicando regressão hierárquica e incluindo informações antes de um Job-Exposição-Matrix validado (JEM). Em particular, nós incluídos no modelo de segunda fase, a exposição a três substâncias cancerígenas pulmonares conhecidos para cada ocupação, sob a suposição de que as ocupações que implica níveis de exposição semelhantes para o mesmo agente cancerígeno de pulmão estão associados a riscos semelhantes de câncer de pulmão.

Materiais e Métodos

Ética Declaração

o presente estudo é uma re-análise do subconjunto italiana do estudo multicêntrico sobre o cancro do pulmão da Agência Internacional de Investigação do Cancro (IARC) [11 ], portanto, nenhuma aprovação adicional comissão de ética foi solicitado.

descrição dos dados

os dados são de um estudo de caso-controle de base populacional realizado entre 1990 e 1992 em duas áreas da Itália ( a cidade de Turim e da parte oriental da região de Veneto). A metodologia do estudo foi descrito em outro lugar [11]. Resumidamente, os casos (956 homens e 176 mulheres) foram todos os indivíduos com diagnóstico de câncer de pulmão incidente primário durante 1990-1992, com idade inferior a 75 e residente nas áreas de estudo. Controles (1.253 homens e 300 mulheres) foram selecionados aleatoriamente a partir dos registros da população local e frequência pareados com os casos por sexo, área de estudo e grupos etários de cinco anos. Foram coletadas informações sobre detalhes básicos demográficos, tabagismo activo e passivo, e história ocupacional vida. Em particular, as datas de início e término do trabalho, bem como o título do trabalho e ramo da indústria, foram registrados para cada período de trabalho que durou pelo menos 6 meses. Os títulos do trabalho e ramos industriais foram codificados cego status de caso-controle, de acordo com a Classificação Internacional Tipo das Profissões (CITP-68) [12] e da Classificação Industrial Internacional (ISIC) [13], respectivamente. As análises atuais foram realizadas apenas em homens

Estamos focados em três produtos químicos que foram classificados pela Agência Internacional de Investigação do Cancro (IARC) [14] como grupo 1 agentes cancerígenos segmentação do pulmão:. Amianto, cromo e sílica. A exposição a estas substâncias cancerígenas foi avaliada através de uma matriz de exposição Geral da População Job (DOM-JEM), desenvolvido em 2010 por três especialistas ocupacionais (HK, RV e SP) para um estudo de caso-controle em pool grande sobre o câncer de pulmão [15]. O DOM-JEM atribui uma pontuação ordinal de exposição para várias substâncias cancerígenas do pulmão (0 = nenhuma exposição, 1 = baixa exposição, 2 = alta exposição) para cada código de ISCO.

análise convencional

As análises foram feitas no nível do código de três dígitos ISCO. Para os códigos CITP começando por “X” (trabalhadores não classificáveis ​​pela ocupação) e para aqueles especificado para um máximo de 2 dígitos, todas as histórias ocupacionais correspondentes foram excluídos do conjunto de dados, resultando na exclusão de 5 casos e 14 controles. Somente trabalho-códigos com pelo menos dez indivíduos foram retidos nas análises (n = 129). Os modelos da primeira fase estimado o risco de câncer de pulmão para cada um dos 129 ocupações separadamente. O Odds Ratio (OR) para sempre serem expostos a cada trabalho foi modelada por meio de regressão logística não condicional, o ajuste para idade, área de estudo e estado de tabagismo (nunca, ex, atual): onde

Y

é uma variável dicotômica representando o estado do cancro do pulmão (

Y

= 1: casos;

Y

= 0: controlo), occ

i (i = 1, …, 129) é uma variável dicotômica que representa o status de exposição ao i

th ocupação, w é um vetor de co-variáveis ​​incluídas no modelo (ou seja, idade, área de estudo, e tabagismo cigarro), é o termo de intercepto, é o coeficiente de regressão correspondente ao i

th ocupação, e é o vetor de coeficientes de regressão correspondentes aos co-variáveis ​​para a i

th ocupação.

também foi realizada regressão logística condicional. Uma vez que as estimativas obtidas através de regressão condicional e incondicional ajuste para variáveis ​​correspondentes foram muito semelhantes, aqui vamos mostrar somente aqueles obtidos por meio de regressão logística não condicional.

As RUP com correspondente intervalo de confiança de 95% (IC) foram estimados através maximum- probabilidade usando o procedimento SAS logística.

hierárquica de regressão

regressão hierárquica pode ser usado para tentar melhorar (ML) estimativas por meio de um modelo linear de segunda fase [5] máxima verossimilhança, [6]. O modelo de segunda etapa utilizado aqui regrediu a ln (OR) s das ocupações sobre os níveis de exposição estimados das ocupações ao amianto, cromo e sílica. (2) é o vetor 129-elemento do ln (OR) s para as ocupações . é thematrix (interceptar e 2 variáveis ​​indicadoras por exposição) obtida a partir do DOM-JEM [15], que classifica as 129 ocupações de acordo com seus níveis de exposição ao amianto, cromo e sílica. Cada substância cancerígena tem dois possíveis níveis de exposição, expresso por duas variáveis ​​dicotômicas

Mais especificamente, temos:.

é o valor na linha e coluna, onde e e são mutuamente exclusivos.

Apêndice S1 mostra linhas 55 a 60 da matriz. Por exemplo, está localizado na 55

th linha ea 6

th coluna da matriz e é igual a 1, porque “trabalhadores do berçário e jardineiros” estão expostos à sílica (do solo) no nível 1.

é o vetor 7 elementos (estimado pelo modelo de segunda fase) dos coeficientes correspondentes aos efeitos sobre o cancro do pulmão dos níveis de exposição aos agentes cancerígenos três descritos no.

é um 129-elemento vector dos termos de erro representam o efeito residual de ser empregado em cada ocupação após a contabilização para a exposição ao amianto, cromo e sílica.

é um vetor de 129 elemento de zeros.

é o de segunda fase matriz de covariância. A variação de segunda fase para uma estimativa para uma ocupação particular representa a variância residual do efeito da ocupação depois de levar em conta os efeitos das três substâncias cancerígenas do pulmão. Isso pode ser estimada a partir dos dados (Empirical Bayes) ou especificado

a priori

(Semi-Bayes). Usamos aqui a abordagem Semi-Bayes. é um parâmetro usado para controlar a força da contracção comum de todos os coeficientes de ML em relação aos seus meios anteriores. Definimos a 0,23, 0,41, 0,59 e 0,76, correspondendo aos pressupostos que 95% do risco relativo, que se encontram dentro de uma dobra-gama um do outro 2,5, 5, 10 e 20, respectivamente, no caso de T era a matriz identidade. Assumiu-se que a variância de segunda fase para cada ocupação depende dos seus níveis de exposição aos três agentes cancerígenos, de modo que o maior dos níveis de exposição, quanto menor for a variância de segunda fase. Para facilidade de cálculo, não incluiu correlação residual entre ocupações. é, então, uma matriz diagonal (ver Apêndice S2 para exemplos de cálculo) com: (3)

O modelo foi equipado com R (software livre para computação estatística e gráficos) [16] (embora essas análises podem ser também feito em SAS e Stata, ou com qualquer pacote de regressão logística, adicionando dados anteriores simples [17]). O código é uma versão modificada do código fornecido pelo Chen e Witte [6] e está disponível mediante pedido. Os coeficientes foram estimados por mínimos quadrados ponderados (ver Apêndice S3). Substituindo-los de volta na equação (2), produziu o meio prévias para coeficientes das ocupações. estimativas de regressão hierárquica (estimativas posteriores) para os coeficientes para cada ocupação foram então obtido calculando a média dos coeficientes ml (a partir de análise convencional) e os seus respectivos meios anteriores, de modo que o maior dos elementos da diagonal, mais forte é o encolhimento de coeficientes para a sua prévia significa.

Adjustment Semi-Bayes para a média global

Foram comparados os resultados obtidos através de regressão hierárquica com os obtidos através de um ajuste mais tradicional Semi-Bayes para a média global, usadas anteriormente em ocupacional estudos que envolvem múltiplas comparações [3], [18] – [22]. A variância da verdade ln (OR) foi assumido como sendo 0,25. Assumindo uma distribuição normal dos s ln (OR), esta escolha implica que os verdadeiros RUP estão dentro de um intervalo de 7 vezes de cada outro [2]. O ajuste Semi-Bayes foi aplicado separadamente dentro de dois grupos de profissões que se acredita implicam diferentes níveis de exposição a agentes cancerígenos do pulmão: as ocupações realizadas pelos trabalhadores de colarinho branco (identificado pelo primeiro dígito do código de ISCO 6, menos susceptível de implicar a exposição a agentes cancerígenos) e as ocupações realizadas pelos trabalhadores de colarinho azul (identificado pelo primeiro dígito da CITP code≥6, mais susceptíveis de implicar algumas ou pesados ​​exposição a agentes cancerígenos). Para cada grupo de profissões, este método era equivalente a um caso particular de regressão hierárquica em que apenas a intercepção foi incluída no modelo de segundo estágio.

Resultados

A tabela 1 resume as características básicas dos indivíduos incluídos em nossas análises.

a Tabela 2 apresenta as RUP de câncer de pulmão para sempre serem expostos a cada nível de exposição das substâncias cancerígenas incluídos no modelo de segunda fase (amianto, cromo e sílica ). Estes RUP foram estimados através de modelos de regressão logística, o ajuste para idade, área de estudo e estado de fumar cigarro (nunca, ex, atual). Nunca ter sido expostos a cada uma das três substâncias cancerígenas foi associado com um risco aumentado de câncer de pulmão, com riscos mais elevados observados para altos níveis de exposição.

A Tabela 3 mostra as estatísticas descritivas para a distribuição do 129 ln (OR) s obtidos através de estimativas ML, Bayes Semi-ajuste (SB) e hierárquica de regressão (HR) com = 0,76, = 0,59, = 0,41 e = 0,23.

em comparação com ML, a média da distribuição do ln (OU) s é puxado para zero após SB e RH. Para HR, este efeito é mais forte para menores valores de. O desvio-padrão da distribuição do ln (OU) s também é reduzida tanto por SB e RH e é inferior para os valores pequenos de (Tabela 3). Também pode-se notar que ambas as estimativas SB e RH têm, em média, erros padrão menores.

As parcelas de densidade de kernel (Figura 1) do ln (OR) s mostrar menos enviesada esquerda distribuições para SB e RH do que para as estimativas ml (medianas menor após SB e RH são também aparentes na Tabela 3). Isto é devido ao fato de que as estimativas extremas, que são mais propensos a ser instável, são puxados para com os seus meios anteriores.

distribuições do Kernel densidade do ln (OR) s de câncer de pulmão para os 129 ocupações selecionadas obtido utilizando máxima verossimilhança (ML), ajuste de Semi-Bayes para a média global (SB) e regressão hierárquica (HR).

na Tabela 3, podemos ver que, por SB, a média e o desvio padrão da distribuição ln (OU) s estão incluídos entre os valores correspondentes para a AR [= 0,41] e RH [= 0,59]. No entanto, a distribuição obtida após SB está mais à esquerda distorcida do que após HR (Figura 1). A curva de densidade para SB tem uma inclinação maior em seu lado direito do que no seu lado esquerdo: enquanto o lado esquerdo encontra-se entre as curvas para o RH [= 0,41] e HR [= 0,59], o lado direito encontra-se sob ambas as curvas. Isto indica que as estimativas positivos extremos são em geral mais fortemente diminuído para o valor nulo (ln (OR) = 0) por meio SB do que através de RH.

O efeito do encolhimento pode ser visto nos diagramas de dispersão na figura 2, onde as RUP para cada ocupação estimada com o RH e SB são plotados contra estimativas ML. As novas estimativas ML são do valor nulo (OR = 1), mais dispersos são HR e estimativas SB e quanto mais forte é o encolhimento. Como esperado, as estimativas extremas são puxados mais fortemente para menores valores de.

Gráficos de dispersão das RUP de câncer de pulmão para os 129 profissões seleccionadas, estimados utilizando regressão hierárquica (HR) com = 0,76

vs

. Máxima verossimilhança (ML) (A), HR = 0,59 com

vs

. ML (B), HR = 0,23 com

vs

. ML (C) e ajuste Semi-Bayes para a média global (SB)

vs.

ML (D).

A Tabela 4 apresenta as estimativas de OR obtidas através de diferentes métodos para as ocupações associadas com as vinte maiores riscos de câncer de pulmão na análise convencional (RUP para todas as ocupações estão disponíveis no Apêndice S4). Encolhimento é particularmente forte para os agricultores especializados (ML OR = 3,44, SB OR = 1,59, RH ou [= 0,76] = 1,81, RH ou [= 0,23] = 1,00) e para as classificações das casas das máquinas dos navios, que estão altamente expostos a amianto (ML OR = 5,88, SB OR = 1,54, RH ou [= 0,76] = 2,43, RH ou [= 0,23] = 1,78). Isto é devido ao fato de que estas duas ocupações são realizadas por um pequeno número de indivíduos e os intervalos de confiança para as estimativas ML são, portanto, muito grande. Apesar das grandes ICs, no entanto, as estimativas dos encolhido ‘ainda indicam que essas ocupações estão associados com um risco aumentado de câncer de pulmão, e as suas RUP são consistentes com os de outras ocupações que envolvem exposição a agentes cancerígenos do pulmão.

SB com um

a priori

verdadeiro desvio padrão de 0,5 estimativas fornecidas que foram menos dispersa do que as estimativas de RH obtidos com os valores escolhidos de (Figura 2). Em particular, SB encolheu todas as crescentes estimativas ML para o nulo, ao passo que alguns aumento estimativas foram se afastou do nulo ao usar HR. Por exemplo, a estimativa de risco ML para “fundição de metais, conversão e furnacemen refino” (ML OR = 1,07, SB OR = 1,06, RH ou [= 0,59] = 1,26, RH ou [= 0,41] = 1,37) fica perto da nula, enquanto HR, de ponderação para a sua exposição ao amianto tanto (baixa exposição) e cromo (alta exposição), puxa a estimativa de risco de distância do nulo. Da mesma forma, HR estima um maior risco de “Mineiros e Quarrymen” (ML OR = 1,19, SB OR = 1,14, RH ou [= 0,59] = 1,27, RH ou [= 0,41] = 1,30), expostos a amianto (baixa exposição ) e sílica (exposição elevada). “annealers Metal, temperers e casos de endurecedores” (ML OR = 1,14, SB OR = 1,08, RH ou [= 0,59] = 1,42, RH ou [= 0,41] = 1,44) drivers são apenas altamente expostos ao cromo e “motor Railway e bombeiros “(ML OR = 0,97, SB OR = 1,01, RH ou [= 0,59] = 1,35, RH ou [= 0,41] = 1,47) são apenas altamente expostos ao amianto. No entanto, as estimativas ML têm grandes variações, o que aumenta a força da retracção para as RUP anteriores e resulta em estimativas de risco elevados após HR. Por outro lado SB, usando priores menos informativos, realiza um encolhimento mais sistemática e resulta em uma redução geral das RUP. Alguns RUP ML inferiores a 1, também são reduzidas acima de 1 por HR enquanto eles estão encolhidos para cima, mas abaixo de 1 por SB, como no caso de “rodízios de metal” (ML OR = 0,58, SB OR = 0,84, RH ou [= 0,76] = 0,91, RH ou [= 0,59] = 0,98, RH ou [= 0,41] = 1,07, RH ou [= 0,23] = 1,12). Portanto, em geral, SB com um

a priori

verdadeiro desvio padrão de 0,5 e HR = 0,59, com prestação de encolhimentos de magnitude semelhante, mas estimativas de risco diferentes para ocupações conhecidas

a priori

para ser exposto a agentes cancerígenos do pulmão.

Discussão

Em nossas análises, HR forneceu estimativas que são susceptíveis de ser mais confiáveis ​​e têm intervalos de confiança mais estreitos do que os obtidos com a análise ML convencional. Muitas das estimativas mais extremas obtidas através da análise ML são baseados em números pequenos e têm grandes intervalos de confiança. HR, através da inclusão de informação prévia sobre a exposição a três substâncias cancerígenas pulmonares em um modelo de segunda fase, puxa essas estimativas em relação aos seus respectivos meios anteriores e, assim, reduz os erros padrão estimados e intervalos de confiança. A força ea direção da contração para as estimativas mais extremos dependem das exposições anteriores estimados das profissões correspondentes às três substâncias cancerígenas. Por exemplo, “os agricultores especializados” não são expostos a qualquer um dos agentes cancerígenos considerados e, portanto, HR puxa o correspondente ou fortemente para o valor nulo enquanto que o OR permanece elevada por “melters de metal e reaquecedores” que estão expostos a ambos amianto e cromo. Em uma situação de comparações múltiplas, HR é, portanto, uma ferramenta útil para a análise de dados que leva em conta as múltiplas comparações envolvidos e os pontos comuns de exposições em diferentes ocupações.

Em nossas análises, RH e SB encolhimento teve efeitos semelhantes nas estimativas ML. No entanto, uma vez que usa FC informação prévia mais detalhada do que SB, o encolhimento realizada pelo método anterior é provável que seja mais apropriada e específica do que o último (na condição, obviamente de que esta informação prévia é razoavelmente válida). Nossos resultados mostram que todas as estimativas foram encolhidos para o valor nulo por meio SB enquanto alguns deles foram puxados na direção oposta pelo RH, por causa do uso de uma informação prévia adicional. Assim, ambas as abordagens como objectivo reduzir os resultados falso-positivos, mas HR também atenua o efeito inerente ao encolhimento de aumentar falso-negativos. Por outro lado, SB é mais fácil de calcular e não necessita a manipulação de uma matriz do segundo estágio. A escolha entre os dois métodos, portanto, depende essencialmente da disponibilidade e da confiabilidade das informações incluídas no modelo de segundo estágio.

A contração RH como proposto neste trabalho pode ter duas implicações relevantes na condução de análises exploratórias sobre riscos associados a ocupações: i) que diminui a possibilidade de que uma ocupação que implique exposição a agentes cancerígenos ocupacionais conhecidas importantes é rejeitado pelo estudo, ii) que ajuda a pegar, entre ocupações que não impliquem exposição a agentes cancerígenos ocupacionais conhecidos, os que devem ser mais investigados e são mais propensos a fornecer informações sobre o papel dos agentes cancerígenos ocupacionais novos ou suspeitos. Nossos achados sobre pintores de construção, que foram associados com um OR de 1,85 (IC 95%: [1.0-3.15]) na abordagem padrão ML, são um exemplo deste último implicação. De acordo com os pintores de construção DOM-JEM não estão expostos ao cromo ou sílica e têm uma baixa exposição ao amianto. No entanto, o OR permanece elevada após HR mesmo quando se usa um de 0,23 (CI OR = 1,23, 95%: [0,8-1,72]), sugerindo que qualquer aumento do risco é devido a outras posições. Assim, vale a pena a realização de mais estudos sobre pintores. Com efeito, uma recente meta-análise de 47 estimativas independentes da associação entre o emprego como pintor e risco de câncer de pulmão estimado um risco relativo global de 1,35 (IC 95%: [1,2-1,41]), que é mais perto do nosso HR do que o nosso ML estimativa [23]. Se HR pesa informações do DOM-JEM muito fortemente, podemos incorrer no problema que os altos riscos para ocupações classificadas como não exposta aos agentes cancerígenos 3 consideradas (mas susceptíveis de serem expostos a outros agentes cancerígenos) são sempre derrubado. Entre as 20 ocupações com maior ML RUP, 6 eram não expostos ao amianto, o cromo ou sílica. HR contração foi forte para os riscos com base em um pequeno número de indivíduos, mas não anulou os baseados em números maiores, como estofadores (ML OR: 2,27, RH ou [= 0,59]: 1,62) e alfaiates /costureiras (ML OR: 2,08, RH ou [= 0,59]: 1,49)

a inclusão de muitos co-variáveis ​​no modelo de segundo estágio pode levar a problemas de colinearidade e dificuldades na estimativa de coeficientes da segunda fase.. Por esta razão, as nossas análises foram restritas a três substâncias cancerígenas do pulmão bem conhecidos a partir de DOM-JEM [15]. O JEM usada aqui classifica a exposição aos agentes cancerígenos em três níveis, e estes foram usadas para especificar o modelo de segunda fase. Antes da montagem do modelo, verificamos que um número suficiente de indivíduos foram expostos a cada nível das substâncias cancerígenas selecionados para assegurar a convergência do modelo. Se esta condição não segurar, poderia ter sido usado uma versão mais simples da matriz com a exposição dicotômica aos agentes cancerígenos. Um desenvolvimento futuro interessante deste método poderia ser o uso de variáveis ​​de exposição contínua no modelo de segundo estágio.

Em nossas análises, temos avaliado o impacto de quatro valores diferentes de. A escolha da depende de quantos co-variáveis ​​da segunda fase estão incluídas no modelo, como fortes e confiáveis ​​as suas associações tanto com o resultado e as exposições de interesse são, e quão bem o modelo de primeira fase foi especificado (ou seja, se ele pode ser assumido que todas as variáveis ​​de confusão relevantes foram incluídas). Em nossas análises, optou-se por incluir três fortes substâncias cancerígenas pulmonares ocupacionais bem conhecida, e nosso modelo de primeiro estágio foi ajustado para fumar. Foi, portanto, razoável supor que 95% das estimativas poderiam situar-se dentro de 10 fold-alcance máximo de si (por exemplo, entre 0,5 e 5,0), após a contabilização dos co-variáveis ​​da segunda fase, e uma de 0,59, então, seria apropriado. Para cada ocupação, foi inversamente ponderada pela quantidade de exposição a agentes cancerígenos como especificado no JEM. A este respeito, a FC é superior a SB, uma vez que modula os pesos dados pela variação residual de cada ocupação e, portanto, a quantidade de encolhimento para a informação prévia.

AR já foi demonstrado ser uma aproximação válida para ajustar para comparações múltiplas em estudos envolvendo a análise de múltiplas exposições e resultados [10] ocupacionais e em estudos ocupacionais, onde as exposições primeira fase (agentes químicos e físicos) foram regrediram em propriedades físico-químicas em um modelo de segunda fase [8], [9 ]. Em nossas análises, enfocamos os riscos associados com as ocupações e substâncias cancerígenas incluídas em um modelo de segundo estágio. Descobrimos que o RH também pode ser uma ferramenta valiosa em estudos ocupacionais em que o risco de doença é estimada para uma grande quantidade de ocupações quando temos informações disponíveis sobre as exposições cancerígenas principais envolvidos em cada ocupação. Com o progresso constante nos métodos de avaliação da exposição em ambientes profissionais e para a construção e aperfeiçoamento de matrizes de exposição ocupacional, deve tornar-se mais fácil ter acesso a esta informação e realizar este tipo de análise no futuro.

Informações de Suporte

Apêndice S1.

Seção da matriz por seis ocupações (linhas 55 a 60)

doi: 10.1371 /journal.pone.0038944.s001

(DOC)

Apêndice S2.

Exemplos de cálculo dos elementos do segundo estágio covariância matriz

doi: 10.1371 /journal.pone.0038944.s002

(DOC)

Apêndice S3.

Computação da hierárquica de regressão estima

doi: 10.1371 /journal.pone.0038944.s003

(DOC)

Apêndice S4.

odds ratio de câncer de pulmão e intervalos de confiança de 95% obtidos utilizando máxima verossimilhança (ML), ajuste-Bayes Semi para a média global (SB) e regressão hierárquica (HR) para os 129 ocupações selecionadas (códigos CITP 3 dígitos; n 10)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0038944.s004

(DOC)

Reconhecimentos

Somos gratos a D. Mirabelli por seu conselho útil