Abstract
Fundo
O 677C T polimorfismo da metilenotetrahidrofolato redutase
(MTHFR)
gene é considerado a ter um efeito significativo na suscetibilidade ao câncer colorretal, mas os resultados são inconsistentes. A fim de investigar a associação entre o
MTHFR
677C . Polimorfismo T eo risco de cancro colo-rectal, uma meta-análise foi realizada com base em 71 estudos publicados
Métodos
estudos elegíveis foram identificados através de pesquisa do MEDLINE, EMBASE, PubMed, web of Science, base de dados chinês Biomedical Literatura (CBM) e banco de dados CNKI. odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram usadas para avaliar a associação. A heterogeneidade estatística entre os estudos foi examinado com x
Q-teste de 2-based. O teste de Egger de Begg e também foram realizadas para avaliar o viés de publicação. análise de sensibilidade e de subgrupo também foram realizadas nesta meta-análise.
Resultados
No geral, foram identificadas 71 publicações, incluindo 31,572 casos e 44,066 controles. O
MTHFR
677 C T genótipos variantes estão significativamente associados ao aumento do risco de câncer colorretal. Na análise estratificada por etnia, riscos significativamente aumentados também foram encontrados entre os caucasianos para
CC vs TT
(OR = 1,076; IC95% = 1,008-1,150;
I
2 =
52,3%),
CT vs TT
(OR = 1,102; IC95% = 1,032-1,177;
I
2 =
51,4%) e modelo dominante (OR = 1,086; 95 % CI = 1,021-1,156;
I
2 =
53,6%). Os asiáticos para
CC vs TT
(OR = 1,226; IC95% = 1,116-1,346;
I
2 =
55,3%),
CT vs TT
( OR = 1,180; IC95% = 1,079-1,291;
I
2 =
36,2%), recessivo (OR = 1,069; IC95% = 1,003-1,140;
I
2 =
30,9%) e modelo dominante (OR = 1,198; IC95% = 1,101-1,303;
I
2 =
52,4%) e mistos populações para
CT vs TT
(OR = 1,142; IC95% = 1,005-1,296;
I
2 =
0,0%). No entanto, não foram encontradas associações em africanos para todos os modelos genéticos
Conclusão
Esta meta-análise sugere que o
MTHFR 677C . T
polimorfismo aumenta o risco de desenvolver colorectal câncer, enquanto não há nenhuma associação entre os africanos encontrados na análise de subgrupo por etnia
Citation:. Teng Z, Wang L, Cai S, Yu P, Wang J, Gong J, et al. (2013)
O 677C
T (rs1801133) polimorfismo no
Gene MTHFR
Contribui para Colorectal Cancer Risk: Uma meta-análise baseada em 71 estudos de investigação. PLoS ONE 8 (2): e55332. doi: 10.1371 /journal.pone.0055332
editor: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Itália |
Recebido: 10 de outubro de 2012; Aceito: 20 de dezembro de 2012; Publicação: 20 de fevereiro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Teng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
O câncer colorretal (CRC) é uma saúde pública mundial problema, que é o terceiro câncer mais comumente diagnosticado em homens ea segunda em mulheres com mais de 1,2 milhões de novos pacientes CRC e 608,700 mortes ocorreram no mundo [1], [2]. Estudos anteriores demonstraram que a carcinogénese colorectal é uma complicada progresso de multi-passo, envolvendo mudanças de muitos oncogenes e genes supressores de tumores induzidos pela interacção de muitos factores. Simultaneamente, outros fatores, como o álcool, baixo teor de metionina, dietas de baixa folato, beber pesado, fumar e agentes cancerígenos ambientais são assumidos os possíveis fatores de risco. Considerando que, nem todos os indivíduos expostos aos factores de risco exógenos acima irá desenvolver CRC, o que sugere que os factores individuais de susceptibilidade podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento do cancro.
metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) localizados no cromossoma 1 em 1p36. 3, é um importante enzimas envolvidas na via metabólica do folato. Reduz-5,10-methylenetetra hydrofolate que protege as células de danos no ADN induzidos por incorporação errada para uridilato 5-metiltetrahidrofolato, um dador de carbono para a conversão de homocisteína /metionina. Além disso, 5-metiltetrahidrofolato é a principal forma circulante de folato e é importante para a síntese de ADN, reparação, e a metilação do [3], [4]. O folato, na sua forma de metilo 5-, participa nas transferências de carbono simples que ocorrem como parte da síntese de nucleótidos, a síntese de
S
-adenosyl-metionina, o remetilação de homocisteína a metionina, a metilação de ADN, proteínas, neurotransmissores e fosfolípidos. DNA metilação aberrante também pode aumentar o risco de CRC [5]. Ele tem sido considerado como um dos mecanismos moleculares pelos quais a expressão do gene é regulada [6].
A atividade reduzida do MTHFR, devido a polimorfismos C677T, aumenta a oferta de 5,10-metil-lene-THF que reduz a má incorporação do uracilo no DNA, o que pode levar a quebras de cadeia dupla durante processos de reparação uracila excisão, e aumentar cromossômica risco aberrações [7]. C677T (rs1801133) é um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) no exão 4 no sítio de ligação de folato do gene MTHFR que influencia o equilíbrio geral entre a síntese de DNA, reparo e processos de metilação. Os indivíduos com o genótipo MTHFR 677TT foram mostrados para ter apenas 30% do vitro a actividade da enzima MTHFR, em comparação com o tipo selvagem, ao passo que aqueles com o genótipo heterozigótico CT foram encontrados para ter 60% da actividade da enzima MTHFR de tipo selvagem [8 ]. Até 15% de indivíduos homozigóticos são 677TT para a variante, que está associada com níveis mais elevados de homocisteína no plasma e níveis reduzidos de folato no plasma [9]. Considerando os efeitos funcionais dos polimorfismos destas enzimas, espera-se que estes polimorfismos do gene pode ser associada com o risco de CRC.
Estudos epidemiológicos anteriores foram realizados para tentar esclarecer a associação entre o polimorfismo MTHFR C677T e CRC susceptibilidade, mas obter resultados controversos. Até à data, foi realizada uma meta-análise de todos os estudos elegíveis e desde estimativa mais precisa a associação entre o polimorfismo MTHFR C677T eo risco de CRC.
Materiais e Métodos
Literatura e busca estratégia
Foram considerados todos os estudos que examinaram a associação do MFTHR 677C polimorfismo T com CRC. As fontes incluídas MEDLINE, EMBASE, PubMed, Web of Science, base de dados chinês Biomedical Literatura (CBM) e banco de dados CNKI (última pesquisa foi atualização em Julho de 2012). A estratégia de busca para identificar todos os estudos possíveis envolvidos usa as combinações das seguintes palavras-chave: “metilenotetrahidrofolato redutase”, “
MTHFR
“, “
MTHFR C677T
“, “
SNPs
“,”
rs1801133
“; “Polimorfismo”, “genótipo”; “Colorectal”, “cólon”, “rectal”; “Câncer”, “carcinoma”, “adenocarcinoma”. foram impostas restrições de linguagem. As listas de referências de artigos de revisão, ensaios clínicos e meta-análises, foram também mão-procurou para a recolha de outros estudos relevantes, e dois autores realizaram todas as pesquisas de forma independente. estudos de caso-controle não-familiares eram elegíveis se se determinou a distribuição para este polimorfismo em pacientes não relacionados com CRC e em um grupo de controle concomitante de indivíduos saudáveis, utilizando métodos moleculares para genotipagem. Nós não incluem resumos ou relatórios não publicados. Quando a sobreposição de dados da mesma população de pacientes foram incluídos em mais de uma publicação, somente o estudo mais recente ou completa foi utilizado nesta meta-análise.
Os critérios de elegibilidade
Os estudos aceites para este meta-análise teve que seguir os seguintes critérios: (1) os regimes à base de platina utilizados para pacientes com câncer colorretal patologicamente comprovado; (2) controles foram constituídos com pessoas normais; (3) apenas estudos de coorte e estudos de caso-controle incluídos nesta meta-análise; (4) avaliação do
MTHFR C677T
polimorfismos e os riscos de câncer colorretal; (5) O documento deve descrever claramente as fontes de casos e controles; (6) Os autores devem oferecer o tamanho da amostra, OR e 95% CI ou as informações que podem ajudar a inferir os resultados nos jornais
Assim, as principais razões para a exclusão dos estudos foram:. (1 ) não foi concebido como estudos de caso /controle ou coorte; (2) comentários e estudos de pesquisas repetidas; (3) não oferecer as fontes de casos e controles e outras informações essenciais; (4) população de controle incluindo pacientes com tumores malignos; (5) duplicado publicações
Avaliação da qualidade
O Newcastle -. Escala de Avaliação da Qualidade Ottawa para estudos de coorte foi utilizado para avaliar a qualidade dos estudos [10], [11]. Essa escala é composta de oito itens que avaliam a seleção dos pacientes, a comparabilidade estudo e resultado. A escala foi recomendado pelo-não randomizado Estudos Métodos Grupo de Trabalho Cochrane [12]. Dois investigadores realizaram a avaliação da qualidade de forma independente. O desacordo foi resolvido por consenso.
Os dados de extração
A informação foi cuidadosamente extraído de todas as publicações elegíveis independentemente por dois autores de acordo com os critérios de inclusão e exclusão listados acima. O desacordo foi resolvido por discussão entre os dois autores. Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: primeiro autor sobrenome, ano de publicação, etnia e número de casos e controles com a
CC
,
CT
e
TT
genótipos, e Hardy – Weinberg (
HWE
) nos controles, respectivamente. Diferentes descidas etnia foram classificados como caucasianos, asiáticos, Africano e população mista. Quando estudos incluíram indivíduos com mais de uma etnia e foram capazes de separar, os dados foram extraídos separadamente para cada grupo étnico. Nós não definir qualquer número mínimo de pacientes para incluir um estudo em nossa meta-análise.
A análise estatística
Foram utilizadas as odds ratio brutas (OR) com intervalo de confiança de 95% (
IC
) para avaliar a força desta associação de acordo com o método de Woolf [13]. análises de subgrupos foram feitas por etnia. Ambos modelo de efeitos fixos usando o método de Mantel – Haenszel [14] e modelo de efeitos aleatórios utilizando o método DerSimonian e Laird [15] foram usadas para reunir os resultados. O modelo de efeitos fixos foi utilizado quando não houve heterogeneidade dos resultados de estudos; caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios.
A heterogeneidade hipótese foi verificada pelo Q-test-quadrado com base em Chi [16]. Um valor de P superior a 0,10 para o ensaio de Q-indica uma falta de heterogeneidade entre estudos. Ao mesmo tempo, foi também avaliada usando o
I
2
estatística, que toma valores entre 0% e 100%, com valores mais elevados que denotam maior grau de heterogeneidade (
I
2
= 0-25%: no heterogeneidade;
I
2
= 25-50%: heterogeneidade moderada;
I
2
= 50-75%: grande heterogeneidade;
I
2
= 75-100%: extrema heterogeneidade) [17]. O significado da pool ou foi determinada pelo teste-Z, e P 0,05 foi considerado como estatisticamente significativo. análises de sensibilidade unidirecionais foram realizados para avaliar a estabilidade dos resultados. Uma estimativa do potencial de viés de publicação foi realizada pelo gráfico de funil, Begg de e teste de Egger. O significado do intercepto foi determinada pelo teste t sugerido por Egger (P 0,05 foi considerado representativo de viés de publicação estatisticamente significativa) [18]. Hardy – Weinberg no grupo controle foi testado pelo teste do qui-quadrado, e P-valor do 0,05 foi considerado significativo. Todos os cálculos foram realizados utilizando STATA (versão 12.0; Stata Corporation, College Station, TX)., Usando valores P dois lados
Resultados
características do estudo
estudos relevantes para as palavras que pesquisam foram recuperados originalmente. O diagrama de fluxo da estratégia de busca na literatura é mostrado na Figura 1. 71 publicações envolvendo 31,572 casos CRC e 44,066 controles foram finalmente analisadas, abordando a associação entre o
MTHFR C677T
polimorfismo e CRC susceptibilidade foi preliminarmente elegíveis [19] – [89]. As principais características desses estudos incluídos nesta meta-análise foram apresentados na Tabela S1. Todos os casos foram confirmados histologicamente. Os controles foram populações principalmente saudáveis. Portanto, cada estudo foi considerado separadamente para pooling análise de subgrupo. Havia um total de 71 estudos, incluindo 77 pesquisas independentes de caso-controle ou coorte, que incluíram 38 grupos de caucasianos, 27 grupos de asiáticos, 8 grupos de populações mistas e 4 grupos de africanos. A distribuição dos genótipos nos controles de todos os estudos foi de acordo com Hardy – Weinberg, exceto 13 pesquisas [20], [21], [24], [40], [42], [43], [46], [ ,,,0],49], [58], [75], [81], [84], [88].
resultados de análise de meta
Os principais resultados desta meta-análise foram listadas na Tabela 1. no geral, significativamente elevado risco CRC foram associados com alguns modelos genéticos quando todos os estudos elegíveis foram reunidas num meta-análise (OR = 1,089; IC95% = 1,002-1,183;
I
2
= 52,2% para
CC vs TT
, Figura 2; OR = 1,113; IC95% = 1,037-1,195;
I
2
= 38,5% para
CT vs TT
, Figura S1; OR = 1,097; IC95% = 1,019-1,182;
I
2
= 48,7% para o modelo dominante, a Figura 3). Em contraste, não houve associações foram encontradas em outros modelos genéticos. Simultaneamente, o genótipo C-alelo não foi associada a um aumento do risco CRC comparação com o genótipo T-alelo (OR = 1,014; IC95% = 0,973-1,056;
I
2 =
60,9%, Figura S2)
na análise estratificada por etnia, riscos significativamente aumentados foram encontrados entre os caucasianos para
CC vs TT
(OR = 1.076;. 95% IC = 1,008-1,150;
I
2 =
52,3%, Figura S3),
CT vs TT
(OR = 1,102; IC95% = 1,032-1,177;
I
2 =
51,4%, Figura S4) e modelo dominante (OR = 1,086; IC95% = 1,021 -1,156;
I
2 =
53,6%, Figura S5), (Tabela 1). Ao mesmo tempo, aumentou significativamente os riscos também foram encontrados entre os asiáticos para
CC vs TT
(OR = 1,226; IC95% = 1,116-1,346;
I
2 =
55,3%, Figura S3 ),
CT vs TT
(OR = 1,180; IC95% = 1,079-1,291;
I
2 =
36,2%, Figura S4), recessivo (OR = 1,069; 95 % CI = 1,003-1,140;
I
2 =
30,9%, Figura S6) e modelo dominante (OR = 1,198; IC95% = 1,101-1,303;
I
2 =
52,4%, Figura S5), (Tabela 1). Para as populações mistas, riscos significativamente aumentados foram encontrados para
CT vs TT
(OR = 1,142; IC95% = 1,005-1,296;
I
2 =
0,0%, Figura S4) (Tabela 1). No entanto, não foram encontradas associações significativas em africanos para todos os modelos genéticos (Tabela 1).
Houve heterogeneidade significativa para todas as comparações modelo genético entre as populações em todo o mundo. Depois de avaliar a fonte de heterogeneidade para todos comparação modelo genético por análise de subgrupo na etnia a heterogeneidade foi parcialmente diminuído ou removido. No entanto, ainda havia uma heterogeneidade significativa entre os diferentes estudos populacionais descida. Quando excluídos do estudo sobre a avaliação de diferentes populações de descida para a partida de
HWE
, a heterogeneidade foi completamente removido.
Análise de sensibilidade
A fim de comparar a diferença e avaliar a sensibilidade dos meta-análises, foi realizada análise de sensibilidade unidirecional para avaliar a estabilidade da meta-análise. A significância estatística dos resultados não foi alterada quando qualquer único estudo foi omitido, o que confirma a estabilidade dos resultados. Por isso, os resultados da análise de sensibilidade sugerem que os dados utilizados nesta meta-análise são relativamente estáveis e credíveis (data não foi apresentado).
O viés de publicação
plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar a polarização da publicação da literatura. As formas das parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia em todos os modelos de comparação. Além disso, o teste de Egger foi usado para fornecer dados estatísticos para a simetria gráfico de funil (Figura 4). Os resultados ainda não sugerem qualquer evidência de viés de publicação.
Discussão
é bem reconhecido que há uma gama de susceptibilidade individual ao CRC, mesmo com a exposição ambiental idênticas. polimorfismo de um único nucleótido (SNP) é a forma mais comum de variação genética humana, e podem contribuir para a susceptibilidade para o cancro do indivíduo, no entanto, o mecanismo molecular subjacente é desconhecido. Portanto, a suscetibilidade genética para o cancro tem sido um foco de investigação na comunidade científica. Algumas variantes, especialmente aqueles nas regiões promotoras de genes, podem afectar quer a expressão ou níveis de actividade de enzimas [90] – [93] e, por conseguinte, podem ser mecanicamente associados com o risco de cancro. Estudos anteriores investigaram a associação entre
MTHFR C677T
polimorfismo eo risco de CRC forneceram resultados inconsistentes. Estes resultados inconsistentes são possivelmente porque a maioria desses estudos envolveu não mais do que algumas centenas de CRC casos, o que é muito pouco para avaliar quaisquer efeitos genéticos de forma confiável, o que resultou em um pequeno efeito do polimorfismo sobre o risco de CRC e relativamente baixo poder estatístico da estudos publicados. Por isso, era necessária uma meta-análise para fornecer uma abordagem quantitativa para combinar os resultados de vários estudos com o mesmo tema, e para estimar e explicando a sua diversidade.
Meta-análise tem sido considerada como uma importante ferramenta para definir com mais precisão o efeito de polimorfismos genéticos selecionados em risco de doença e identificar fontes potencialmente importantes de heterogeneidade entre os estudos. Anterior meta-análise incluiu apenas 8 estudos de caso-controle na análise da população asiática, o que era muito pouco para confirmar a associação entre o
MTHFR C677T
polimorfismo e CRC risco [94]. Yang et al incluiu 21 estudos para pesquisar as associações no seu trabalho, mas apenas a partir de descendência asiática [95]. A fim de fornecer a avaliação mais abrangente da associação entre o
MTHFR C677T
polimorfismo eo risco de CRC em populações em todo o mundo, nós fizemos uma meta-análise atualizada de todos os estudos disponíveis. Por fim, foi realizada esta meta-análise atualizada sobre a associação entre
polimorfismo eo risco de CRC por rever criticamente 71 estudos individuais, incluindo 31,572 casos e 44,066 controles C677T MTHFR.
No presente meta- análise, descobrimos que os genótipos variantes do
MTHFR C677T
polimorfismos foram significativamente associados com o risco de CRC. Simultaneamente, análises de subgrupos por etnia identificada ainda mais esta associação. Descobrimos que o genótipo variante do
C677T MTHFR
polimorfismo, na população caucasiana, foi associado com aumento significativo no risco CRC. Os mesmos resultados foram detectadas entre as populações asiáticas e mistos. Embora o
MTHFR C677T
polimorfismo pode ser associada com a actividade de reparação do ADN, não houve associação significativa de alguns genótipos variantes com risco CRC foram encontrados em caucasianos, asiáticos e populações mistas, sugerindo a influência da variação genética pode ser mascarado pela a presença de outros genes causais como-ainda não identificados envolvidos em CDC. Além disso, não existe uma associação significativa foi encontrada entre as populações ascendência africana.
As possíveis limitações desta meta-análise deve ser reconhecido. Em primeiro lugar, o viés de publicação pode ter ocorrido porque pesquisas única publicados foram incluídos neste estudo. Embora parcelas do funil foram realizados para acessar o viés de publicação desta meta-análise e os resultados sugerem que o viés de publicação não foi evidente no presente estudo, mas o viés de publicação da presente análise ainda não foi negligenciável. Em segundo lugar, o viés de classificação incorreta foi possível. Por exemplo, a maioria dos estudos não podia excluir casos de câncer latente no grupo de controle. Os controles em alguns estudos foram selecionados entre pacientes não-cancerosas, enquanto os controles em outros vários estudos foram apenas seleccionados de indivíduos assintomáticos. Em terceiro lugar, analisa o subgrupo definido pela etnia, apenas quatro estudos em populações africanas incluídos em nossa meta-análise, o que significa que o número de estudo relativamente limitado tornou impossível para executar análise de subgrupo étnico. Assim, estudos adicionais são necessários para avaliar o efeito desse polimorfismo funcional sobre o risco de CRC em diferentes etnias, especialmente em populações de ascendência africana. Finalmente, as interações gene-ambiente não foram plenamente contempladas no presente trabalho para a falta de dados suficientes. Como sabemos, além do fator genético, tabagismo, dieta hábito, tabagismo, estado potável e alguns fatores de risco ambiental são os principais fatores de risco para CRC. No entanto não realizamos análises de subgrupo baseadas na explosão ambiental devido à informação reportada limitada em tais associações nos estudos incluídos. Além disso, nossa análise não considerou a possibilidade de interações gene-gene ou SNP-SNP ou a possibilidade de desequilíbrio de ligação entre os polimorfismos. Considerando-se que, uma análise mais precisa deve ser conduzida ajustado por todos os fatores acima mencionados.
Apesar dessas limitações, esta meta-análise evidenciou a associação entre as
MTHFR C677T
polimorfismos e risco de CRC, apoiando a hipótese de que
MTHFR C677T
polimorfismo é contribuiu para o risco global CRC. Na análise de subgrupo, os mesmos resultados foram encontrados em populações caucasianas, asiáticos e mistos, mas não em homens ascendência africana. A fim de verificar nossos achados, estudos bem desenhados são necessários para avaliar melhor a associação entre o
C677T MTHFR
polimorfismo eo risco de CRC.
Informações de Apoio
Figura S1. plot
Floresta de suscetibilidade ao câncer colorretal associado com gt
MTHFR 677C e; T
polimorfismo (para
CT
vs
TT
).
doi: 10.1371 /journal.pone.0055332.s001
(TIF)
Figura S2. plot
Floresta de suscetibilidade ao câncer colorretal associado com gt
MTHFR 677C e; T
polimorfismo no modelo aditivo (
C-alelo vs
T-alelo).
doi: 10.1371 /journal.pone.0055332.s002
(TIF)
Figura S3. plot
Floresta de suscetibilidade ao câncer colorretal associado com gt
MTHFR 677C e; T
polimorfismo em diferentes populações de descida (
CC
vs
TT
).
doi: 10.1371 /journal.pone.0055332.s003
(TIF)
Figura S4. plot
Floresta de suscetibilidade ao câncer colorretal associado com gt
MTHFR 677C e; T
polimorfismo em diferentes populações de descida (
CT
vs
TT
).
doi: 10.1371 /journal.pone.0055332.s004
(TIF)
Figura S5. plot
Floresta de suscetibilidade ao câncer colorretal associado com gt
MTHFR 677C e; T
polimorfismo em diferentes populações de descida no modelo dominante (
CC + CT
vs
TT
).
doi: 10.1371 /journal.pone.0055332.s005
(TIF)
Figura S6. plot
Floresta de suscetibilidade ao câncer colorretal associado com gt
MTHFR 677C e; T
polimorfismo em diferentes populações de descida no modelo recessivo (
CC
vs
CT + TT
).
doi: 10.1371 /journal.pone.0055332.s006
(TIF)
Tabela S1.
principais personagens de estudos incluídos nesta meta-análise.
doi: 10.1371 /journal.pone.0055332.s007
(DOC)