Abstract

O sobrepeso ea obesidade estão fortemente associados com o cancro endometrial. Vários estudos de associação do genoma independentes recentemente identificou dois polimorfismos comuns,

FTO

rs9939609 e

MC4R

rs17782313, que estão ligados ao aumento do peso corporal e da obesidade. Foi examinada a associação de

FTO

rs9939609 e

MC4R

rs17782313 com o risco de câncer endometrial em uma análise combinada de nove estudos de caso-controle dentro da Epidemiologia do Cancro Endometrial Consortium (E2C2). Esta análise incluiu 3601 mulheres brancas não-hispânicas com carcinoma endometrial confirmou-histologicamente e 5275 controles pareados por freqüência. Modelos de regressão logística não condicional foram usadas para avaliar a relação da

FTO

rs9939609 e

MC4R

genótipos rs17782313 para o risco de câncer endometrial. Entre as mulheres de controle, tanto o

FTO

rs9939609

A

e

MC4R

rs17782313

C

alelos estavam associados a um risco aumentado de 16% de excesso de peso ( P = 0,001 e P = 0,004, respectivamente). Nas análises caso-controle, os portadores da

FTO

rs9939609

AA

genótipo eram em maior risco de carcinoma endometrial em comparação com as mulheres com a

TT

genótipo [odds ratio (OR ) = 1,17; intervalo de confiança de 95% (CI): 1,03-1,32, p = 0,01]. No entanto, esta associação não está mais aparente após o ajuste para o índice de massa corporal (IMC) foi, sugerindo a mediação do efeito gene-doença através de peso corporal. O

MC4R

polimorfismo rs17782313 não foi relacionado ao risco de câncer endometrial (por alelo OR = 0,98; IC 95%: 0,91-1,06; p = 0,68).

FTO

rs9939609 é um marcador de susceptibilidade para as mulheres brancas não-hispânicas em maior risco de cancro do endométrio. Embora

FTO

rs9939609 por si só pode ter limitado importância para a saúde clínica ou pública para identificar mulheres com alto risco para o cancro endometrial além do que o excesso de peso corporal, uma investigação mais aprofundada de marcadores genéticos relacionados com a obesidade pode ajudar a identificar os caminhos que influenciam carcinogênese endometrial

Citation:. Lurie G, Gaudet MM, Spurdle AB, Carney ME, Wilkens LR, Yang HP, et al. (2011) The Obesity-Associated Polimorfismos

FTO

rs9939609 e

MC4R

rs17782313 e Endometrial Cancer Risk no não-hispânicos mulheres brancas. PLoS ONE 6 (2): e16756. doi: 10.1371 /journal.pone.0016756

editor: Amanda Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 05 de novembro de 2010; Aceito: 30 de dezembro de 2010; Publicação: 08 de fevereiro de 2011

Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da declaração Creative Commons Public Domain que estipula que, uma vez colocado no domínio público, este trabalho pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita

Financiamento:. Australian National Cancer Study endometrial (NHMRC ID # 339.435, TCCQ ID # 4196615, TCCT IDs # 403031 e # 457636), estrogênio, dieta, genética e estudo do cancro Endometrial, NJ, EUA (NIH R01CA38918), Fred Hutchinson Cancer Research Center Casos e Controles Study, WA, EUA (NIH R35 CA 39779, R01 CA 75977, R03 CA 80636, N01 HD 23166, K05 CA 92002, R01 CA 105212, R01 CA87538 e fundos do Fred Hutchinson Cancer Research Center), Hawaii Endometrial Cancer Study, Havaí, EUA (NIH P01CA33619, R01CA58598, N01CN67001, N01 PC35137), Estudo de Saúde das enfermeiras (NIH CAO82838, CA134958 ), polonês Estudo do cancro Endometrial (Programa Intramural do NCI), Toronto Caso-Controle Estudo do cancro Endometrial (Instituto canadense de Pesquisa em Saúde, CIHR), multiétnica Cohort Study (NIH CA63464, CA54281), Insights da Mulher e experiências compartilhadas, PA, USA (NIH P01-CA77596, Dr. Mia Gaudet (American Cancer Society, Atlanta, GA, EUA). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Um dos autores, o Dr. Mia Gaudet é empregado pela American Cancer Society ( desde 04 de outubro de 2010). Dr Gaudet contribuíram os dados para o estudo do cancro Endometrial polaca que foi financiado pelo National Cancer Institute. Seu emprego atual pela American Cancer Society não altera a adesão dos autores para todos os PLoS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

O câncer endometrial é o câncer ginecológico invasivo mais comum em mulheres norte-americanas com uma estimativa de 43,470 novos casos esperados em 2010 [1]. A obesidade é um fator de risco bem estabelecidos para o câncer endometrial entre mulheres na pré-menopausa e pós-menopausa [2]. obesidade adulta está associada a um risco aumentado de 2 a 5 vezes para o câncer endometrial e pode ser responsável por 40% da incidência de câncer endometrial [2], [3]. modelos etiológicos da carcinogénese do endométrio têm-se centrado principalmente sobre o papel de hormonas esteróides, especialmente o efeito de uma deficiência em relação ao progestagénio estrogénio sobre as células endometriais [4], [5]. De acordo com a hipótese de ‘estrogênio’, os efeitos mitogénicos do estrogénio no endométrio, especialmente se não for compensada por progestagénio, aumenta o risco de malignidade. Os adipócitos são a principal fonte de estrogénio em mulheres pós-menopausa, quando a produção ovariana de estrogénio cessou [6]. A obesidade em mulheres pós-menopáusicas aumenta os níveis de estrogénio em circulação através do aumento da produção e a aromatização de androstenediona no tecido adiposo, bem como a diminuição da produção de globulina de ligação ao sexo-hormona e reduziu 2-hidroxilação do estradiol [7]. Entre as mulheres na pré-menopausa, a obesidade pensa-se que contribuem para o risco do cancro do endométrio por meio de uma associação com deficiência de progesterona durante a fase luteal do ciclo menstrual, resultando em proliferação celular reduzida e descamação do endométrio [5], [7].

recentemente, vários estudos independentes em grande escala do genoma de associação (GWAS) relatou uma associação de

massa de gordura e obesidade associadas (FTO; MIM: 610966) Comprar e

receptor de melanocortina-4 (MC4R; MIM: 155541)

polimorfismos do gene com obesidade e IMC em populações caucasianas [8] – [12]. Associações de IMC com variantes comuns nesses dois loci foram reproduzidas em vários estudos [13], [14]. Transporte da

FTO

rs9939609

A

e

MC4R

rs17782313

C

alelos foi estimada para aumentar o risco de obesidade em 31% [8] e 12% [11], respectivamente

A proteína codificada por

FTO

tem sido descrito como um (II) Fe -. e oxigenase 2-oxoglutarato-dependente que pode operar como um desmetilase ADN. O ser humano

gene FTO

é expressa em muitos tecidos, incluindo a gordura mesentérica, pâncreas, fígado e tecido adiposo, com as maiores concentrações encontradas no hipotálamo [8], [15]. estudos experimentais em animais fornecem evidência funcional direta de que

FTO

subjaz a obesidade [16]. Dois estudos demonstraram que os

FTO

a expressão do gene no núcleo arqueado do hipotálamo é regulada pelo jejum [17], [18], sugerindo que FTO pode ser importante para o controlo da homeostase da energia. O

gene MC4R

codifica a

proteína MC 4, uma expresso ubiquamente receptor acoplado à proteína G que se liga α-hormona estimulante do melanócito (MSH α-) [19]. Estudos experimentais mostram que

MC4R

é um regulador chave do balanço energético, influenciando a ingestão de alimentos eo gasto energético através de vias de melanocortina centrais funcionalmente divergentes neuronais [20].

Para examinar a relação entre o à obesidade Associated

FTO

rs9939609 e

MC4R

dados rs17782313 eo risco de câncer endometrial, utilizamos agrupados dentro da Epidemiologia do Cancro endometrial Consortium (E2C2) [21]. Também foi avaliada a associação desses polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) com o tipo histológico endometrioid de carcinoma endometrial. carcinoma endometrioid compreende aproximadamente 80% de todos os cancros esporádicos endométrio [22]. É um tumor dependente de estrógeno protótipo com uma ligação forte, definitivo para a obesidade. Assim, temos a hipótese de uma associação mais forte do

FTO

rs9939609

A

alelo e

MC4R

rs17782313 C alelo e riscos do tipo endometrioid de carcinoma endometrial do que com tipos nonendometrioid.

resultados

A frequência

FTO

rs9939609 menor alelo (

A

) entre os controles agrupados foi de 0,40 (intervalo de pelo estudo: 0,39-0,47) (Tabela S1). O

MC4R

rs17782313 menor alelo (

C

) freqüência entre os controles foi de 0,25 (intervalo: 0,23-0,28).

Os alelos menores, tanto para

FTO

rs9939609 e

MC4R

rs17782313 foram associados com um 16% ao alelo aumento do risco de excesso de peso (p = 0,001 e p = 0,004, respectivamente) (Tabela 1).

a análise conjunta, o

FTO

rs9939609

AA

genótipo foi associado com um risco aumentado de cancro do endométrio (OR = 1,17; IC 95%: 1,03-1,32; p = 0,01) em comparação com as mulheres com o

TT

genótipo (Tabela 2). Nenhuma heterogeneidade das associações de genótipos com cancro do endométrio foi observado por meio do estudo em qualquer dos modelos (Tabela S2 e Figura 1). Excluindo estudo WISE (com genótipos que se desviem HWE) não alterou a associação de SNPs com o risco de cancro do endométrio (OR = 1,15; IC 95%: 1,01-1,32; p = 0,04). O

FTO

rs9939609 associação com o risco permaneceu consistente na análise restrita aos casos incidentes em que os participantes do estudo foram excluídos TORONTO (OR = 1,18; IC 95%: 1,03-1,35; p = 0,02). Não foi observada heterogeneidade dos efeitos entre o estudo Toronto e estudos, incluindo casos incidentes somente (p = 0,78). No subgrupo de mulheres com IMC de dados disponíveis, a associação do

FTO

rs9939609

AA

genótipo com o risco permaneceu a mesma (Tabela 3). No entanto, a associação do

FTO

rs9939609

A

alelo com o risco não foi observado após ajuste para o IMC (Tabela 3) ou na análise por estratos IMC (Tabela S3). A maioria dos casos foram diagnosticados com carcinomas endometrióides (n = 1,419 casos; 63%). Nas análises restritas ao subtipo histológico endometrioid, o

FTO

rs9939609

AA

contra

TT

genótipo foi ligeiramente reforçada (OR = 1,26; IC 95%: 1,04-1,52 ; p = 0,02) (Tabela 2), mas mais uma vez completamente atenuada após o ajuste para o IMC (Tabela 3). Nenhuma associação da

MC4R

polimorfismo com o risco de câncer endometrial foram encontrados em qualquer um dos modelos (Figura 2, Tabelas 2, 3, S2 e S3).

Forest plot das RUP e ICs de 95% que comparam o risco de carcinoma endometrial para o

FTO

rs9939609 homozigotos alelos raros (

AA

genótipo) versus homozigotos comum de alelos (

TT

genótipo) por nove estudos incluídos na análise agrupada. O

um pool ou para todos os estudos foi de 1,17 [95%: 1,03-1,34; p (1 d.f.) = 0,01.] P para heterogeneidade de efeitos de estudo = 0,87. Os estudos

B ou para pool incluindo casos incidentes somente (excluindo estudo Toronto) foi CI 1,18 [95%: 1,03-1,35; P (1 d.f.) = 0,02]. P para heterogeneidade de efeitos entre os estudos com casos incidentes vs. casos prevalentes (Toronto) = 0,78. Pooling foi realizada através da combinação de todos os dados usando estudo como efeitos fixos e aleatórios (resultados foram os mesmos).

Forest plot das RUP e ICs de 95% que comparam o risco de carcinoma endometrial para o

MC4R

rs17782313 homozigotos alelo raro (CC genótipo) versus homozigotos alelos comuns (

TT

genótipo), durante oito estudos incluídos na análise conjunta. O pool

a OR para todos os estudos combinados foi CI 0,97 [95%: 0,81-1,18; P (1 d.f.) = 0,78]. P para a heterogeneidade dos efeitos de estudo = 0,49. Os estudos

B ou para pool incluindo casos incidentes somente (excluindo estudo Toronto) foi CI 0,99 [95%: 0,81-1,22; P (1 d.f.) = 0,94]. P para heterogeneidade de efeitos entre os estudos com casos incidentes vs. casos prevalentes (Toronto) = 0,68. Pooling foi realizada através da combinação de todos os dados usando estudo como efeitos fixos e aleatórios (resultados foram os mesmos).

Discussão

Nesta análise combinada de não mulheres brancas de origem hispânica dos Estados Unidos, Polônia, Canadá e Austrália, descobrimos que os portadores do

FTO

rs9939609

AA

genótipo eram em maior risco de carcinoma endometrial. Esta associação genética parece ser mediada através de uma relação de rs9939609 com o peso de uma mulher, como nenhum efeito independente deste SNP foi observada após a contabilização de IMC.

A evidência experimental sugere que a obesidade SNPs associados em intron 1 do

gene FTO

estão associados com a expressão do gene alterado [23]. Usando a análise de extensão de iniciador, Berulava et ai. [23] determinou a proporção de alelos

FTO

níveis de transcrição em preparações de DNA nuclear heterogêneos não excisado a partir do sangue e fibroblastos de indivíduos heterozigotos para o rs9939609. O

FTO

transcrições contendo o

A

( “risco”) alelo foram mais abundantes do que aqueles com o alelo T (média de 1,38; IC 95%: 1,31-1,44).

O

FTO

rs9939609 SNP está relacionada com o peso corporal através de uma influência sobre o consumo de energia e saciedade [18], [24] – [29]. O rs9939609 alelo A foi associado com o aumento da ingestão de energia em adultos [25] e crianças [24], [26] – [28], [30] em vários estudos epidemiológicos. Den Hoed et ai. [29] relataram que mulheres com

TA Restaurant and

AA

rs9939609 genótipos apresentaram significativamente mais baixos respostas pós-prandial a fome e saciedade em comparação com

transportadoras TT

. Wardle et al. [24] observaram que as crianças com duas cópias do risco inferior

FTO

alelos comeram menos do que aqueles com um ou dois alelos de risco mais elevado, tendo concluído que o alelo T é protectora contra excessos por promover a capacidade de resposta aos sinais internos de saciedade. Além disso, dois estudos relataram uma associação do rs9939609

A

alelo com a diminuição da lipólise [31], [32].

A falta de um efeito independente do

MC4R

rs17782313 SNP foi inesperado e precisa de uma investigação mais aprofundada. Embora o poder do nosso

MC4R

análise foi modesto, odds ratio foram perto de um, desde que não haja sugestão de uma associação desse SNP com o risco de cancro do endométrio entre as mulheres brancas não-hispânicas. Outras estudo de correlatos genéticos adicionais de peso corporal vai ajudar a esclarecer se o

FTO

relação ao risco de câncer endometrial é único entre os genes ‘associadas à obesidade “.

A força desta análise conjunta foi o grande tamanho de amostra disponível dentro do E2C2. Um grande número de variantes genéticas e loci de características quantitativas que potencialmente predispor à obesidade têm sido relatados, mas apenas alguns foram convincentemente confirmada em várias investigações de grande escala independentes [33] e

FTO

continua a ser o mais forte determinante genético de obesidade comum caracterizado até à data. Uma limitação desta análise foi que a histologia estava disponível para apenas 62% das mulheres. Além disso, nós não temos informações detalhadas sobre o uso de hormônios na menopausa, o peso em diferentes períodos da vida, distribuição de gordura corporal, ou outros fatores que podem influenciar o risco de câncer endometrial [3]. No entanto, nenhuma associação de

FTO

genótipo com o estatuto de menopausa ou uso de hormônios na menopausa foi observado no subgrupo de mulheres para quem esta informação estava disponível. Finalmente, o uso de altura e peso auto-relatado deveriam ter resultado em erros de classificação nondifferential e, assim, subestimação dos verdadeiros efeitos.

Apesar de existirem importantes lacunas na nossa compreensão das vias moleculares levando a um aumento de peso e obesidade, o nosso dados fornecem novas evidências de que o

FTO

rs9939609

AA

genótipo está associado com o risco de câncer endometrial entre as mulheres brancas não-hispânicas. Como variantes genéticas mais comuns associados com o excesso de peso ea obesidade são identificados, estes podem ajudar a identificar os caminhos que influenciam carcinogênese endometrial.

Métodos

declaração

Ética

Todos os estudos participantes foram aprovado pelos conselhos de revisão e comitês de ética de suas instituições-mãe e hospitais participantes, incluindo Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Austrália, para o National Cancer Study endometrial australiano (ANECS); Conselho de Revisão Institucional (IRB) no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NJ, EUA, para o estrogênio, dieta, genética e cancro do endométrio estudo (EDGE); o IRB do Fred Hutchinson Cancer Research Center, WA, EUA, para o Estudo Fred Hutchinson Cancer Research Center Case-Control (FHCRC); o IRB, da Universidade de Hawaii, HI, EUA, para o estudo do cancro do endométrio Hawaii (HAW); os CEPs das Universidades de Havaí e Califórnia do sul, para o estudo de coorte multi-étnico (MEC); a Comissão do Uso de Seres Humanos do Hospital Brigham and Women, MA, EUA para Estudo de Saúde das Enfermeiras (NHS); o National Cancer Institute Central IRB, Bethesda, MD, EUA, o Comitê de Ética da Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center e Instituto de Oncologia (Varsóvia, Polónia), e ao Comité de Bioética do Instituto Nofer de Medicina do Trabalho (Lodz, Polônia ) para o polonês Estudo do cancro Endometrial (PECS); Conselho de Ética em Pesquisa do Instituto da Mulher faculdade Research, Toronto, ON, Canadá, para o Toronto Caso-Controle Endometrial Cancer Study; a Comissão dos Estudos Envolvendo Seres Humanos da Universidade da Pensilvânia, PA, EUA, para Insights da Mulher e experiências compartilhadas Study (WISE).

O consentimento informado foi obtido de todos os participantes.

desenho do estudo e população

com base na Epidemiologia do Consórcio do cancro Endometrial (E2C2) procedimentos, que apresentou uma proposta formal de descrever a nossa hipótese e métodos para o comité de direcção e para todos os membros do consórcio. A genotipagem dos SNPs propostas foi realizada nos laboratórios individuais de investigadores que expressam um interesse em colaboração, seguindo um protocolo semelhante. Todos os dados foram combinados em centro de coordenação do E2C2. Nove estudos que participam nesta análise agrupada (Tabelas 4 e S4) incluiu 3601 mulheres com carcinoma endometrial incidente primário e 5275 mulheres que estavam livres de câncer de endométrio e não tinham história de histerectomia. Seis estudos foram estudos de caso-controle de base populacional, dois estudos foram estudos de caso-controle aninhado em uma coorte, e um estudo baseou-hospital. Todos os estudos, exceto o estudo TORONTO incluídos casos incidentes de câncer endometrial exclusivamente. Os dados epidemiológicos foram coletados por meio de questionários estruturados. Todos os dados foram combinados em centro de coordenação do E2C2. Idade ao diagnóstico de casos ou idade na entrevista para controles estava disponível para todos os participantes do estudo.

FTO

estavam disponíveis dados de genótipos rs9939609 de 8728 mulheres (3561 casos e 5167 controles) e

MC4R

estavam disponíveis para 7895 mulheres (3120 casos e 4775 controles) dados de genótipos rs17782313. dados auto-relatados de IMC estavam disponíveis para 7459 (84%) das mulheres; faltavam dados para as mulheres do estudo de Toronto (n = 1.313; 14,5%) e por 1,5% das mulheres de outros estudos. dados Histologia estavam disponíveis para 2243 (62%) casos. Dados sobre o estado da menopausa estavam disponíveis para 907 casos e 885 controles (20%) e uso de quaisquer hormônios da menopausa estavam disponíveis para 3050 casos e 3803 controles (77% de mulheres).

A genotipagem

a genotipagem foi realizada nos laboratórios individuais usando 5 ‘nuclease de ensaio TaqMan discriminação alélica (TaqMan, Applied Biosystems) seguindo o mesmo protocolo. Foram utilizados os seguintes critérios para medir a aceitação dos resultados de genotipagem: (1) inclusão de ≥3% duplicados das amostras, (2) taxa de concordância para amostras duplicadas ≥99%, (3) taxa de chamada geral pelo estudo ≥95% e ( 4) miscigenação de casos e controles em cada placa. Todos os estudos preencheram estes critérios. qualidade genotipagem também foi avaliada por meio de testes de Hardy-Weinberg (HWE). A distribuição dos genótipos para ambos os SNPs entre controles era consistente com HWE em todos, mas um estudo (WISE, p = 0,01) para rs9939609 e um estudo (NHS, p = 0,02) para rs17782313. Exclusão destes estudos não afectem significativamente os resultados relatados.

MC4R

dados rs17782313 genotípicas não estavam disponíveis para o estudo PEC (417 casos e 407 controles).

A análise estatística

Todas as análises foram concluídas no SAS versão do pacote de software estatístico 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC). teste goodness-of-fit de Fisher foi usado para avaliar se distribuições de frequências de alelos entre os controles foram consistentes com HWE. vários modelos de regressão logística não condicional foram utilizados para calcular odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) para a associação do genótipo com o risco de cancro do endométrio e IMC, calculado como a razão entre o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros . IMC foi utilizado como variável contínua, bem como categórica com dois níveis: as mulheres magros (IMC 25 kg /m

2) e mulheres com excesso de peso (IMC ≥25 kg /m

2). O genótipo para cada SNP foi tratado como uma variável não ordenada categórica para testar a heterogeneidade e como uma variável categórica ordenadas (com três níveis: 0, 1, 2; um atribuído a cada genótipo) para testar quanto a um efeito dose-alelo. portadores homozigotos do comum

FTO

rs9939609 e

MC4R

rs17782313

T

alelos foram utilizados como grupo de referência para esses modelos. Heterogeneidade dos efeitos de estudo foi examinada usando dois métodos diferentes. Em primeiro lugar, nós incluímos local de estudo como um efeito co-variável fixa e avaliada a heterogeneidade da associação dos genótipos com o risco pelo estudo, usando um teste de Wald do termo de interação genótipo-estudo. Em segundo lugar, incluímos local de estudo como um efeito aleatório usando o procedimento SAS GLIMMIX (os resultados foram os mesmos). Para avaliar possíveis fatores de confusão, as distribuições de genótipos entre os controles foram examinados por fatores associados ao risco do cancro do ovário (idade, estado menopausal e uso de hormônios na menopausa) (Tabela S5). Idade (variável contínua) foi incluído em todos os modelos para explicar a confusão residual por correspondência imperfeita. Um teste de Wald foi usado para comparar as associações de genótipos com o risco de câncer endometrial, pelo estudo e IMC estratos. Os cálculos de energia foram realizadas utilizando software QUANTO (http: hydra.usc.edu/gxe) e foram baseadas nas taxas de incidência da população de cancro do endométrio de 24,4 por 100.000 mulheres por ano. Estas taxas são baseadas em casos diagnosticados em 2001-2005 a partir de 17 de Vigilância Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) áreas geográficas [1]. RUP detectáveis ​​mínimas calculadas (MDOR) são apresentados na Tabela S6.

Informações de Apoio

Tabela S1.

FTO

rs9939609 e

MC4R

frequências rs17782313 genotípicas em mulheres não-hispânicos brancos, pelo estudo e globais

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756.s001

(DOC)

Tabela S2.

Associação do

FTO

rs9939609 e

MC4R

SNPs rs17782313 com risco de carcinoma endometrial entre as mulheres brancas não-hispânicas de estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756. S002

(DOC)

Tabela S3.

Associação de

FTO

rs9939609 e

MC4R

rs17782313 com o risco de carcinoma endometrial entre as mulheres brancas não-hispânicas pelo IMC estratos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756. S003

(DOC)

Tabela S4. .

Apuração Seleção de casos e de controles

doi: 10.1371 /journal.pone.0016756.s004

(DOC)

Tabela S5. Distribuição de frequência

da idade, estado menopausal e uso de reposição hormonal por

FTO

rs9939609 e

MC4R

genótipos rs17782313

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756.s005

(DOC)

Tabela S6.

RUP detectáveis ​​mínimas (MDORs) para

FTO

rs9939606 e

MC4R

rs17782313 em poder de 80%, erro de tipo I = 0,05

doi:. 10.1371 /journal.pone.0016756 .s006

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos aos participantes do estudo e os membros das equipas dos estudos participantes para a sua assistência e dedicação de pesquisa.

O Epidemiologia de Endometrial Cancer Consortium. Amanda B. Spurdle, Penelope M. Webb, Cancer Study Group Australian National Endometrial, O Instituto Queensland de Pesquisa Médica, Correios Real Brisbane Hospital, Brisbane; Tracy O’Mara, O Instituto Queensland de Pesquisa Médica, Brisbane e hormonal Dependente Grupo Câncer, Instituto de Saúde e Biomédica Inovação, Universidade de Tecnologia de Queensland, Brisbane (Austrália); Diether Lambrechts, Vesalius Research Center, Flanders Interuniversity Instituto de Biotecnologia (VIB) e K.U. Leuven (Bélgica); Christine M. Friedenreich, Serviço de Saúde de Alberta, Calgary, Alberta; Steven A. Narod, Instituto de Pesquisa da faculdade das mulheres, da Universidade de Toronto, Toronto, Ontário (Canadá); Peter Fasching, Pamela L. Strissel, Hospital Universitário Erlangen, Erlangen, (Alemanha); Carlo La Vecchia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” Università degli Studi di Milano, Milão; Franco Berrino, Vittorio Krogh, Istituto Nazionale dei Tumori (IRCCS), Milan; Carlotta Sacerdote, Centro de Cancer Epidemiology and Prevention (CPO Piemonte), Torino (Itália); Piet A. van den Brandt, do Departamento de Epidemiologia da Faculdade CAPHRI de Saúde Pública e Cuidados Primários e crescer Escola de Oncologia e Biologia do Desenvolvimento, Universidade de Maastricht, Maastricht; Leo J. Schouten, Departamento de Epidemiologia, CRESCER Escola de Oncologia e Biologia do Desenvolvimento, Universidade de Maastricht, Maastricht (Holanda); Alicja Wolk, Elisabete Weiderpass, Maya G. Purisai, Emilie Friberg, Karolinska Institutet, Estocolmo (Suécia); Fabio Levi, Unité d’épidémiologie du câncer et Registres vaudois et des STN tumeurs, Institut de Médecine sociale et preventiva (IUMSP), Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et Université de Lausanne, Lausanne, (Suíça); Douglas F. Easton, da Universidade de Cambridge, Laboratório de Pesquisa Strangeways, Cambridge; Paolo Vineis, do Departamento de Epidemiologia e Saúde Pública do Imperial College London, London; Valerie Beral, da Universidade de Oxford, Oxford (Reino Unido);

Leslie Bernstein, James V. Lacey Jr., Division of Cancer Etiologia, do Departamento de Ciências da População, Instituto de Pesquisas Beckman do City of Hope, Duarte, CA; Pamela L. Horn-Ross, Instituto de Prevenção do Câncer da Califórnia, em Fremont, CA, Christoher A. Haiman, Claire L. Templeman, Veronica Wendy Setiawan, University of Southern California, Los Angeles, CA; Giske Ursin, Departamento de Medicina Preventiva da Universidade do Sul da Califórnia Keck School of Medicine, Los Angeles, CA (Estados Unidos) e do Departamento de Nutrição da Universidade de Oslo, Oslo, (Noruega); Elizabeth Barrett-Connor, Universidade da Califórnia; San Diego, CA; Herbert Yu, Departamento de Epidemiologia e Saúde Pública, Yale Cancer Center, School of Medicine, New Haven, CT Universidade de Yale; Alpa V. Patel, Marjorie L. McCullough, Mia Gaudet, Programa de Pesquisa em Epidemiologia, da American Cancer Society, Inc, Atlanta, GA; Marc Goodman, Galina Lurie, Programa de Epidemiologia do Câncer, Cancer Research Center of Hawaii, Universidade do Havaí, Honolulu, HI;

Rayna K. Matsuno, Programa de Epidemiologia do Câncer, Cancer Research Center of Hawaii, Universidade do Havaí, Honolulu , HI e Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD; Susan E. Hankinson, Hospital Brigham and Women, Harvard School of Public Health, Boston, MA; Olga Provost, Harvard School of Public Health, Boston, MA;

Monica McGrath, Imaculada De Vivo, Jennifer Prescott, Departamento de Epidemiologia, Programa em Molecular e Genética Epidemiologia, Escola de Harvard de Saúde Pública e Channing Laboratory, Department de Medicina, Hospital Brigham and Women, Harvard Medical School, Boston, MA; Dana K. Christo, Departamento de Epidemiologia da Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD; Louise A. Brinton, Montserrat Garcia-Closas, Michael F. Leitzmann, Catherine Schairer, Britton Trabert, Nicolas Wentzensen, Hannah P. Yang, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human serviços, Bethesda, MD; Leah E. Mecânico, Leah B. Sansbury, Daniela Seminara, Divisão de Controle do Câncer e Ciências da População, Instituto Nacional do Câncer, Institutos Nacionais de Saúde, Departamento de Saúde e Serviços Humanos, Bethesda, MD; Lisa B. Signorello, Instituto Internacional Epidemiologia, Rockville, MD; Kathy Helzlsouer, Prevenção e Centro de Pesquisa, Mercy Medical Center, Baltimore, MD; Michele L. Cote, Wayne State University, Ann Arbor e Karmanos Cancer Institute, Detroit, MI; Kristin Anderson, da Universidade de Minnesota, Minneapolis, MN; Elisa Bandera, The Cancer Institute of New Jersey, Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick e Escola de Saúde Pública da Universidade de Medicina e Odontologia de Nova Jersey, Piscataway, NJ; Linda Cook, Universidade do Novo México Cancer Center, Albuquerque, NM; Anne Zeleniuch- Jacquotte, Departamento de Medicina Ambiental, Faculdade de Medicina e New York University Cancer Institute, New York, NY Universidade de Nova York; Sara H. Olson, Irene Orlow, Xiaolin Liang, Radhai Rastogi, do Departamento de Epidemiologia e Bioestatística, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Thomas E. Rohan, Marc J. Gunter, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY; Susan E. McCann, Departamento de Prevenção e Controle do Câncer, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; Malcom C. Pike, do Departamento de Epidemiologia e Bioestatística, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY e Departamento de Medicina Preventiva, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA; Faina Linkov, Divisão de Prevenção do Câncer e da Ciência da População, da Universidade de Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA; Timothy R. Rebbeck, University of Pennsylvania School of Medicine e Abramson Cancer Center, Filadélfia, PA; Guillermo Tortolero, Controle do Câncer e Ciências da População, da Universidade de Puerto Rico Comprehensive Cancer Center, San Juan, Puerto Rico; Xiao Ou Shu Divisão de Epidemiologia, Departamento de Medicina, Vanderbilt Centro de Epidemiologia e Vanderbilt-Ingram Cancer Center, da Universidade Vanderbilt, Nashville, TN; Sandra L. Deming, Departamento de Medicina, Vanderbilt Centro de Epidemiologia, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Faculdade de Medicina, Nashville, TN Vanderbilt University; Charles E. Matthews, Asha R. Kallianpur, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; Chu Chen, Departamento de Otorrinolaringologia: Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina da Universidade e do Departamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de Washington e Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA;