Sumário

Fundo

O uso de cetuximab em combinação com a platina (P), mais 5-f luorouracilo (F) foi previamente demonstrado ser eficaz no tratamento de cancro metastático de células escamosas de cabeça e pescoço (SCCHN). Nós investigamos a eficácia e dos resultados deste protocolo como um tratamento de primeira linha para pacientes com doença recorrente ou metastático. Foram avaliados geral-sobrevivência (OS), livre de progressão Sobrevivência (PFS), taxa de resposta global (TRG) e o perfil de toxicidade do tratamento em uma coorte retrospectivo.

Pacientes e Métodos

Este estudo envolveu 121 pacientes com recidiva não tratada ou metastático SCCHN. Os pacientes receberam PF + cetuximab cada 3 semanas com um máximo de 6 ciclos. Os pacientes com doença estável que receberam PF + cetuximab continuou a receber cetuximab até que a doença progrediu ou efeitos tóxicos inaceitáveis ​​foram experimentados, o que ocorrer primeiro.

Resultados

A média de idade do paciente foi de 53 (37-78) anos. O grupo de pacientes foi de 86,8% do sexo masculino. A adição de cetuximab a PF no cenário recorrente ou metastático fornecido um sistema operacional de 11 meses (Confidencial Interval, CI, 95%, 8,684-13,316) e PFS de 8 meses (IC 95%, 6.051-9.949). A taxa de controlo da doença foi de 48,9%, ea TRG foi 23,91%. A nota mais comum 3 ou 4 eventos adversos no regime PF + cetuximab foram neutropenia febril (5,7%), erupção cutânea (3,8%) e mucosite (3,8%).

Conclusões

Os resultados deste estudo sugerem que o cetuximab mais quimioterapia platina-fluorouracil é uma boa opção para o tratamento sistémico em doentes SSCHN avançados. Este regime tem um perfil de toxicidade bem tolerada

Citation:. A quimioterapia de Mello RA, Geros S, Alves MP, Moreira F, Avezedo I, J Dinis (2014) Cetuximab Plus Platinum baseado em cabeça e pescoço escamosas Carcinoma: um estudo retrospectivo em um único Comprehensive Cancer Instituição Europeia. PLoS ONE 9 (2): e86697. doi: 10.1371 /journal.pone.0086697

editor: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 16 de setembro de 2013; Aceito: 11 de dezembro de 2013; Publicação: 06 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 de Mello et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. Ramon Andrade de Mello é um AE para PLOS ONE. No entanto, isso não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (SCCHN), incluindo a via oral cavidade, nasofaringe, hipofaringe, laringe e da língua, é o 5

th câncer mais comum em todo o mundo e representa 4% de todas as neoplasias diagnosticadas [1]. A incidência mundial anual é de cerca de 500.000 novos casos, e os pacientes com doença metastática ter resultados muito pobres [2]. Na Europa, os tumores da cabeça e pescoço são responsáveis ​​por 139.000 novos casos por ano [3], [4]. Atualmente, os pacientes com doença operável e em estágio inicial receber cirurgia conservadora ou radioterapia como o padrão de atendimento. quimioterapia de indução com TPF (taxano, platina e fluoropirimidine), seguido por radioterapia ou quimio-radioterapia é uma opção para preservação de órgãos em pacientes laringe e hipofaringe avançados de outra forma exigir laringectomia [5]. No cenário doença metastática /recorrente, a taxa OS 5 anos é de aproximadamente 39,4% [6]. No entanto, a sobrevida em pacientes com câncer de cabeça e pescoço tem apenas modestamente melhorado ao longo dos últimos 30 anos [7]. Muitos cirurgia centros advogado de salvamento internacional como a opção primária para SCCHN recorrente [7]. No entanto, para os pacientes não elegíveis para a cirurgia, a quimioterapia à base de platina é a espinha dorsal do tratamento [5], [8], [9]. Muitos estudos têm acessado gibão [2], [8], [10] e triplet droga [8], [11] – resultados modestos [13] combinações no cenário recorrente /metastático e têm mostrado. factor de crescimento epidérmico do receptor (EGFR) foram vias demonstrado em estudos pré-clínicos anteriores a ter um papel importante na carcinogénese SCCHN, regulando a expressão do gene p53 e Rb. p53 e Rb são reguladores do controlo do ciclo celular, a proliferação celular e a apoptose [14], [15]. Mais recentemente, cetuximab, um anticorpo monoclonal IgG1 contra a porção extracelular do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), foi extensivamente estudado neste campo [9], [13], [16]. Desde 2005, os ensaios vários fase I-III [8], [11] – [13] avaliaram cetuximab em combinação com a quimioterapia padrão para o tratamento da recorrente /metastático SCCHN. Em 2008, Vermoken

et al.

[3] publicaram os resultados de um estudo interessante de fase III que apresentaram melhores resultados de resultado com uma combinação de cetuximab com platina, mais 5-fluourouracil (5-FU) no tratamento de pacientes avançado SCCHN. Estes resultados levaram à aprovação deste regime na Europa e nos Estados Unidos. Relata-se os resultados de um estudo retrospectivo com o ponto final primário de avaliar os resultados em uma instituição global do cancro do sul da Europa. Analisou-se a sobrevivência global (OS) e progressão-livre de sobrevivência (PFS), após a adição de cetuxumab a um regime de platina, mais 5-FU. Os pontos finais secundários deste estudo foram a avaliação do tratamento relacionados com a toxicidade e controle da doença.

Pacientes e Métodos

Design by

O nosso estudo foi realizado a partir de Janeiro de 2010 e Janeiro de 2013 o Hospital Central Comprehensive Cancer no norte de Portugal: Instituto Português de Oncologia (IPO-Porto), Porto, Portugal. O estudo foi aprovado pela comissão de ética do IPO-Porto e foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki. termo de consentimento informado assinado foi obtido de todos os pacientes envolvidos neste estudo

Os pacientes

Os critérios de inclusão dos pacientes foram os seguintes:. confirmados diagnóstico histológico de carcinoma metastático /recorrente de células escamosas de cabeça e pescoço, idade superior a 18 anos, inelegibilidade para terapia local, pelo menos uma lesão que foi bi-dimensional mensurável por tomografia computadorizada (TC), uma pontuação Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status de 0-2, e hematológica adequada, renais e função hepática. Nenhum tecido de tumor foi avaliada para

EGFR

ou para o vírus do papiloma humano expressão (HPV). Os pacientes que não preenchiam os critérios de inclusão foram excluídos deste estudo. Outros critérios de exclusão foram cirurgia ou irradiação nas últimas 4 semanas, a quimioterapia sistémica prévia a menos que fosse parte do tratamento multimodal para a doença localmente avançada que tinham sido concluídos mais de 6 meses antes do início do estudo, carcinoma nasofaríngeo e outras terapias anticâncer concomitantes. Os dados foram coletados a partir de registros clínicos da instituição participante. Todos os pacientes envolvidos neste estudo eram caucasianos portugueses.

Esquema de tratamento regime

Os pacientes selecionados foram submetidos a tratamento sistémico com a cisplatina (na dose de 100 mg /m

2 corpo- área de superfície como uma infusão intravenosa de 2 horas no dia 1) ou carboplatina (em uma área sob a curva de 5 mg por mililitro por minuto, como uma infusão intravenosa de 1 hora no dia 1). Os pacientes receberam uma infusão de fluorouracilo (a uma dose de 1000 mg /m

2 por dia durante 4 dias sob infusão contínua) a cada 3 semanas durante seis ciclos. O uso de cisplatina ou carboplatina foi determinada de acordo com o estado de fitness paciente e critério do médico. Cetuximab foi administrado em uma dose inicial de 400 mg /m

2 administrado como uma perfusão intravenosa de 2 horas, seguida de doses semanais subsequentes de 250 mg /m

2 administrado como uma perfusão intravenosa de 1 hora. As infusões cetuximab terminou, pelo menos, 1 hora antes do início da quimioterapia. Depois de um máximo de seis ciclos de quimioterapia, os pacientes que tiveram pelo menos estável doença receberam cetuximab em monoterapia até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Fim-points

O ponto final primário do estudo foi sobrevida global, que foi definido como o período entre a data da morte /última visita médica e data do diagnóstico primeira recorrência /metástase. livre de progressão Sobrevivência foi definida como o período entre a data da segunda diagnóstico de recidiva /metástase e da data do diagnóstico primeira recorrência /metástase. O ponto final secundário foi a taxa de resposta global (TRG), que incluiu resposta completa (CR) e resposta parcial (PR). As respostas foram definidos de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) [17]. controlo de doenças (TRG + doença estável) e toxicidade perfis foram extraídas dos registos clínicos de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos versão 4.0. Os pacientes foram considerados avaliáveis ​​para eficácia se eles completaram pelo menos 3 ciclos de tratamento por análise de protocolo da instituição. Os tumores foram avaliados por TC no início e após 3 ciclos de terapia combinada (aproximadamente 12 semanas desde o início da terapia). Se um paciente não tolerou o tratamento devido ao grau 3 e 4 toxicidades, a abordagem principal foi o de interromper o tratamento e seleccionar um tratamento de segunda linha se o paciente estava apto para receber outro tratamento. Se os pacientes progrediram rapidamente, o tratamento foi interrompido e os pacientes foram oferecidas opções de tratamento alternativos.

A análise estatística

Os testes qui-quadrado e Wilcoxon-Mann Whitney foram utilizados para comparar as distribuições de freqüência variáveis ​​como idade, sexo, local do tumor, extensão da doença, estado de desempenho ECOG, tabagismo, tipo histológico, o tratamento anterior, e tumor, nódulo, metástase (TNM) classificação estágio na população estudada. Foram analisados ​​OS e PFS usando uma curva de Kaplan-Meier. Todos os testes estatísticos foram em frente e verso, e

p Art 0,05 foi considerado o limiar de significância estatística. Todas as análises de dados foram realizadas utilizando IBM® SPSS Statistics, versão 21.0 (Chicago, EUA).

Resultados

As características dos pacientes

A tabela 1 resume as características dos 121 pacientes envolvidos em nosso estudo. A maioria dos participantes do estudo eram do sexo masculino (86,8%). A média de idade do paciente foi de 53 (37-78) anos, e 90,9% dos pacientes tinham menos de 65 anos de idade. Principais fatores de risco, como o tabaco eo consumo elevado de álcool diário também foram observados. Os locais de tumores primários foram a orofaringe (18,3%), hipofaringe (20,8%), laringe (25%) e da cavidade oral (31,7%). Localmente tumores regionais foram predominantes (52,3%), e os tipos histológicos foram bem diferenciado (32,5%), moderadamente diferenciadas (35%), e mal diferenciados (32,5%). A cisplatina foi a terapia de platina preferido utilizado (57,8%)

taxas de resposta ao tratamento

Tabelas 2 e 3 resumem dados sobre os Orrs avaliadas após 3 e 6 ciclos de platina, 5. -FU e cetuximab e cetuximab tratamento de manutenção. Além disso, a Tabela 3 mostra a RRO específica entre opções de platina utilizados no protocolo: cisplatina versus carboplatina. A duração média do controle da doença foi de 11 (0-115) semanas e foi responsável por 48,91% dos pacientes avaliados. Uma resposta completa foi observada em 6 pacientes (6,5%), e uma resposta parcial foi observada em 16 pacientes (17,4%). doença estável foi observado em 23 pacientes (25%), ea progressão da doença ocorreu em 47 pacientes (51,08%). A duração média do tratamento de manutenção com cetuximab foi de 17 (0-85) semanas. Não foram observadas diferenças estatísticas para ORR encontrados em relação à opção de platina usados ​​para o protocolo cetuximab PF +. No entanto, uma tendência para melhores resultados no grupo cisplatina foi observado (Tabela 3).

Segurança e tolerabilidade

Os piores grau 3 e grau 4 eventos adversos (EAs ) para os pacientes que foram tratados com o protocolo PF + cetuximab e para os doentes que receberam tratamento de manutenção cetuximab são apresentados na Tabela 4. Entre os pacientes tratados com o regime de cisplatina /5FU + cetuximab, o mais vulgarmente relatados eventos adversos foram neutropenia febril (6,8%), neutropenia (6,8%), hipomagnesemia (3,4%), mucosite (1,7%) e pneumonia (1,7%). Entre os pacientes tratados com o esquema carboplatina /5FU + cetuximab, os EAs mais comumente relatados foram erupção cutânea (8,7%), mucosite (6,5%), neutropenia febril (4,3%), pneumonia (4,3%), anemia (3,5%) e hipomagnesemia (2,2%). No que diz respeito à manutenção cetuximab, erupção cutânea foi digno de nota (6,4%) entre os pacientes tratados em nossa coorte

Resultados:. Progressão-livre de sobrevivência e sobrevivência global

Figura 1 e Figura 2 mostram os resultados para PFS e oS. A taxa de mortalidade foi de 86,3% durante essa avaliação de coorte retrospectivo. O período médio de acompanhamento foi de 24 meses. A Figura 1A mostra o PFS de todos os 121 pacientes envolvidos neste estudo, incluindo aqueles tratados tanto com cisplatina, 5-FU, cetuximab ou carboplatina, 5-FU e cetuximab. O PFS foi de 8 meses (95% intervalo confidenciais (CI), 6,051-9,949). Figura 1B fornece dados sobre a platina estratificação sub-grupo PFS (cisplatina versus carboplatina): (IC 95%, 6,002-9,998) 8 contra 8 (IC 95%, 1,754-14,246) meses,

p

= 0,968. A Figura 2A mostra o sistema operacional de todos os doentes tratados com platina (cisplatina ou carboplatina), 5-FU e cetuximab. O sistema operacional foi de 11 meses (IC 95%, 8,684-13,316). Além destes resultados, a Figura 2B mostra o sistema operacional de sub-grupos estratificados por tratamento de platina (cisplatina versus carboplatina). O sistema operacional foi de 12 meses para a cisplatina (9,460-14,540) versus 8 meses (3.808-12.192) para carbolatin,

p = 0,034

.

A análise foi realizada utilizando teste log-rank. Abreviaturas: PFS significa livre de progressão-sobrevivência; C significa platina (carboplatina ou cisplatina); 5-FU representa 5-fluourouracil.

A análise foi realizada através do teste log-rank. Abreviaturas: OS representa-a sobrevida global; C significa platina (carboplatina ou cisplatina); 5-FU representa 5-fluourouracil.

Discussão

O tratamento de SCCHN avançada ainda é um desafio para os cirurgiões, rádio-oncologistas e médicos oncologistas em todo o mundo. Uma programação multidisciplinar deve ser estabelecida em todos os casos para fornecer abordagens otimizadas [4]. Em recorrente e /ou metastática, tratamentos sistémicos têm tido um papel importante na melhoria da sobrevivência e qualidade de vida [16]. Em 2008, um grande avanço no tratamento SCCHC foi fornecido com a adição de cetuximab de platina e 5-FU quimioterapia [3]. Outros estudos têm tentado avaliar opções alternativas para controlar a doença metastática, como erlotinib, lapatinib, afatinib, rilotumumab, ficlatuziumab e ornatuzumab, mas os dados são preliminares [18] – [20]. Este estudo retrospectivo foi muito importante porque avaliou o papel do cetuximab em associação com quimioterapia platina-fluoropirimide para SCCHN em uma instituição global do cancro do sul da Europa. Neste estudo, 121 pacientes tratados com este regime foram avaliados, e os resultados foram semelhantes aos do estudo EXTREME conduzido por Vermoken

et al.

[3] que levou à aprovação deste regime. O estudo de Vermoken avaliada /pacientes SCCHN avançadas 222 recorrentes que realizaram a triagem em 81 centros em 17 países europeus. A cisplatina foi administrada como o tratamento à base de platina inicial em 149 (67%) pacientes. O OS mediana foi de 10,1 (95% CI, 8.6-11.2) meses, ea PFS mediana foi de 5.6 (95% CI, 5,0-6,0) meses. A TRG foi de 36% no grupo que paciente. Embora nosso estudo retrospectivo foi realizado em apenas um centro europeu, o tamanho da amostra foi grande (121 pacientes) e incluiu cerca de metade do número total de pacientes envolvidos no estudo EXTREME. Assim, a análise aqui descrito fornece dados valiosos sobre o que realmente ocorre fora de um ensaio clínico. Os resultados foram bastante semelhantes aos apresentados pela primeira vez na literatura, apesar de uma pequena tendência para uma taxa melhor controle da doença (48,9%), PFS (8 meses) e OS (11 meses). Este resultado pode ser explicado pelas diferenças étnicas entre as populações estudadas. Nosso estudo utilizou uma população predominantemente Português, e uma população heterogénea Europeu esteve envolvido no estudo EXTREME [15], [21] – [24]. Além disso, os tumores SCCHN são ricos em EGFR, o que pode explicar a alta sensibilidade a terapias anti-EGFR [25]. Estudos anteriores demonstraram que o fator de crescimento epidérmico (

EGF

) +61 /G polimorfismos A estão associados a suscetibilidade ao câncer e expressão tumor EGF [26]. Em Portugal, vários estudos avaliaram o papel do fator de crescimento epidérmico e sua regulação receptor com relação a suscetibilidade ao câncer de gliomas [27], câncer gástrico [28] e câncer de pulmão [22]. Por conseguinte, os autores sugerem que os tumores de origem epitelial exibem uma elevada expressão de EGF na população Português e que estes tumores são mais sensíveis a agentes anti-EGFR, tais como cetuximab. No entanto, mais estudos avaliando expressão do EGFR no tecido do tumor deve ser realizada para validar nossa hipótese. Além disso, a maioria dos pacientes (57,8%) receberam regimes baseados em cisplatina que foram associados com a melhoria OS em comparação com regimes baseados em carboplatina: 12 (95%, IC, 9,46-14,54) versus 8 (95%, Cl, 3.308- 12.192) meses,

p

= 0,034. Os resultados deste estudo confirmam também a sensibilidade superior de regimes baseados em cisplatina em associação com cetuximab em comparação com regimes baseados em carboplatina que foram previamente descritos na literatura [9]. regimes baseados em carboplatina são reservados para pacientes que não podem tolerar a cisplatina causa do mau estado ECOG ou outras co-morbidades, como diabetes (com neuropatia) ou etapa anterior insuficiência renal I-III [29]. Para além destes resultados, o perfil de toxicidade apresentada era muito aceitável e controlada entre os pacientes tratados nesta coorte. A taxa de neutropenia febril foi menor do que a relatada no estudo EXTREME para PF + cetuximab (5,7% versus 22%). Este resultado pode ser explicado pelo tratamento prévio com antibiótico-terapia profilática de rotina com ciprofloxacina e G-CSF (granulocítica e colónia estimular fator) que os pacientes receberam [30] – [32]. Os pacientes apresentaram menos grau 3 ou grau 4 AEs que os pacientes envolvidos no estudo EXTREME [3]: erupção cutânea, 3,8 contra 9%; anemia, 2,8% versus 13%; trombocitopenia, 0,9 versus 11%; hipomagnesemia, 2,8 contra 5%; pneumonia, 2,8% versus 4%; sépsis, 0,9% versus 4%; vómitos, 0,9% e 5%, respectivamente (tabela 4). No entanto, os pacientes experimentaram mais mucosite de grau 3 ou 4 eventos (3,8%) do que anteriormente relatados para o regime PF + cetuximab [3]. O perfil de toxicidade regime poderia ser mais uniforme e pode ser melhor gerido em um único estudo europeu instituição abrangente do que em um estudo multicêntrico que envolveu 81 centros em 17 países europeus diferentes. O tratamento de suporte quimioterapia para controlar emese [33] – [35], os efeitos hematológicos [30], [36] – [38] e infecções [30], [32] dependeria de diferentes protocolos locais, populações, exposições ambientais e público condições saudáveis. Para os pacientes com doença metastática /recorrente e baixa, mas adequada performance status fitness, outras opções, como cetuximab e placlitaxel [10], cetuximab e bevacizumab [39], oxaliplatina, infusão-5-FU e cetuximab [12] têm sido estudados e mostrou resultados promissores. Em 2012, Hitt

et al.

[10] publicaram os resultados de um estudo de fase II que avaliou 46 pacientes SCCHN avançadas que receberam paclitaxel 80 mg /m

2 e cetuximab 400/250 mg /m

2 semanalmente até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A TRG foi de 54% (IC 95%, 39-69%), ea PFS foi de 4,2 (IC 95%, 2.9-5.5) meses. O sistema operacional mostrou-se 8.1 (95% CI, 6.6-9.6) meses. Os mais comuns de grau 3 ou 4 eventos adversos foram erupção cutânea (24%), astenia (17%) e neutropenia (13%). Os autores concluíram que este regime é segura e bem tolerada e tiveram resultados promissores para os pacientes medicamente impróprios e pacientes para os quais a platina é contra-indicada. Em 2013, Argiris

et al.

[39] relatou os resultados de outro ensaio clínico de fase II, frequentados por 46 pacientes SCCHN avançadas que receberam semanalmente cetuximab 400/250 mg /m

2 e bevacizumab 15 mg /m

2 no dia 1, administrado por via intravenosa a cada 21 dias até à progressão da doença ou a ocorrência de eventos adversos inaceitáveis. A TRG foi de 16%, o PFS foi de 2,8 meses, eo SO foi de 7,5 meses. O mais comuns de grau 3 ou 4 AEs ocorreu em menos de 10% de todos os pacientes. Apesar destes resultados modestos, vários estudos de fase III ainda são necessários para determinar o papel de combinações com agentes biológicos nesta população de pacientes.

Conclusões

A combinação de terapias anti-EGFR com quimioterapia baseada em platina é um marco na nova era de tratamento de SCCHN. Ao longo dos últimos 30 anos, não houve inovações significativas em matéria de tratamento sistêmico para a recorrente doença /metastático. Cetuximab emergiu como um jogador chave no tratamento de pacientes SCCHN em associação com platina e 5-FU. Para o melhor de nosso conhecimento, nosso estudo retrospectivo é o primeiro a apresentar um relatório sobre a experiência médica deste regime em uma população relativamente grande Português do sul da Europa. Além disso, constatou-se que os resultados estavam de acordo com a literatura. Assim, o regime PF + cetuximab baseada em cisplatina é uma boa opção para o tratamento sistémico em doentes SSCHN avançados medicamente aptos. Além disso, o tratamento tem um perfil de toxicidade bem tolerada. Mais estudos são necessários para determinar biomarcadores para personalizar terapias e melhorar os resultados neste conjunto de pacientes.