Abstract
Purpose
Este estudo procurou avaliar os fatores associados ao tempo de permanência hospitalar em pacientes com câncer com febril neutropenia.
Métodos
um estudo de coorte prospectivo foi realizado em um único hospital terciário de referência no sul do Brasil a partir de outubro de 2009 a agosto de 2011. Todos os doentes oncológicos adultos com neutropenia febril foram internados na unidade de hematologia foram avaliada. Gradual de efeitos aleatórios de regressão binomial negativa foi realizada para identificar fatores de risco para o comprimento prolongado de permanência no hospital.
Resultados
No total, foram avaliados 307 casos de neutropenia febril. A mediana do tempo de permanência no hospital foi de 16 dias (intervalo interquartil 18 dias). De acordo com a análise de regressão múltipla binomial negativa, neoplasias hematológicas (
P
= 0,003), regimes de quimioterapia de alta dose (
P Art 0,001), duração da neutropenia (
P
0,001), e infecção da corrente sanguínea envolvendo bactérias Gram-negativos multi-resistentes a drogas (
P
= 0,003) foram positivamente associados com o tempo de internação prolongado de permanência em pacientes com neutropenia febril. O índice de condição não mostraram evidência de efeito multi-colinearidade entre as variáveis independentes.
Conclusões
neoplasias hematológicas, regimes de quimioterapia de alta dose, períodos prolongados de neutropenia e infecção da corrente sanguínea com Gram-negativas bactérias multi-resistentes aos medicamentos são preditores de hospital, tempo de internação prolongado em pacientes oncológicos adultos com neutropenia febril
Citation:. Rosa RG, Goldani LZ (2014) fatores associados ao tempo de permanência hospitalar entre pacientes com câncer com febril neutropenia. PLoS ONE 9 (10): e108969. doi: 10.1371 /journal.pone.0108969
editor: Lorenzo Giovanni Mantovani, Federico II Ubiversity de Nápoles, Itália |
Recebido: 04 de março de 2014; Aceito: 05 de setembro de 2014; Publicação: 06 de outubro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Rosa, Goldani. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo recebeu apoio financeiro da FIPE /HCPA (Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos do Hospital de Clínicas de Porto Alegre). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
a neutropenia febril (FN) é uma complicação comum de tratamento do câncer. A neutropenia absoluta causada pela quimioterapia citotóxica intensiva aumenta o risco de infecções graves, que frequentemente exigem hospitalização por administração de antibióticos de amplo espectro para minimizar a morbidade e mortalidade [1], [2].
comprimento de permanência hospitalar ( LOS) é um importante marcador de gravidade clínica e utilização de recursos no contexto da [3] FN. pacientes com câncer neutropenia que requerem prolongados LOS estão em maior risco de infecções multi-resistentes aos medicamentos (MDR) e atrasos em seus tratamentos antineoplásicos [4], [5], que pode, por sua vez, têm implicações para os resultados do tratamento do câncer. Além disso, dado que os procedimentos de diagnóstico e tratamento em pacientes com FN são frequentemente associados com grandes gastos financeiros, LOS prolongada tem um impacto negativo na utilização de recursos de saúde e os custos [6], [7]. Em centros especializados, o custo médio de hospitalização por episódio da FN pode ser tão elevado quanto $ 24.000 USD [3] com um excesso de custo atribuível superior a US $ 12.000 USD [8].
A compreensão dos fatores que prolongam LOS em pacientes com FN pode melhorar a nossa capacidade de reduzir custos e melhorar a sua qualidade de atendimento. Portanto, realizamos este estudo com o objetivo de avaliar os fatores associados ao aumento LOS em pacientes com câncer de adultos hospitalizados com FN.
Pacientes e Métodos
Projeto do estudo, os pacientes e as definições
um estudo prospectivo de coorte foi realizado na enfermaria de hematologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Rio Grande do Sul, um centro de referência terciário para transplante de medula óssea no sul do Brasil. Todos os pacientes admitidos entre outubro de 2009 e agosto de 2011 e ajustando os critérios de elegibilidade foram incluídos neste estudo. Os critérios de inclusão compreenderam idade ≥ 18 anos, neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos 500 células /mm
3 ou 1000 células /mm
3 com uma expectativa de uma diminuição para 500 células /mm
3, durante o que se seguiu 48 h), e febre (uma única medição de temperatura axilar ≥38.5 ° C ou ≥38.0 ° C mantido durante 1 h). Os critérios de exclusão foi composto de indivíduos que receberam apenas tratamento paliativo, uma indicação para o tratamento ambulatorial, ou neutropenia causada por algo diferente de manifestações de doença maligna hematológica, medula óssea ou transplante de células estaminais do sangue periférico, ou reação adversa à quimioterapia. Os indivíduos eram elegíveis para re-introduzir o estudo com uma segunda ou subsequente episódio da FN se tivessem sido alta do hospital depois de completar o tratamento para um episódio anterior da FN.
O protocolo de tratamento
neutropenia febril pacientes foram tratados de acordo com as 2010 diretrizes atualizadas da Infectious Diseases Society of America [9]. tratamento antimicrobiano inicial foi monoterapia β-lactama com actividade anti-pseudomonas (isto é, cefepima, piperacilina-tazobactam ou um carbapenem); um glicopéptido (i.e., vancomicina) foi adicionado a este regime inicial empírica apenas em pacientes com instabilidade hemodinâmica, suspeita de infecção relacionada com o cateter, ou infecção da pele e dos tecidos moles. tratamento antifúngico empírico com anfotericina B foi administrado em pacientes com febre persistente após 4 dias de tratamento com antibióticos de amplo espectro. Nenhum paciente recebeu profilaxia antibacteriana. profilaxia antifúngica com fluconazol foi rotineiramente administrada a pacientes em que a duração prevista da neutropenia foi 7 dias. Aciclovir profilaxia antiviral foi administrada a pacientes soropositivos herpes simplex vírus submetidos a transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico ou quimioterapia de indução leucemia.
As variáveis independentes
As variáveis independentes a serem examinadas neste estudo foram selecionados com base em associações com prognóstico previamente relatada em pacientes com FN [10] – [13]. Todas as características iniciais foram verificados no início da febre por uma equipe de pesquisa médica não associadas com o atendimento ao paciente. comorbidade clínica foi definida como a presença de insuficiência cardíaca, diabetes mellitus, doença pulmonar crónica, doença hepática crónica ou insuficiência renal crônica. Os pacientes foram divididos em dois grupos com base em seus regimes de quimioterapia: um grupo de altas doses de quimioterapia, que incluiu pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas ou quimioterapia de indução e um grupo quimioterapia à dose padrão, que incluiu pacientes submetidos a consolidação ou manutenção quimioterapia. neutropenia profunda foi definida como uma contagem absoluta de neutrófilos 100 células /mm
3 no início da FN. neutropenia prolongada foi definido como a duração da neutropenia 7 dias após o início da FN. Nosocomial adquirida FN foi definida como FN desenvolvimento de 48 h ou mais após a hospitalização. estudos microbiológicos foram realizados no início da febre de acordo com a prática padrão e incluiu duas amostras de sangue separadas de dois sítios diferentes. Na ausência de um cateter venoso central, estes conjuntos de sangue foram obtidas a partir de duas veias periféricas distintas. Quando um cateter venoso central estava presente, uma amostra para a cultura de sangue foi obtida através desse cateter e o outro de uma veia periférica. As susceptibilidades dos patógenos isolados aos antibióticos foram avaliados de acordo com as recomendações do Instituto clínicos e laboratoriais Standards [14]. infecção da corrente sanguínea polimicrobiana foi definida como um episódio de bacteremia em que, pelo menos, dois agentes patogénicos diferentes foram isolados a partir da mesma amostra de sangue. Para as bactérias Gram-positivas, MDR bacteremia foi definido como infecção da corrente sanguínea (BSI) com estafilococos resistentes à meticilina ou enterococos resistentes à vancomicina, enquanto que para as bactérias Gram-negativas, foi definida como a resistência a três ou mais classes de agentes antimicrobianos. Provadas e prováveis infecções fúngicas invasivas (IFIs) foram definidos de acordo com os critérios da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer-Infecções Fúngicas Invasivas Grupo Cooperativo [15].
Resultado e acompanhamento
o desfecho primário do estudo foi a LOS após o início da FN. O seguimento dos pacientes foi realizada por pesquisadores que não foram associados com a equipe do médico assistente através de entrevistas e revisão de prontuários, utilizando um instrumento de coleta de dados padronizados. Follow-up foi mantida ao longo de cada hospitalização.
A análise estatística
A independência não pode ser assumido porque alguns pacientes apresentaram mais de um episódio de FN e, portanto, foram avaliados mais de uma vez. Por conseguinte, a análise de regressão binomial stepwise aleatórios efeitos negativos foi realizada: esta é uma estratégia validado para lidar com dados agrupados (ou seja, quando as observações em um aglomerado tendem a ser mais semelhantes entre si do que para indivíduos do resto da amostra) [ ,,,0],16]. Todas as variáveis clínicas e microbiológicas com um
P
valor 0,10 na análise univariada foram incluídas. No modelo multivariada, as variáveis independentes foram eliminados do mais alto ao mais baixo
valor P
mas permaneceu no modelo se o
P valor
foi 0,05. razões da taxa de incidência (IRR) foram estimados com intervalos de confiança de 95% (IC 95%). Multi-linearidade foi avaliada de acordo com o índice de condição do modelo multivariada: um índice de condição de 10 indica collinearity fraco, 10-30 denota collinearity moderada e 30 denota forte colinearidade [17]. A análise estatística foi realizada usando STATA versão 12 (Stata Corp LP, EUA).
Considerações éticas
O consentimento informado foi obtido de todos os participantes do estudo. O conselho de revisão institucional do Hospital de Clínicas de Porto Alegre aprovou o protocolo do estudo e consentimento (GPPG 09.282). Uma cópia de cada consentimento escrito obtido está disponível para revisão do Editor-in-Chief da revista, se necessário.
Resultados
Trezentos e sete casos de FN (em 169 pacientes) foram avaliados durante o período de estudo. Setenta e um pacientes (42% da coorte do estudo) tiveram dois ou mais episódios de FN; o número máximo de episódios em um paciente individual era de quatro. As características relevantes de todos os episódios de FN são mostrados na Tabela 1. A maioria dos cancros foram malignidades hematológicas (78,8%); sendo o mais comum de leucemia mielóide aguda (48,5%), linfoma (16,6%), e leucemia linfoblástica aguda (14,6%); em 53,4% dos casos, regimes de quimioterapia de alta dose foram sendo administrado.
Durante o período do estudo, 115 BSIs foram documentados. A predominante isolados de sangue foram
Escherichia coli
(41,7%), estafilococos coagulase-negativo (31,3%),
Klebsiella pneumoniae
(11,3%),
Pseudomonas aeruginosa
( 9,5%), estreptococos viridans (6,9%), e
Enterococcus spp
(3,4%). Entre todas as BSIs avaliados, 38 episódios (33,0%) foram causados por bactérias MDR; Destes, 68,4% eram causadas por bactérias Gram-positivas, 29,0% por bactérias Gram-negativas, e 2,6% em ambas as bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. resistência à meticilina e produção de espectro estendido beta-lactamase foram os tipos mais freqüentes de resistência antimicrobiana, ocorrendo em 96,2% das BSIs envolvendo bactérias Gram-positivas MDR e 83,3% de BSIs envolvendo bactérias MDR Gram-negativas. A taxa de resistência de sangue total
in vitro
isola aos antibióticos administrados iniciais foi de 12,7%. A incidência de IFI comprovada ou provável foi de 7,1%.
O LOS mediana dos todos os episódios de FN foi de 16 dias (intervalo interquartil [IQR] 18 dias). Sessenta e nove por cento dos casos foram hospitalizados por mais de 10 dias. O LOS mediana para os admitidos por 10 dias ou menos foi de 8 dias (IQR 3 dias). O LOS mediana para os admitidos por mais de 10 dias foi de 22 dias (IQR 17 dias). O LOS mediana de acordo com as características de casos são mostrados na Figura 1; as maiores diferenças em Los mediana de acordo com a presença ou ausência de certas características clínicas foram encontrados nas seguintes categorias:. IFI, BSI envolvendo bactérias MDR Gram-negativos, e neutropenia prolongada
A linha vermelha representa o comprimento médio de internação de toda a coorte. Para cada variável, 1 e 0 representam, respectivamente, a mediana LOS para os casos com e sem a característica clínica descrita na linha correspondente; BSI infecção = corrente sanguínea; MDR = multi-resistente
De acordo com a análise univariada (Tabela 2), neoplasias hematológicas (
P Art 0,001)., Altas doses de regimes de quimioterapia (
P Art 0,001), duração da neutropenia (
P Art 0,001), MDR BSI (
P
= 0,04), BSI envolvendo bactérias Gram-negativas MDR (
P
= 0,009), e comprovada ou provável IFI (
P
= 0,002) foram estatisticamente associados com LOS. Curiosamente, variáveis relacionadas ao tratamento antimicrobiano, tais como
in vitro
sensibilidade de sangue isola ao tratamento antibiótico inicial (
P
= 0,07) e tempo para rubricar antibiótico (
P
= 0,24) não foram preditores significativos de LOS. De acordo com a análise multivariada (Tabela 2), neoplasias hematológicas (
P
= 0,003), o tratamento com regimes de quimioterapia em altas doses (
P Art 0,001), duração da neutropenia (
P Art 0,001), e BSI por bactérias MDR Gram-negativas (
P
= 0,006) foram associados positivamente com LOS. O índice de condição da regressão binomial negativa multivariada final foi de 5,5, indicando pouca linearidade entre as variáveis explicativas do modelo. Nos casos de neoplasias hematológicas e aqueles que receberam doses elevadas de quimioterapia antes do episódio da FN, o LOS média foi de 30% e 46%, respectivamente, mais do que nos casos sem esses fatores de risco. Cada dia adicional de neutropenia foi associada a um aumento de 2% do total LOS. Em casos com BSI causadas por bactérias Gram-negativas MDR, o LOS mediana foi de 62% mais longo do que em outros pacientes.
Discussão
Na presente coorte de pacientes com uma ou mais episódios de FN, neoplasias hematológicas, regimes de quimioterapia de alta dose, duração da neutropenia e BSI por bactérias Gram-negativas MDR foram positivamente associado com LOS prolongada entre pacientes com câncer de adultos hospitalizados com FN.
Informou mediana LOS na contexto da FN varia de acordo com a categoria de paciente estudado. No estudo de Kuderer et al., LOS entre os doentes com cancro com FN tinham uma gama de 8,1 dias (para pacientes com tumores sólidos) para 19,7 dias (para pacientes com leucemia) [18]. Basu et ai. relatou um LOS mediana de 5 dias em pacientes com câncer pediátricos com ambos os episódios de alto e baixo risco de FN; Especificamente, o LOS mediana para pacientes admitidos durante mais de 5 dias foi de 12 dias [19]. Além disso, Weycker et ai. relatou um LOS média de 8,4 dias para os pacientes adultos com FN, submetidos à quimioterapia mielossupressora para tumores sólidos ou linfomas não-Hodgkin [20]. A mediana prolongado LOS encontrado em nosso estudo (16 dias) é consistente com as características da nossa amostra do estudo, que incluiu uma grande proporção de pacientes hematológicos de alto risco que receberam regimes de quimioterapia de alta dose. Além disso, avaliou-se apenas os pacientes que receberam quimioterapia intravenosa; este fato também contribuiu para o LOS prolongada observada em nossa população de estudo.
Os fatores que identificamos como associados com LOS são suportados por resultados de estudos anteriores. Consistente com nossas descobertas, Haeusler et al. [21] mostraram uma correlação entre bacteremia MDR Gram-negativas e hospitalar prolongado e intensivo comprimento unidade de cuidados de permanência em pacientes oncológicos pediátricos. Curiosamente, a relação entre o BSI com bactérias MDR e LOS pode tornar-se um ciclo vicioso, porque estas duas variáveis são factores de risco recíprocos: LOS prolongada aumenta o risco de MDR bacteremia, que por sua vez aumenta o risco de hospitalização prolongada. neoplasias hematológicas são também arriscam supostamente fatores para complicações durante episódios de FN; Taccone et ai. [22] mostrou que, em um ambiente de cuidados intensivos, os pacientes com câncer hematológico foram mais seriamente doente e mais geralmente tiveram sepse, síndrome da angústia respiratória aguda e insuficiência renal do que os doentes com cancros sólidos. O impacto da neutropenia prolongada causada por doses elevadas de regimes de quimioterapia em LOS também tem sido bem documentada. estratégias previamente validados têm-se centrado na redução da duração da neutropenia através de intervenções, tais como a administração profilática de granulócitos fatores estimuladores de colônias, que é muitas vezes associada a uma diminuição da incidência de infecções e internações mais curtas em doentes neutropénicos, sem impacto na mortalidade [23 ] – [25]
a principal limitação do nosso estudo é o desenho observacional.; não podemos ter certeza de que nós identificamos todos os potenciais fatores de confusão. No entanto, tanto a avaliação de variáveis independentes por um grupo de pesquisa que não estão envolvidos na assistência ao paciente e o uso de um desenho prospectivo, com um ponto de extremidade objetivo contribuiu para a força metodológica deste estudo.
A identificação de fatores de risco para LOS prolongada em doentes com FN é de suma importância para médicos e administradores de saúde: este conhecimento pode orientar medidas preventivas focadas em diminuir LOS tanto para melhorar a assistência (evitando infecções nosocomiais e atrasos no tratamento do câncer) e otimizar o consumo de recursos (a duração da estadia no hospital está diretamente relacionada à custo). Futuros ensaios clínicos são necessários para avaliar o impacto sobre LOS de medidas dirigidas focadas na prevenção e gestão dos factores associados com LOS prolongada entre pacientes com câncer com FN.
Reconhecimentos
Os autores gostariam de agradecer a equipe de coleta de dados que criou o banco de dados, bem como o Hospital de Clínicas de Porto Alegre, em particular a Comissão de Controlo de Infecção, pelo apoio na realização deste estudo.