Abstract
Objetivos
Para avaliar o diagnóstico valor de um novo sistema de diagnóstico fotodinâmico (PDD) usando ácido 5-aminolevulínico (ALA) para o diagnóstico de tumores da bexiga. Para validar se resultados falso-positivos causados por efeitos tangentes em PDD pode ser resolvido, nós comparamos precisão de diagnóstico entre o novo sistema de PDD e um sistema de PDD convencional.
Pacientes e Métodos
Entre 30 transuretral biópsias da bexiga, 15 casos receberam ALA-PDD usando cistoscopia rígida fluorescência (sistema de PDD convencional), e cistoscopia fluorescência flexível, com um monitor de modo duplo (novo sistema PDD) foi usado em um conjunto separado de 15 casos. Para avaliar a utilidade da ALA-PDD, precisão de diagnóstico foram retrospectivamente comparação entre o sistema PDD convencional e o novo sistema de PDD.
Resultados
De 207 amostras de 30 casos, foram obtidas 110 amostras usando o sistema PDD convencional e 97 amostras utilizando o novo sistema PDD. Destas amostras, foram selecionados 30 bolsa distal espécimes cada, tanto do sistema de PDD convencional e o novo sistema de PDD. A sensibilidade global, especificidade e taxa de falsos-positivos para o novo sistema de PDD foi de 100%, 82,6%, e 17,4%, respectivamente. As do sistema convencional PDD foram 83,3%, 66,2% e 33,8%, respectivamente. A taxa de falso-positivo global do novo sistema de PDD melhorou para 16,4% quando comparado com o sistema convencional PDD. Além disso, a taxa de falso-positivo do novo sistema de PDD em amostras bolsa distal melhorou para 11,8%. A AUC total do novo sistema de PDD foi significativamente maior em comparação com a do sistema convencional DCP (
P
0,05). Obtivemos resultados significativos semelhantes nas amostras bolsa distal (
P Art 0,05). Todos os procedimentos foram bem toleradas por todos os pacientes, sem quaisquer efeitos adversos graves.
Conclusão
cistoscopia flexível tinha uma especificidade significativamente maior e melhor incidência de efeitos tangentes quando comparado com os métodos convencionais. Este estudo preliminar sugere que o novo sistema de PDD usando ácido 5-aminolevulínico pode ser mais útil do que o sistema convencional PDD
Citation:. Fukuhara H, Kureishi M, Khoda T, Inoue K, Tanaka T, Iketani K, et ai. (2015) a utilidade de um flexível Fluorescência-Cystoscope com um modo de monitor gêmeo para o 5-aminolevulínico Acid-Mediated fotodinâmica Diagnóstico de cancro de bexiga. PLoS ONE 10 (9): e0136416. doi: 10.1371 /journal.pone.0136416
Autor: Michael Hamblin, Hospital Geral de Massachusetts, United States |
Recebido: 28 Março, 2015; Aceito: 03 de agosto de 2015; Publicação: 02 de setembro de 2015
Direitos de autor: © 2015 Fukuhara et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:. o financiador (Hoya Corporation e SBI Pharmaceuticals Company) apoiou HF, IK, e TS
Conflito de interesses:. Hoya Corporation e SBI Pharmaceuticals Company forneceu apoio durante este estudo. Isso não afeta a adesão dos autores para as políticas de PLoS em dados e materiais de compartilhamento.
Introdução
O câncer de bexiga é o segundo câncer urológico mais comum e tem uma incidência anual de mais de 60.000, 130.000, e 17.000 na Europa, Estados Unidos e Japão, respectivamente [1-3]. Aproximadamente 70% dos casos envolvem não-muscular câncer de bexiga invasivo tratados com ressecção transuretral do tumor da bexiga (TURBT) [4].
No entanto, não-muscular câncer de bexiga invasivo tem uma alta taxa de recorrência após TURBT. Pensa-se que as lesões residuais, tais como lesões hora ou planas, contribuem significativamente para a taxa de recorrência elevada. diagnóstico fotodinâmica (PDD) usando ácido 5-aminolevulínico (ALA) proporciona boa visualização para essas lesões hora e planas e melhora a precisão do diagnóstico [5-12].
Nós relatado anteriormente a viabilidade da ALA-PDD para câncer de bexiga diagnóstico [13]. ALA-PDD melhorou significativamente a precisão do diagnóstico e detecção intra-operatória de cancro da bexiga, especialmente para lesões planas, como a displasia e CIS. Em comparação com a observação sob luz branca, ALA-PDD fornece uma relativamente alta sensibilidade para o diagnóstico de cancro da bexiga. No entanto, este método produziu diversos resultados falso-positivos na bolsa distal (trigone e a porção de colo da bexiga). A especificidade nestas porções foi significativamente menor do que em outras porções da bexiga. A principal razão para os resultados falso-positivos na porção trigone e pescoço é que o vermelho-de fluorescência está aumentada na direcção da tangente, mesmo que o tecido é normal. O fenômeno é chamado de efeito tangente. No entanto, é difícil observar o colo da bexiga com um escopo rígida numa direcção perpendicular. Este efeito tangente é um problema importante para os resultados falso-positivos em ALA-PDD.
No entanto, um escopo flexível pode ser usado diretamente no tecido do colo da bexiga e, portanto, evitar o efeito tangente. No novo sistema de DCP, um escopo flexível foi usada para observar o colo da bexiga, juntamente com um processador (SAFE-3000, PENTAX, HOYA Co, Tokyo) que pode exibir simultaneamente uma imagem de luz branca e uma imagem fluorescente em um monitor de vídeo (twin modo). Com sistemas onde apenas uma imagem (branca ou luz fluorescente) podem ser exibidos de cada vez, os cirurgiões devem comparar as duas imagens por memória quando mudança e para trás. Utilizando o modo duplo, ambas as imagens podem ser comparados no mesmo monitor, que é esperado para melhorar a precisão do diagnóstico.
Em relatórios anteriores, nenhum estudo examinou os falso-positivos causados pelo efeito tangente durante ALA-PDD em Câncer de bexiga. Neste estudo, avaliamos retrospectivamente a viabilidade da ALA-PDD usando o sistema SAFE-3000 (novo sistema PDD) e se a cistoscopia flexível melhora resultados falso-positivos e acurácia diagnóstica na porção trígono e pescoço da bexiga.
pacientes e Métodos
Ética Declaração
Este estudo foi realizado com aprovação do Comitê de Kochi Medical School de Ética (número de estudo; ERB-00026). consentimento informado por escrito foi recebido e gravado a partir de todos os participantes antes da inscrição no estudo. Todos os participantes foram informados sobre os potenciais eficácia do tratamento e eventos adversos, tais como vômitos, fotossensibilidade da pele e elevação de soro de ALT /AST, de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 3.0. Um total de 30 casos, 15 casos ALA-PDD usando cistoscopia fluorescência flexível e monitor de modo duplo de SAFE-3000 do sistema (novo sistema PDD) e 15 casos ALA-PDD usando cistoscopia fluorescência rígida (sistema de PDD convencional) como um controle histórico, foram inscritos no estudo [file S1].
pacientes e desenho do estudo (Tabela 1 /Fig 1)
ALA-PDD foi realizada em todos os 30 casos, dos quais 23 eram homens e 7 foram mulheres, com uma idade média de 68,9 (49-81) anos. Dezesseis casos foram primário, e 14 casos foram recorrentes. Características dos pacientes tratados utilizando o novo sistema de DCP ou o sistema convencional DCP são mostrados na Tabela 1. Para determinar a viabilidade do novo sistema de DCP, a precisão do diagnóstico com base na área sob a curva (AUC) a partir do novo método de PDD foi retrospectivamente em comparação com a do sistema convencional DCP como um controlo histórico. Os resultados foram também comparados com os obtidos por análise convencional de luz branca. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre pacientes com relação a características do tumor. Todos os pacientes foram acompanhados por pelo menos 3 anos. cistoscopias de acompanhamento foram realizadas a cada 3-6 meses.
A administração de ácido 5-aminolevulínico
Foi aplicado ALA como um fotossensibilizador para ALA-PDD. cloridrato de ALA (Cosmo Bio, Tóquio, Japão) foi dissolvido em 50 ml de glucose a 5% e 40 ml de carbonato de hidrogénio de sódio 8,4% (NaHCO
3). Os pacientes foram administrados por via oral 1,0 g de solução de ALA duas a três horas antes da vigilância intra-operatório e antes da anestesia.
sistema de diagnóstico fotodinâmica (novo sistema PDD)
Um endoscópio de fluorescência constituído por um processador (SAFE -3000) e um cistoscópio flexível (EB-1970AK, Pentax) foi utilizado como o novo sistema de DCP. Um diagrama do sistema do processador contém uma lâmpada de Xenon como fonte de luz branca (300 W) com um laser de semicondutor (comprimento de onda de 408 nm) com uma potência no topo do âmbito de 20 a 40 mW. O comprimento de onda do laser está próximo ao do máximo de absorção de PpIX a 405 nm. Uma série de processos (por absorção de PpIX, excitação de PpIX, e fluorescência de PpIX) pode então ser detectada com uma alta eficiência. O espectro de fluorescência tem um pico largo a cerca de 635 nm; imagens de fluorescência pode ser observada com um processador de imagem do dispositivo de carga acoplado (CCD). Um filtro está montado no CCD, a fim de reduzir a forte luz azul reflectida por superfícies de órgãos. Uma imagem de luz branca e uma imagem fluorescente são exibidos simultaneamente, lado-a-lado num monitor (modo duplo). A imagem de lado-a-lado é constituído por uma imagem de luz branca capturado dentro do primeiro e segundo 1/60 uma imagem fluorescente capturado na próxima 1/60 segundo. Na primeira 1/60 de segundo, a luz branca é emitida por meio de um obturador que se abre para 1/60 de segundo. Na próxima 1/60 segundo, de uma luz laser azul é emitido pelo ligar o chip laser para 1/60 de segundo. Uma imagem de luz branca a partir dos primeiros 1/60 segundos e uma imagem fluorescente do 1/60 de segundo seguinte são realizadas em um chip de memória, e cada imagem é exibida simultaneamente para 1/30 segundo no monitor para produzir imagens de vídeo a 30 quadros /segundo. O diâmetro do âmbito é de 6,3 mm na parte superior e 2.8 mm no canal. O ângulo de flexão no topo é de 130 a 180 graus. Deve-se notar que o alcance EB-1970AK é projetado para uso em brônquio e foi usado para observação cancro da bexiga neste estudo.
procedimento intra-operatória (Fig 2)
observação transuretral da bexiga foi realizada sob luz branca e orientação de luz de fluorescência. Os espécimes com emissão fluorescente ou com anormalidades suspeitas sob observação guiada por luz branca foram sistematicamente colhidos a partir de 7 regiões da bexiga (esquerda, posterior, paredes direitas, trígono, colo da bexiga e região prostática da uretra.)
(a ) modo de luz branca (lado esquerdo) e modo de luz azul (lado direito) imagens de câncer de bexiga observadas simultaneamente, usando um monitor de modo duplo. lesões planas mostrou fluorescência vermelha. (B) o modo de luz branca (lado esquerdo) e modo de luz azul (lado direito) imagens do colo da bexiga usando voltou cistoscopia flexível em uma direção vertical. Não foi observada fluorescência vermelha.
biópsia-copo frio nas regiões trígono e colo vesical foi realizada utilizando cistoscopia flexível.
Estas duas regiões foram inspecionados com retroflexion cistoscopia flexível em uma direção perpendicular . biópsia-copo frio usando cistoscopia rígida foi realizada em 5 regiões restantes.
Nós semi-quantitativamente dividido emissões fluorescentes com luz fluorescente e anormalidades com a luz branca em 3 categorias. De acordo com um estudo clínico sobre a tumores cerebrais realizadas por Miyoshi et ai. [14], dividimos essas emissões, dependendo da intensidade de fluorescência da seguinte forma:. Nenhum (sem emissão fluorescente), fraco (fraca emissão fluorescente), e forte (forte emissão fluorescente)
Além disso, de acordo com achados macroscópicos, dividimos os resultados em três níveis da seguinte forma: nenhum: não há resultados anormais; positiva: anormalidade leve sem diagnóstico benigno ou maligno definitiva; e fortemente positiva: marcada anormalidade com uma elevada possibilidade de malignidade
Estes procedimentos foram realizados pelos mesmos 3 instrutores certificados pela Associação Japonesa de Urologia, e reprodutibilidade de alto nível foi demonstrado em relatórios anteriores [15]
Critérios para procedimentos de diagnóstico
precisão de diagnóstico com base em um índice de semi-quantitativa foi analisada comparando a intensidade de fluorescência vermelha com resultados patológicos acordo com as regras gerais para estudos clínicos e patológicos sobre o cancro de bexiga, Third edição [16]. Definimos achados macroscópicos que apareceram mais de “fraco” na intensidade de fluorescência e “positiva” no modo de luz branca como positivos e calculado o valor limite apropriado (acurácia preditiva, sensibilidade e especificidade). A capacidade de diagnóstico foi obtido a partir da área sob a curva característica operativa do receptor (AUC). Estas diferenças significativas foram analisadas pelo teste exato de Fisher (2×2), teste do qui-quadrado e teste de Wilcoxon rank sum. Todos
P
-Valores 0,05 foram considerados estatisticamente significativos
Resultados
resultados patológicos (Tabela 2)
207 amostras de 30 casos foram obtidos por. biópsia transuretral. Obtivemos 110 amostras utilizando o sistema PDD convencional e 97 espécimes usando o novo sistema PDD.
Além disso, obtivemos 30 bolsa distal espécimes cada usando o sistema de PDD convencional e o novo sistema de PDD. avaliação patológica revelou 47 lesões malignas (22,7%), incluindo 16 lesões do CIS (7,7%), 7 lesões de displasia (3,4%) e 160 lesões normais (77,3%). Na bolsa distal, obteve-se 12 lesões malignas (20,0%), dos quais 4 lesões da CEI (6,7%), 3 lesões de displasia (5,0%) e 48 lesões normais (80,0%). A análise semi-quantitativa de fluorescência revelou que a intensidade de fluorescência foi significativamente associada com o grau maligno em ambos os sistemas de PDD (
P Art 0,05). A intensidade da fluorescência e as características patológicas das amostras de biópsia são apresentados na Tabela 2.
Comparação de precisão do diagnóstico (Tabela 3 /Fig 3)
Os parâmetros de precisão de diagnóstico de cada sistema ALA-PDD, incluindo as taxas de resultados positivos, acurácia preditiva, sensibilidade e especificidade, foram examinados em todas as amostras de biópsia, incluindo os obtidos da biópsia da bexiga distal. A sensibilidade global, a especificidade e a taxa de falsos positivos do novo sistema de PDD foi de 100%, 82,6%, e 17,4%, respectivamente. Por outro lado, as do sistema convencional DCP foram 83,3%, 66,2% e 33,8%, respectivamente. A taxa de falso-positivo global do novo sistema PDD melhorou para 16,4% quando comparado com o sistema convencional PDD. A sensibilidade, a especificidade e a taxa de falsos positivos do novo sistema de DCP na bolsa distal foram 100%, 64% e 36%, respectivamente. Aqueles do sistema convencional DCP na bolsa distal foram 85,7%, 52,2% e 47,8%, respectivamente. A taxa de falso-positivo do novo sistema de PDD na bexiga distal melhorou para 11,8%. Além disso, a AUC total do novo sistema de PDD foi significativamente maior em comparação com a do sistema convencional DCP (
P
0,05). Foram obtidos resultados semelhantes significativas na bolsa distal (
P
0,05).
(a) A AUC do novo sistema de PDD foi significativamente superior à do sistema convencional DCP no azul modo de luz (fluorescente) para todas as regiões (
p . 0
05
). (B) A AUC do novo sistema de PDD foi significativamente superior à do sistema convencional DCP no modo de azul de luz (fluorescência) na bolsa distal (
p . 0
05
).
os eventos adversos (Tabela 4)
de todos os 30 casos estudados, 7 experimentou alguns eventos adversos. Todos os eventos adversos foram leves e transitórios de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 3.0 (CTCAE). Um paciente relatou uma reacção de fotossensibilidade (3,3%), 3 pacientes tinham níveis elevados de AST e /ou ALT (10,0%), e 3 casos experimentaram náuseas /vómitos (10,0%) [17].
Discussão
Este estudo demonstrou maior precisão de diagnóstico para a detecção de câncer de bexiga usando um sistema de PDD recentemente desenvolvido em comparação com um sistema de PDD convencional. resultados falso-positivos na bexiga distal prejudicar a precisão do diagnóstico global da ALA-PDD [18-23]. O principal mecanismo por trás resultados falso-positivos é considerada como sendo efeitos tangentes no qual a cor vermelha-fluorescência é reforçada com observação na direcção da tangente. Este estudo validado se o novo sistema PDD melhora a precisão do diagnóstico global, resolvendo o efeito tangente. Divisi et ai. relatou que o novo sistema de DCP permitido para uma detecção mais precisa do cancro do pulmão, quando comparado com o sistema convencional DCP. Estes autores demonstraram que a sensibilidade e especificidade do novo método de DCP, foram de 96% e 60%, respectivamente. Por conseguinte, o novo sistema de PDD resultou em uma melhoria de aproximadamente 30% na sensibilidade [24].
O uso do sistema PDD convencional requer alternância entre o modo de luz branca para o modo de luz azul em uma tela. Além disso, o modo de luz azul pode fornecer iluminação insuficiente para a área da lesão para biópsia. Portanto, é muito difícil de se obter amostras de biópsias apropriadas, a menos que o médico está posicionado muito perto da lesão. O sistema SAFE-3000 é equipado com um sistema de modo PDD duplo. Este sistema proporciona a observação simultânea de ambos modo de luz e azul claro modos brancos em duas telas. Este modo duplo PDD permite aos médicos obter o tecido vermelho fluorescente usando o modo de luz branca. Esta ferramenta oferece iluminação suficiente e acesso rápido à área alvo, permitindo a ressecção completa do tumor. Como resultado, o novo sistema de DCP pode evitar a fotodegradação em áreas vermelhas fluorescentes.
Além disso, o sistema seguro-3000 equipado com um cistoscópio flexível difere cistoscopia rígida convencional. Isto significa que nós podemos inserir o cystoscope sem problemas e aliviar a ansiedade e dor para muitos pacientes. Nós sempre usaram cistoscopia rígida para observação perpendicular do colo da bexiga e trígono. Como um resultado, existem muitas descobertas falsos positivos devido ao efeito tangente no colo da bexiga e trigone. Além disso, o efeito tangente tem uma influência negativa na precisão do diagnóstico. No entanto, o sistema seguro-3000 está equipado com cistoscopia flexível, que permite a observação perpendicular no colo da bexiga e trigone. Esses recursos podem reduzir o número de resultados falso-positivos pelo efeito tangente e levar a uma melhor precisão do diagnóstico.
Em nossos relatórios anteriores, a sensibilidade, especificidade e taxa de falso-positivo para o sistema PDD convencional eram 93,4%, 58,8% e 41,2%, respectivamente [13]. Assim, as altas taxas de falso positivo no sistema PDD convencional são um problema clínico intratável. Dada a precisão do diagnóstico do novo sistema de PDD, a sensibilidade, especificidade e taxa de falso-positivo foram de 100%, 82,6% e 17,4%, respectivamente. A sensibilidade foi comparável ea taxa de falso-positivo melhorou em comparação com a obtida usando o sistema de PDD convencional.
Além disso, em comparações anteriores entre cistoscopia fluorescência flexíveis e rígidas, cistoscopia flexível foi menos eficaz do que a cistoscopia rígida para a detecção de tumores [25-27]. No entanto, demonstrou-se que a AUC do novo sistema de PDD foi significativamente maior do que a do sistema convencional DCP para análise da bolsa distal. O novo sistema de PDD com cistoscopia flexível poderia melhorar o efeito tangente e os resultados falso-positivos na bexiga distal.
Conclusões
Nossos resultados preliminares sugerem que a cistoscopia fluorescência flexível pode ser mais útil do que a fluorescência rígida cistoscopia para a detecção de câncer de bexiga. A utilização da fluorescência cistoscopia flexível é viável para evitar efeitos tangentes, especialmente na bolsa distal. No entanto, cistoscopia flexível é viável para o diagnóstico, mas não para a cirurgia. novos estudos randomizados com populações maiores são necessários.
Informações de Apoio
S1 Arquivo. Protocolo neste estudo.
Este estudo foi realizado com aprovação do Comitê de Kochi Medical School de Ética. Todos participa foram informados sobre a pontaria e eventos adversos deste estudo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0136416.s001
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