Abstract

Fundo

Os dados publicados sobre a associação entre resultados inconclusivos

PSCA

rs2294008 polimorfismo eo risco de câncer têm implicado. Para determinar a relação e avaliar precisamente a estimativa do tamanho do efeito da associação, foi realizada uma meta-análise.

Métodos

Foram pesquisados ​​literatura publicada em Embase e PubMed bancos de dados usando os termos de busca ”

PSCA

“,” antigénio de células-tronco de próstata “,” variantes “,” polimorfismo “,” polimorfismos “, e” câncer “. Um total de 21 artigos elegíveis foram recuperados, com 27, 197 casos de câncer e 48, 237 controles.

Resultados

No geral, encontramos a associação entre o

PSCA

polimorfismo rs2294008 eo risco de câncer foi estatisticamente significativa: TT vs CC: OR = 1,18, 95% CI, 1,10-1,27; TT + CT vs CC: OR = 1,08, 95% CI, 1,05-1,10; TT vs CT + CC: OR = 1,14, 95% CI, 1,07-1,21; T vs C: OR = 1,10, 95% CI, 1,06-1,14; CT vs CC: OR = 1,10, 95% CI, 1,06-1,13. análises estratificadas em tipo de câncer e etnia mostrou resultados semelhantes.

Conclusões

Com base na evidência estatística, podemos tirar uma conclusão que o polimorfismo rs2294008 do gene PSCA é susceptível de desempenhar um papel no câncer carcinogênese, especialmente no câncer gástrico e câncer de bexiga

Citation:. Geng P, Li J, Wang N, Ou J, Xie G, Liu C, et al. O polimorfismo rs2294008 (2015) PSCA com risco aumentado de câncer. PLoS ONE 10 (8): e0136269. doi: 10.1371 /journal.pone.0136269

editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, JAPÃO

Recebido: 05 de março de 2014; Aceito: 03 de agosto de 2015; Publicação: 26 de agosto de 2015

Direitos de autor: © 2015 Geng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento: Este trabalho foi apoiado pelo número de concessão 81272364 da National Science Foundation Natural da China (a HJL). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

estudos de associação

Genome-larga (GWAS), relativa a etiologia do câncer estabeleceram mais de 150 regiões associadas com vários cancros específicos. As descobertas expandir com sucesso a compreensão atual dos mecanismos de carcinogênese [1]. Dado o significado funcional de polimorfismos genéticos na iniciação e progressão do cancro, é de grande importância para explorar ainda mais a fisiopatologia subjacente de câncer ao nível do gene. variações genéticas, como as alterações na sequência e organizações aberrantes do genoma celular variando de substituições de nucleotídeo único no cromossomo bruta, levar à formação de cancro por biologicamente regulação de um punhado de atividades moleculares.

antigénio de células-tronco da próstata (

PSCA), localizado no cromossoma 8q24.2, é uma glicoproteína de membrana de células 123-amino-ácido, que pertence à família LY-6 /Thy-1 de antigénios de superfície celular.

PSCA

foi reportado como um marcador da superfície celular sobre-expresso em linhas celulares de cancro de próstata quando comparada com os tecidos normais [2]. Alta expressão de

PSCA

está significativamente associado com características prognósticos adversos incluindo pontuação de Gleason, invasão das vesículas seminais e envolvimento capsular [3], bem como a gravidade do câncer e metástase [4]. Além disso,

PSCA

é sobre-regulada em diversos tumores sólidos (pâncreas, da bexiga, carcinoma de células renais e ovarianos mucinoso) [2,5], e sub-regulada no cancro do esófago, cancro gástrico e carcinoma da vesícula biliar [ ,,,0],6-8]. No entanto, não há evidências conclusivas para o papel de

PSCA

expressão na carcinogênese do câncer, exceto uma proposta que a expressão de

PSCA

varia dependendo do contexto celular [5].

Two recente GWAS com base nos indivíduos com diferentes origens étnicas mostraram polimorfismo rs2294008 no

PSCA

é um fator de risco significativo para o aumento da susceptibilidade câncer gástrico em população caucasiana [9], enquanto que o risco deceases câncer gástrico em população asiática [10 ]. polimorfismo rs2294008 no primeiro exão do

PSCA

gene pode ter uma influência considerável sobre as variações na atividade transcricional de um fragmento a montante do

PSCA

[8]. Até à data, embora os dados se acumulam documentaram a associação entre o

PSCA

rs2294008 polimorfismo eo risco de câncer, as evidências sobre o papel do polimorfismo como um marcador genético para o risco de câncer permanece inconclusiva [9-14]. A maioria dos estudos concentraram-se em um único tipo de cancro com um tamanho relativamente pequeno da amostra. Como resultado, os efeitos da

PSCA

polimorfismo rs2294008 no risco de câncer pode ser subestimado e menos fiáveis. Neste trabalho, portanto, com o objetivo de determinar a relação entre

PSCA

rs2294008 polimorfismo eo risco de câncer e para avaliar precisamente a estimativa do tamanho do efeito da associação, foi realizada uma meta-análise, usando todos os dados publicados disponíveis.

Materiais e Métodos

estratégia de busca

os estudos que examinam a associação entre o

PSCA

rs2294008 polimorfismo eo risco de câncer foram exaustivamente pesquisados ​​em Embase e PubMed com a seguinte assuntos termos: “

PSCA

“, “antigénio de células-tronco de próstata”, “variantes”, “polimorfismo”, “polimorfismos”, e “câncer” por dois investigadores independentes. Sem limitações da linguagem publicação ou um número mínimo de indivíduos foram definidos para esta pesquisa. dados publicados adicionais foram identificados pela análise das referências bibliográficas listadas em cada artigo recuperado.

Os critérios de inclusão e exclusão

A fim de minimizar a heterogeneidade e facilitar uma interpretação adequada dos resultados, foram selecionados os estudos elegíveis para esta meta-análise com base nos seguintes critérios: (a) avaliaram a associação entre o

PSCA

rs2294008 polimorfismo eo risco de câncer utilizando um desenho de caso-controle; (B) prestadas à disposição de frequência para cada genótipo (CC, CT, TT) em ambos os casos e controles para calcular odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC). Em um caso em que uma mesma série de casos foi posteriormente utilizado em um novo artigo, considerado o maior. Os estudos foram excluídos se foram:. Comentários, editoriais, comentários ou estudos em animais

Os dados de extração

A extração de dados foi concluída pelos dois investigadores independentes responsáveis ​​pela pesquisa bibliográfica. O formulário de informações coletadas cada publicação foi o seguinte: Nome do primeiro autor, ano de publicação, país de estudo, origem étnica dos indivíduos incluídos (caucasiana ou asiática), métodos conduzidos para genotipagem, fonte de controles (hospitalar ou de base populacional), tipo de câncer, o número total de casos e controles, e frequência de

PSCA

rs2294008 genótipos entre casos e controles. Um consenso sobre os itens extraídos foi atingido por uma discussão entre os dois investigadores.

A análise estatística

Para avaliar a associação entre o

PSCA

rs2294008 polimorfismo eo risco de câncer, o RUP e que corresponde a 95% IC foram resumidos para cada estudo em TT vs CC, TT + CT vs CC, TT vs CT + CC, T vs C e CT vs modelos CC. análise de subgrupo foi realizada de acordo com a etnia e tipo de câncer (câncer gástrico, câncer de bexiga e os outros quando em causa pelo menos de três estudos).

A heterogeneidade é o grau de variação entre os resultados entre diferentes estudos incluídos em uma mesma meta análise. Qui-quadrado com base Q-teste foi adotada para detectar a heterogeneidade entre os estudos nesta meta-análise.

P Art 0,10 foi considerado estatisticamente significativo. Neste caso, as RUP reunidas foram calculados pelo modelo de efeitos aleatórios (Der Simonian e Laird) [15]; caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos fixos (método de Mantel-Haenszel) [16].

A análise de sensibilidade foi realizada para identificar o estudo que influenciou a homogeneidade dos estudos incluídos quando heterogeneidade significativa foi indicada. Hardy-Weinberg (HWE) no grupo controle foi verificada pelo teste do qui-quadrado. viés de publicação foi examinada por duas ferramentas analíticas comumente utilizados: Lote de funil e testes de regressão linear de Egger [17]

As análises estatísticas para o presente estudo foram feitas usando o software Stata (versão 12.0; StataCorp LP, College Station. , TX, EUA). Todos os testes foram em frente e verso e nível de significância foi mantida a

P

. 0,10

Resultados

selecção Estudo

Foram obtidos 535 artigos que correspondam à submete termo usado na estratégia de busca. Depois de rever os seus títulos e resumos, foram selecionados 30 artigos em texto completo para avaliação de elegibilidade. Entre estes, 9 foram finalmente eliminado por várias razões, incluindo dados inadequados [18-22], artigos de revisão [23,24], sem população de controlo [25] e pesquisa irrelevante para o polimorfismo atualmente estudados [26]. Assim, 27, 197 casos de câncer e 48, 237 controles de 21 artigos com 24 estudos foram incluídos nesta meta-análise [4,8-14,27-39] (Fig 1).

características dos estudos incluídos

As características básicas de todos os estudos incluídos estão listados na Tabela 1. Um total de vinte e quatro estudos foram elegíveis para esta meta-análise, entre os quais oito eram para indivíduos caucasianos e dezesseis para assuntos asiáticos. Houve grandes diferenças na literatura quanto ao número de participantes em cada estudo, variando de 77 a 5, 303 no grupo caso e 200-16, 567 na população de controlo. Apenas dois estudos desviou os valores de p de HWE [10,33]

PCR-RFLP:. Polymerase chain polimorfismo de comprimento de fragmentos de reacção de restrição; PCR-LDR: reacção de detecção por PCR de ligação; DHPLC: desnaturação cromatografia líquida de alta eficiência; AS-PCR: PCR específico de alelo; SNP: polimorfismo de nucleotídeo único, PB: estudos de base populacional; HB:. Estudos baseados em hospitais

síntese quantitativa

Ao reunir todos os estudos elegíveis em um grande conjunto de dados, verificou-se a associação entre o

PSCA

rs2294008 polimorfismo e câncer risco foi estatisticamente significativa. A associação apareceu mais pronunciado em TT vs CC e TT vs + CC CT: OR = 1,18, 95% CI, 1,10-1,27 (Figura 2); OU = 1,14, IC de 95%, 1,07-1,21, respectivamente. Observamos, também, um aumento moderado usando TT + CT vs CC (OR = 1,08, 95% CI, 1,05-1,10) (figura 3), T vs C (OR = 1,10, 95% CI, 1,06-1,14) e CT vs CC (OR = 1,10, 95% CI, 1,06-1,13) (Tabela 2)

.

para cada estudo, as estimativas de OR e seu IC 95% foram plotados com uma caixa e uma linha horizontal. O símbolo cheio de diamantes indica reunidas OR e seu IC95%. efeitos aleatórios meta-análise mostra uma associação significativa.

Para cada estudo, as estimativas de OR e seu IC 95% foram plotados com uma caixa e uma linha horizontal. O símbolo cheio de diamantes indica reunidas OR e seu IC95%. efeitos fixos meta-análise mostra uma associação significativa.

P, valor de p teste Q para heterogeneidade.

analisa estratificação por tipo de câncer diferentes mostrou semelhante aumento do risco em gástrica câncer e câncer de bexiga. Na estratificação das populações de acordo com a etnia, populações, tanto asiáticos e caucasianos indicou uma tendência para um aumento do risco de câncer (Tabela 2).

heterogeneidade e análises de sensibilidade

Devido à heterogeneidade significativa em toda estudos (TT vs CC:

P

= 0,007; TT vs CT + CC:

P

= 0,029; T vs C:

P

= 0,007), análise de sensibilidade por repetindo o meta-análise omitindo cada estudo, um de cada vez, foi realizado para identificar a fonte. Os resultados mostraram Matsuo et ai. [27] fez grandes contribuições para a heterogeneidade notável. A exclusão deste estudo diminuiu drasticamente a heterogeneidade (TT vs CC:

P

= 0,440; TT vs CT + CC:

P

= 0,710; T vs C:

P

= 0,245). No entanto, os resultados não foram estatisticamente combinados influenciada pela exclusão de cada estudo, incluindo o estudo em desacordo com HWE. Estes dados sugerem que nossos resultados são estáveis ​​e robustos.

O viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram utilizados para determinar o viés de publicação desta meta-análise. Não houve assimetria óbvia indicada nas parcelas. O teste de Egger também forneceu evidência de suporte para nenhuma viés de publicação significativa na meta-análise (Begg:

P

= 0,442; Egger:

P

= 0,316; modelo: TT + CT vs CC) ( Fig 4).

Cada ponto representa um estudo individual para a associação indicada.

Discussão

PSCA

como um antígeno específico da próstata desempenha um papel fundamental na adesão celular, a proliferação, a sobrevivência e [40]. O nível sérico foi direta ou indiretamente associada com a progressão do câncer.

PSCA

sobre-expressão foi inicialmente relatado no câncer de próstata [2], seguido por vários outros tipos de câncer, como o câncer de pâncreas [41,42]. As investigações sobre a associação entre o

PSCA

polimorfismo rs2294008 eo risco de câncer têm sido frequentemente realizado em qualquer uma pequena ou grande população para identificar o relacionamento. Actualmente, não há nenhuma evidência consistente apoiar esta associação. Alguns estudos indicaram o polimorfismo rs2294008 do

gene PSCA

pode ter um papel significativo na carcinogênese da bexiga e que poderia servir como um biomarcador para a susceptibilidade genética para esse tipo de câncer [37,38], enquanto que este achado contradisse um estudo de replicação seguinte sobre câncer gástrico em população japonesa, onde foi sugerido um risco reduzido de câncer gástrico [10]. Um estudo mais recente, no entanto, ainda não demonstrou nenhuma associação genotípica entre

PSCA

rs2294008 polimorfismo eo risco de câncer colorretal. Tendo em vista o tamanho relativamente limitado da amostra, é indefinido para determinar a dimensão do efeito estável de

PSCA

polimorfismo rs2294008 em relação ao câncer.

Meta-análise tem sido amplamente aceito como uma ferramenta significativa para analisar os dados acumulados de estudos em que os resultados com baixo poder estatístico foram produzidas devido aos sujeitos do estudo limitados [43]. No presente meta-análise, composto de 27, 197 casos de câncer e 48, 237 controles de 21 artigos com 24 estudos, exaustivamente explorada a associação entre o

polimorfismo rs2294008 PSCA

e câncer risco. Os resultados combinados sugerem uma associação estatística com o risco de câncer em geral. Na análise estratificada de acordo com o tipo de câncer, foram indicados os riscos elevados de câncer de estômago e câncer de bexiga. Consistente com os achados nas antigas análises, a estratificação analisa etnia também mostrou

PSCA

rs2294008 polimorfismo foi associado com um risco aumentado de câncer em asiático, bem como populações caucasianas.

Este é o primeiro estudo de risco de câncer de endereçamento associado com

PSCA

rs2294008 polimorfismo até à data, embora um número de meta-análises têm investigado os efeitos de predisposição de

PSCA

polimorfismo rs2294008 no câncer gástrico [6.060 casos e 4.824 controles, 10.717 casos e 9.028 controles, 10.836 casos e 9.235 controles no estudo conduzido por Wang et al., Zhang et al. (Asian Pac J. Câncer Voltar), Zhang et ai. (Exp Ther Med), respectivamente] [44-46]. Todos estes estudos mostraram PSCA polimorfismo rs2294008 é um factor de risco para o desenvolvimento de cancro gástrico, uma observação consistente com o trabalho de corrente (mais 55,363 participantes mesmo em comparação com a maior estudo), que foi expandida por meio da inclusão de vários estudos publicados posteriormente. A referência a um aumento da susceptibilidade ao cancro implica que a variação do polimorfismo rs2294008 conduz a expressão anormal de PSCA, por conseguinte promovendo a progressão do cancro independentemente do tipo de cancro ou de origem étnica.

Sabe-se que a infecção por H. pylori constitui a principal e específica causa infecciosa de cancro humano, o cancro gástrico, em particular. Várias linhas de evidência têm demonstrado o importante papel de infecção papel H. pylori em câncer gástrico. Por exemplo, Levi et al. relataram que não só infecção por H. pylori próprio actua como um factor de susceptibilidade, mas pode ter efeitos aditivos na carcinogénese gástrica através da combinação com outros factores de confusão [47]. Quase ao mesmo tempo, Wang et al. fornecida evidência adicional de que persistente infecção por H. pylori e a inflamação crónica induzida por infecção pode aumentar a probabilidade de cancro da cárdia em chinês [48]. Além disso, Lunet et ai. indicou que H. Pylori tem um grande impacto com os efeitos que variam amplamente em todas as áreas geográficas devido aos estilos de vida distintos e exposição a agentes cancerígenos ambientais [49]. Estes relatórios parecem apoiar nossas descobertas de um pouco menor risco de câncer associado com genótipos rs2294008, em comparação ao relatado em um estudo de associação prévia de infecção por H. pylori [36]. Essa diferença indica que o polimorfismo rs2294008 em relação a outros agentes cancerígenos, tais como a infecção por H. pylori, contribui com uma menor parte para carcinogênese. A etiologia do câncer é multifatorial e heterogêneo, mais estudos são necessários para identificar os fatores de risco, facilitando assim a detecção precoce e prevenção.

Há significativa heterogeneidade entre estudo nesta meta-análise. Embora nenhuma alteração substancial foi encontrada nos resultados combinados ao remover o estudo doando a heterogeneidade, não podemos excluir a influência potencial e os resultados atuais devem ser tratados com cautela. Além disso, em termos de tamanho da amostra moderado na análise estratificada, é ainda indeciso sobre o tamanho do efeito estável de

PSCA

rs2294008 polimorfismo em conexão com o risco de câncer. Finalmente, saída, da HWE foi detectado em dois estudos. Ao comparar os resultados entre incluindo e excluindo-os, observou-se alternância menor nos resultados deixando de alcançar o nível significativo. No entanto, à luz dos poucos efeitos significativos como resultado da presença de heterogeneidade e formulário de partida HWE, nossos achados são de confiança com base na evidência estatística.

Em resumo, esta meta-análise sugeriu que

PSCA

polimorfismo rs2294008 foi significativamente associada com aumento do risco de câncer. análises estratificadas em tipo de câncer e etnia mostrou resultados semelhantes. No entanto, vale a pena realizar grandes estudos no futuro para validar os achados.

Informações de Apoio

S1 PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0136269.s001

(DOC)