PLOS ONE: Paridade e risco de câncer colorretal: uma relação dose-resposta Meta-Análise de Prospectiva Studies

Abstract

Fundo

associação entre paridade e cancro colorectal risco (CRC) tem sido investigada por vários estudos epidemiológicos, mas os resultados são controversos, mas uma avaliação abrangente e quantitativa desta associação não tem sido relatada até agora.

Métodos

estudos publicados relevantes da paridade e CRC foram identificados utilizando MEDLINE, EMBASE e web of Science bases de dados através final de abril de 2013. Dois autores avaliaram independentemente a elegibilidade e os dados extraídos. Onze estudos prospectivos relataram risco relativo (RR) estimativas e intervalos de confiança de 95% (IC) de risco CRC associado com paridade. Nós reunidas a RR de estudos individuais usando fixo ou de efeitos aleatórios modelos e realizou heterogeneidade e analisa viés de publicação.

Resultados

A RR resumo para a paridade já vs. nulíparas foi de 0,95 ( IC 95%: 0,88-1,02), sem heterogeneidade (

= 9,04,

= 0,443,

2 = 0,5%). Da mesma forma, nenhuma associação significativa foi cedido pelo maior número mais baixo vs. paridade (RR = 1,02, 95% CI: 0,89-1,17), com a heterogeneidade moderada (

= 17,48,

= 0,094,

2 = 37,1%). análise dose-resposta ainda não indicou efeito da paridade sobre o risco de CRC eo RR resumo de por um nativivos foi (IC 95%: 0,96-1,02) 0,99, com moderada de heterogeneidade (

= 16,50,

P Art 0,021,

2 = 57,6%). Resultados similares foram observados entre analisa todo o subgrupo. Não há evidência de viés de publicação e heterogeneidade significativa entre os subgrupos foram detectados por meta-análises de regressão.

Conclusão

Os resultados deste dose-resposta meta-análise de estudos prospectivos descobriram que havia pouca evidência de uma associação entre a paridade eo risco CRC

Citation:. Guan HB, Wu QJ, Gong TT, Lin B, Wang YL, Liu CX (2013) paridade e risco de câncer colorretal: uma relação dose-resposta Meta-Analysis de estudos prospectivos. PLoS ONE 8 (9): e75279. doi: 10.1371 /journal.pone.0075279

editor: Nathan A. Ellis, da Universidade de Illinois em Chicago, Estados Unidos da América

Recebido: 18 de maio de 2013; Aceito: 14 de agosto de 2013; Publicação: 30 de setembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Guan et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal (CRC) é o segundo mais comum. diagnosticado cancro e terceira principal causa de morte por câncer em todo o mundo no sexo feminino, com mais de 570.100 novos casos e 288,100 mortes por câncer, em 2008, o que constituiu uma parte significativa da carga global de morbidade e mortalidade por câncer [1]. A prevenção primária da CRC é, portanto, uma importante prioridade de saúde pública. Estudos epidemiológicos sugeriram alguns fatores de risco modificáveis para CRC incluindo o tabagismo, o sedentarismo, excesso de peso e obesidade, vermelho e consumo de carne processada e consumo excessivo de álcool [2], [3]. Os estudos também forneceram evidências de que os hormônios sexuais, principalmente o estrogênio, pode desempenhar um papel na patogênese CRC [4]. O estrogénio tem sido implicada por esta associação através de vários mecanismos que pode envolver a redução da produção de ácidos biliares secundários, redução de circulação de insulina-like factor-I (IGF-I), e a inibição da proliferação de células de tumores colo-rectais pela ligação ao receptor de estrogénio [ ,,,0],4], [5].

fatores reprodutivos, como a gravidez, a idade da menarca e idade da menopausa, têm sido utilizados como marcadores substitutos para a vida exposição aos estrogênios endógenos [6]. O estradiol e o estriol é produzido pela placenta, e níveis maternos continuam a aumentar ao longo do curso da gravidez [7]. Alterações nos hormônios maternos durante a gravidez pode levar a mudanças etiológicos que afetam CRC risco [8]. Vários estudos de caso-controle têm relatado uma associação inversa entre jamais paridade ou o número de paridade eo risco CRC [9], [10], [11], [12]. No entanto, a interpretação de estudos de caso-controle tradicionais é dificultada pela possível recall e um viés de seleção, mesmo paridade é provável menos propensos ao viés de memória e erros de classificação, o que torna difícil tirar conclusões definitivas. Durante a última década, os resultados de estudos prospectivos que examinaram a associação entre a paridade eo risco de CRC têm sido inconsistentes. Alguns estudos não encontraram nenhuma associação [13], [14], [15], enquanto outros relataram uma associação positiva com paridade nunca ou números de paridade mais elevados [16], [17]. O objetivo deste estudo foi o de esclarecer a relação entre a paridade eo risco CRC resumindo as evidências de estudos prospectivos publicados com uma meta-análise dose-resposta.

Materiais e Métodos

Literatura Pesquisa

Foi realizada uma pesquisa abrangente da literatura para abril 2013 usando MEDLINE, EMBASE, e web of Science para estudos epidemiológicos que avaliaram a associação entre paridade (definido como o número total de nascidos vivos) e o risco de CRC. A pesquisa foi limitada a estudos de seres humanos usando as seguintes palavras-chave de busca e termos de cabeçalhos de assuntos médicos: (paridade ou a gravidez ou nativivos OU reprodutivas ou reprodução de fatores reprodutivos) e (colorectal OU colorectum OU cólon ou rectal ou reto) e (câncer ou neoplasia ou tumor ou carcinoma). Revisamos, também, as referências dos estudos incluídos para publicações adicionais. Esta revisão sistemática foi planejado, realizado e relatado na adesão aos padrões de qualidade para relatar meta-análises [18].

foram incluídos critérios do estudo Seleção

Os estudos publicados se eles 1) usou um desenho de estudo prospectivo; 2) avaliaram a associação entre a paridade eo risco CRC; 3) apresentaram risco relativo (RR) ou taxa de risco (HR) estima com intervalos de confiança de 95% (CI), os erros padrão (EP) ou dados necessários para calcular estes. Quando várias publicações do mesmo estudo estavam disponíveis, foi utilizada a publicação com o maior número de casos e informações mais aplicável. As etapas detalhadas da nossa pesquisa bibliográfica são mostrados na Figura 1. Resumidamente, foram identificadas 22 publicações em texto completo potencialmente relevantes [13], [14], [15], [16], [17], [19], [20] , [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [ ,,,0],33], [34], [35] a partir de 3.226 artigos. Duas publicações [16], [21] que não relataram informações suficientes para a análise principal de cada vez paridade, assim eles foram apenas incluídos na análise de subgrupo do número de paridade. Dois artigos foram excluídos por causa de relatos duplicados das mesmas populações de estudo [25], [26], quatro artigos foram excluídos porque não informaram dados utilizáveis ou suficientes de estimativas de risco [27], [28], [29], [ ,,,0],30], e cinco artigos foram excluídos por causa da utilização de mortalidade ou de sobrevivência de dados [31], [32], [33], [34], [35]. Os restantes 11 artigos foram incluídos na meta-análise [13], [14], [15], [16], [17], [19], [20], [21], [22], [23] , [24].

abstração de dados e avaliação da Qualidade

Para cada estudo elegível, dois investigadores (H-BG e Q-TJ) executada independentemente da avaliação da elegibilidade, abstração de dados, e avaliação da qualidade. As divergências foram discutidas e resolvidas por consenso. Os dados abstraídos de cada estudo foram: lista de autor, ano de publicação, região de estudo, tamanho da amostra do estudo (número de casos e tamanho da coorte), a gama de acompanhamento dos estudos, a exposição e avaliação de resultados, incluindo a paridade eo número de categorias de paridade, estudar específica estimativas ajustadas com os ICs de 95% para o sempre parous contra nulíparas, mais alto versus o menor número (incluindo nulíparas) de paridade e fatores combinados por no projeto ou ajustados para a análise dos dados. Se várias estimativas da associação eram disponíveis, abstraída a estimativa de que ajustado para a maioria dos co-variáveis. Se não há estimativas ajustadas foram apresentados, incluímos a estimativa grosseira. Se nenhuma estimativa foi apresentada em um determinado estudo, calculou-se ele e seu IC 95% de acordo com os dados brutos apresentados no artigo.

Para avaliar a qualidade do estudo, um sistema de 9 estrela na base do Newcastle -Ottawa Escala [36], [37], [38] foi usado. A pontuação total foi de 9 e um estudo de alta qualidade foi definida como uma com um índice de qualidade igual ou superior a 8.

Análise Estatística

Os RR ajustado específicos de estudo foram utilizados como a medida de associação entre os estudos. Porque o risco absoluto de CRC é baixo, assumimos que as estimativas de taxas de risco, taxa ou perigo de estudos prospectivos foram todas as estimativas válidas da RR e, portanto, comunicar todos os resultados que o RR para simplificar. Para um estudo que não usaram a categoria com o menor número de paridade como referência, foi utilizado o método de contagem efetiva proposto por Hamling et al [39] para recalcular os RRS. Para estudos que relataram separadamente em câncer de cólon e reto, mas não para o cancro colorectal, nós apenas agrupados os resultados separados com outros estudos.

Para a análise dose-resposta, foi utilizado o método proposto por Greenland et al [ ,,,0],40] e Orsini et al [41] para calcular específica estudam-pistas (tendências lineares) e ICs de 95% a partir dos logs naturais dos RRS e ICs em todas as categorias do número de paridade. O método requer que a distribuição de casos e pessoas-ano ou não casos e os RRS com as estimativas de variância por pelo menos três categorias de exposição quantitativos são conhecidos. Para estudos que relataram o número de faixas que estima o ponto médio em cada categoria, calculando a média do limite inferior e superior. Quando a categoria mais elevada foi aberta terminou assumiu-se o comprimento do intervalo de extremidade aberta para ser a mesma que a do intervalo adjacente. Quando a categoria mais baixa foi aberta terminou vamos definir o limite inferior a zero. Os resultados de dose-resposta nas parcelas florestais são apresentados para um incremento de um nativivos para o número de paridade.

Foram avaliados heterogeneidade dos RRS entre os estudos, utilizando o Cochrane

estatística, onde

P Art 0,1 era indicativo de heterogeneidade estatisticamente significativa, o

2 estatística. A estimativa resumo com base no modelo de efeitos fixos [42] para nenhuma heterogeneidade detectado ou o modelo de efeitos aleatórios [43], quando a heterogeneidade substancial foi detectado. Em ambos os métodos, o peso de cada estudo dependia do inverso da variância do log ou, o que foi estimado pela IC de 95% a partir de cada estudo. estimativas de síntese foram calculados para sempre parous eo número de paridade. Análises de subgrupo foram realizadas com base na qualidade do estudo (baixo vs alta qualidade), duração do follow-up ( 10 vs. ≥ 10 anos), o número de casos ( 500 vs. ≥500), localização geográfica (América , Europa e Ásia), localização anatômica do câncer (cólon vs. reto), subsite de câncer de cólon (proximal versus distal). Nós também estratificada estudos incluídos pelo fato de o estudo ajustados para fatores de confusão potencialmente importantes e fatores de risco (por exemplo, índice de massa corporal, diabetes mellitus (DM), e atividade física). Nós não estratificar por uma avaliação caso, porque todos os estudos incluídos usado registros de câncer ou registros médicos. Heterogeneidade entre os subgrupos foi avaliada por meta-regressão. Finalmente, foram realizadas análises de sensibilidade excluindo um estudo em um tempo para explorar se os resultados foram fortemente influenciados por um estudo específico.

O viés de publicação foi avaliada através de regressão linear de Egger [44], métodos de correlação de Begg [45 ] e parcelas de funil. A

-valor inferior a 0,05 para Egger de testes ou de Begg foi considerada representativa de viés significativo publicação estatística. As análises estatísticas foram realizadas com o Stata (versão 11.2; StataCorp, College Station, TX). Os valores de p eram dois lados com um nível de significância de 0,05.

Resultados

Características de Estudos e Avaliação da Qualidade

A Tabela 1 representa as características dos 11 estudos incluídos. Dez coorte [13], [14], [15], [16], [17], [19], [20], [21], [22], [24] e 1 Estudos de caso-controle [23 ] foram publicados entre 1987 e 2011, que envolveram um total de 9.178 casos e 964,050 não-casos. Seis estudos foram realizados nos Estados Unidos [13], [15], [16], [17], [21], [24], 2 cada na Europa [14], [23] e no Japão [20], [ ,,,0],22], e 1 no Canadá [19]. Coortes tamanhos variaram de 11888 [24] para 337802 [14], e o número de casos de CRC variou entre 68 [24] para 2148 [23]. O número médio de casos de CRC foi 501 e mediana de acompanhamento foram 10 anos.

Study-específica índices de qualidade estão resumidos na Tabela S1. Os índices de qualidade variou de 6 a 9 com uma pontuação média de 8. Estudos com uma pontuação baixa qualidade geralmente não ajustar para quaisquer fatores de confusão. Os estudos de alta qualidade (ou seja, os estudos que tiveram pelo menos uma pontuação de 8) incluiu sete estudos de coorte [13], [14], [16], [19], [20], [21], [22] .

Já vs. Nunca Paridade

Oito coorte [13], [14], [15], [17], [19], [20], [22], [24 ] e 1 estudos de caso-controle [23] investigou a associação entre paridade e nunca risco CRC. A RR resumo do CRC para a paridade já contra nulíparas foi (IC 95%: 0,88-1,02) 0,95, sem heterogeneidade (

= 9,04,

= 0,443,

2 = 0,5%) (Tabela 2 e Figura 2). Não havia nenhuma indicação de viés de publicação com o teste de Egger (

P Compra de viés = 0,739) ou com o teste de Begg (

P Compra de viés = 0,929) e nenhuma assimetria foi observada nas parcelas de funil quando inspeccionados visualmente (dados não mostrados)

Squares indicam riscos relativos específicos de estudo (tamanho do quadrado reflete o peso estatístico específico do estudo.); linhas horizontais indicam ICs de 95%; diamante indica a estimativa de risco relativo sumário com seu IC95%. IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo; CC: cancro do cólon; RC:. Câncer retal

Maior vs. menor número de Paridade

Ten coorte [13], [14], [15], [16], [17 ], [19], [20], [21], [22], [24] e 1 estudos de caso-controle [23] investigou a associação entre o número de paridade e risco CRC. Oito estudos [13], [15], [17], [19], [20], [21], [23], [24] a que se refere nulíparas como a categoria mais baixa do número de paridade e 3 estudos [14], [16], [22] a que se refere a um nativivos como a mais baixa categoria de número de paridade. A RR resumo do CRC para os mais altos versus o mais baixo categorias de o número de paridade foi (IC 95%: 0,89-1,17) 1,02, com a heterogeneidade moderada (

= 17,48,

= 0,094,

2 = 37,1%) (Tabela 3 e Figura 3). Não havia nenhuma indicação de viés de publicação com o teste de Egger (

P Compra de viés = 0,734) ou com o teste de Begg (

P Compra de viés = 0,891) e nenhuma assimetria foi visto nas parcelas de funil quando inspeccionados visualmente (dados não mostrados)

Em uma análise de sensibilidade, que sequencialmente removido um estudo de cada vez e re-analisou os dados. Os 11 RRS específicos de estudo do número de paridade variou de um mínimo de CI 1,00 (95%: 0,91-1,11,

= 13,54,

= 0,196,

2 = 26,1%) após omissão do estudo realizado por Martínez et al [16] para uma alta de CI 1,05 (95%: 0,95-1,17,

= 14,69,

= 0,100,

2 = 38,7%) após omissão do estudo de Broeders et al [23]. O efeito sobre os resultados da exclusão de três estudos [14], [16], [22], que se referia a um nativivos como a mais baixa categoria de número de paridade também foi explorado ea RR resumo foi CI 0,95 (95%: 0,85-1,07,

= 10,16,

= 0,254,

2 = 21,3%).

dose-resposta Análise de per 1 nativivos

Six coorte [13], [14], [15], [16], [20], [22] e 1 estudos de caso-controle [23] foram incluídos na análise dose-resposta. Quatro estudos [13], [15], [20], [23] a que se refere nulíparas como a categoria mais baixa do número de paridade e 3 estudos [14], [16], [22] a que se refere a um nativivos como a mais baixa categoria de número de paridade. A RR resumo de per nativivos foi (IC 95%: 0,96-1,02) 0,99, com moderada de heterogeneidade (

= 16,50,

P Art 0,021,

2 = 57,6%) (Figura 4). viés de publicação não foi evidente com o teste de Egger (

= 0,656), o teste de Begg (

= 0,458) e inspec da trama funil (dados não mostrados). Além disso, não encontramos nenhuma evidência de que o número de paridade foi associada com câncer de cólon, câncer retal, eo subsite de cancro do cólon (Tabela 4).

Squares indicam riscos relativos específicos de estudo (tamanho do quadrado reflecte o peso estatístico específico do estudo); linhas horizontais indicam ICs de 95%; diamante indica a estimativa de risco relativo sumário com seu IC95%. IC: intervalo de confiança; RR: risco relativo; CC: cancro do cólon; RC:. Câncer retal

Em uma análise de sensibilidade excluindo um estudo de cada vez, a RR resumo para CRC variou de CI 0,98 (95%: 0,96-1,00,

= 9.13,

= 0,166,

2 = 34,3%), quando Tsilidis et al [14] foi excluído a CI 1,01 (95%: 0,99-1,03,

= 8,37,

= 0,137,

2 = 40,3%), quando Broeders et al [23] foi excluída. O efeito sobre os resultados dos estudos com exclusão da análise dose-resposta também foi explorada. Quando a análise de alta contra o baixo número de paridade foi restrita aos estudos que foram incluídos na análise dose-resposta do número de paridade, a RR resumo foi CI 1,02 (95%: 0,92-1,13,

= 10,20,

= 0,177,

2 = 31,4%), semelhante ao da análise original, incluindo todos os estudos. Da mesma forma, nós também explorou o efeito sobre os resultados da exclusão de três estudos que se refere a um nativivos como a categoria mais baixa do número de paridade e da RR resumo foi 0,98 (95% CI: 0,96-1,00,

= 5,34 ,

= 0,254,

2 = 25,1%).

Subgrupo e Meta-regressão análises

Nós realizadas estratificada e meta-análises de regressão para examinar possíveis diferenças entre as estimativas de risco por várias características do estudo. No entanto, não encontramos evidência de heterogeneidade e associação significativa entre sempre a paridade eo número de paridade e risco CRC em estimativas combinadas por qualquer subgrupos análises (Tabela 2 e 3). Ao considerar sobre se os estudos incluídos ajustados para potenciais fatores de confusão ou fatores de risco importante, não encontramos uma diferença significativa entre as estimativas ajustadas e aqueles que não estão ajustados para fatores específicos (Tabela 2 e 3). Resultados semelhantes foram também observados quando as análises estratificadas foram realizados com os estudos que foram incluídos na análise de resposta à dose do número de paridade (Tabela 4).

Discussão

Para nosso conhecimento , esta é a primeira síntese quantitativa da literatura publicada investigaram a relação entre a paridade CRC e risco. No entanto, encontramos nenhuma evidência para apoiar uma associação entre cada vez paridade e número de paridade eo risco CRC em meta-análises categóricas e dose-resposta. Além disso, os resultados foram consistentes em todas as análises estratificadas (Tabela 2, 3, e 4).

Os mecanismos biológicos exactos subjacentes à associação entre a paridade e risco de CRC não são completamente compreendidos. No entanto, até à data, alguma evidência biológica tem sugerido que existe uma relação entre a paridade CRC e risco. Estrógenos, que são comumente realizadas que a diminuição do tempo de trânsito e aumento motilidade intestinal reduzir o risco, minimizando o contato entre agentes cancerígenos lúmen e do epitélio do cólon, ou limitando oportunidade para ativação de pró-carcinógenos por enzimas metabólicas epiteliais, são 10 vezes maior devido ao feto-placentário contribuição durante a gravidez [46]. Além disso, o estrogénio também foi sugerida para ser envolvidos na redução da produção de ácidos biliares secundários, IGF-I circulante, e inibindo a proliferação de células de tumores colo-rectais pela ligação ao receptor de estrogénio. Por outro lado, hiperinsulinemia é um promotor CRC humana, com base na evidência de que a insulina é um mitogénio de células epiteliais do cólon in vitro, e insulina administrada por meio de injecção foi recentemente mostrado para aumentar a incidência de tumores no cólon iniciou-azoximetano em ratos [47], [ ,,,0],48]. E gravidez perturba o metabolismo dos carboidratos levando à diminuição da tolerância à glicose e aumento da secreção de insulina [46]. Embora DM já considerado como um fatores de risco de CRC [49], número limitado de estudos incluídos [13], [14] ajustado lo em seu modelo de análise multivariada. Embora o resultado de meta-regressão de categoria e análise de resposta à dose não sugerem se ajustar DM não é a fonte de heterogeneidade, mais estudos com ajuste para são necessários factores de mais de confusão incluindo DM (Tabela 2, 3, e 4).

na análise estratificada da localização geográfica, embora os resultados da meta-regressão não encontraram nenhuma diferença significativa entre os subgrupos, o RR resumo da Ásia foi um pouco diferente da América e na Europa, não só em vez de paridade, mas no a análise do número de paridade (Tabela 2 e 3). Essa diferença pode ser atribuída ao diferente percentagem de populações nulíparas na Ásia do que a encontrada na América e na Europa. Akhter et al [20] informou que cerca de 6% não-casos não deu um nascimento vivo em um estudo de coorte de 48,511 fêmeas realizados no Japão, enquanto que dois estudos prospectivos realizados nos Estados Unidos [13] e na Europa [14] relatou quase 15% e 20,6% populações nulíparas em 212,148 e 335,924 não-casos, respectivamente. Foram também observadas diferenças similares quando se comparou o mais alto versus o menor número de paridade (Tabela 3). No entanto, quando os não-casos ou pessoas-ano foram consideradas na análise dose-resposta do número de partos, a diferença foi atenuada (Tabela 4).

O nosso estudo tem vários pontos fortes. Porque a avaliação quantitativa foi baseada em estudos prospectivos, assim, os nossos resultados não são susceptíveis de ser explicada por viés de memória e viés de seleção. Também foi realizada a sensibilidade e análises estratificadas para investigar se qualquer estudo particular explicou os resultados e explorar a heterogeneidade, mas os resultados foram geralmente similares. Além disso, não havia nenhuma evidência de uma diferença significante entre os subgrupos com análises de meta-regressão. Embora La Vecchia et al [50] já revisado publicado estudos observacionais (incluindo 15 estudos de caso-controle, dois estudos de coorte e um estudo de base registro de câncer de sete países diferentes) que incidiu sobre a associação entre a paridade eo risco de CRC, o resultados de todos os estudos incluídos foram apenas ilustrado em seu estudo. Comparado ao La Vecchia et al [50], esta meta-análise de primeira abrangente e quantitativamente avaliada esta associação à data e forneceu mais informações detalhadas. Várias limitações também devem ser abordadas. Em primeiro lugar, esta meta-análise inclui 11 bons de design estudos prospectivos, mas a possibilidade de que a relação observada entre a paridade eo risco CRC foi devido a confusão desmedida ou residual deve ser considerado. Uma série de fatores podem confundir a associação entre CRC e variáveis reprodutivas, por exemplo, índice de massa corporal, DM, e status sócio-econômico. Embora as análises estratificadas foram realizadas entre esses importantes fatores de confusão e fatores de risco e nenhuma diferença foi observada por meta-regressão, vários resultados mostraram significância limítrofe. Considerando nenhum acesso aos dados brutos a partir dos estudos incluídos desta meta-análise e não poderíamos totalmente ajustar para estas potencialmente importantes fatores de confusão, assim, alguns dos inexplicável heterogeneidade entre os estudos talvez atribuído às diferenças de ajustes estatísticos em todos os estudos e colaborativa estudos agrupados que poderia padronizar as definições de todas as categorias de variáveis independentes em todo estudos são necessários no futuro. Em segundo lugar, este estudo não fornecer um alto nível de evidência nas análises estratificadas do local CRC anatômica e subsite de cancro do cólon ainda que envolveu uma série de estudos prospectivos, dada a escassez de estudos publicados. Portanto, mais estudos devem avaliar esse tópico no futuro. Em terceiro lugar, apesar de viés de publicação pode ser um problema em meta-análises de estudos publicados, encontramos nenhuma evidência de tal viés nesta análise. Além disso, os estudos que foram excluídos da análise de resposta à dose do número de paridade não são susceptíveis de ter alterado os resultados porque os resultados de elevada versus baixa número paridade foram semelhantes quando se repetiu as análises com o mesmo conjunto de dados como na dose análise -response.

em conclusão, esta meta-análise constatou que não houve associação entre cada vez paridade eo número de paridade e o risco de CRC não só na meta-análises categóricas e dose-resposta. mais estudos prospectivos ou uma re-análise colaborativa de dados primários dos estudos individuais são necessários para fornecer resultados mais detalhados, incluindo resultados estratificados por local anatômico CRC, subsite de cancro do cólon, ou ajuste para mais potenciais fatores de confusão.

Informações de Apoio

Tabela S1.

qualidade metodológica dos estudos prospectivos incluídos na meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0075279.s001

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