Abstract
Neste estudo, foi desenvolvido um método para modelar a progressão e detecção de câncer de pulmão com base no comportamento de fumar em um nível individual. O modelo permite obter as características de câncer de pulmão na população, no momento do diagnóstico. dados de câncer de pulmão de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais de banco de dados (SEER), coletados entre 2004 e 2008 foram usados para ajustar a progressão do câncer de pulmão e modelo de detecção. O modelo ajustado combinado com um modelo de carcinogênese base tabagismo foi utilizado para prever a distribuição da idade, sexo, tamanho do tumor, estágio da doença e tabagismo no momento do diagnóstico e os resultados foram validados contra dados independentes do banco de dados SEER coletadas de 1988 a 1999. O modelo previu com precisão a distribuição por sexo e idade média dos pacientes LC de diagnóstico, e razoavelmente prevista a distribuição estágio tamanho do tumor articular e doença
Citation:. Chen X, Foy M, Kimmel M, Gorlova OY (2014) Modelagem História Natural e Detecção de Câncer de pulmão com base no comportamento de fumar. PLoS ONE 9 (4): e93430. doi: 10.1371 /journal.pone.0093430
editor: Dominik Wodarz, University of California Irvine, Estados Unidos da América
Recebido: 12 de dezembro de 2013; Aceito: 04 de março de 2014; Publicação: 04 de abril de 2014
Direitos de autor: © 2014 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi financiado pelos seguintes subsídios: CISNET 5 U01 CA097431 a MK e OG, cientista clínico do Prémio e da Fundação Prevent Cancer bolsas FAMRI jovens a OG, National Institutes of Health (NIH) concede R01 CA149462 a OYG, R03CA1338885 e R03128025 a IG, CA55769 a MRS, National Natural Science Foundation da China No. 81.201.166 para XC , Fundo de Investigação para o Programa de Doutorado da Ministério da Educação da China No. 20120101120165 para XC, Zhejiang Key Ciência e Tecnologia Inovação Equipe 2011R50018 para XC e CA016672 a MD Anderson. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro do pulmão é uma das doenças mais mortais em todo o mundo, em grande parte porque a maioria dos pacientes apresentam doença em estágio avançado no momento do diagnóstico [1], [2]. A maioria dos pacientes tem estádio clínico III ou IV da doença quando pela primeira vez sintomas de aviso prévio e procurar atendimento médico, o que resulta em um mau prognóstico. Idade, sexo, tabagismo, tamanho do tumor e estágio da doença no momento do diagnóstico são altamente relacionado com o prognóstico de pacientes com câncer de pulmão [3], [4], [5]. Neste artigo, usamos métodos matemáticos para separar os processos tumorigênese e detecção. O objetivo deste modelo é traçar a linha do tempo de um indivíduo de sua /seu nascimento até à data de início de câncer de pulmão, a progressão, detecção e morte. Assim, combinamos modelos de carcinogênese (desenvolvimento de câncer até a primeira célula maligna), a progressão do tumor (crescimento e metástase), e detecção, para construir um quadro de câncer de modelagem de pulmão em um nível individual. Usando essa estrutura, podemos inferir características que não podem ser observados na prática clínica, incluindo a idade do paciente quando o tumor primário e metástases ganglionares e distantes são formadas. Nós também foram capazes de avaliar as características que só pode ser parcialmente observadas, tais como a taxa de crescimento do tumor, e reconstruir estreitamente características que podem ser observados clinicamente, nomeadamente, o tamanho do tumor e estágio da doença no momento do diagnóstico. Este procedimento pode ser útil para uma melhor compreensão da formação da população atual do cancro do pulmão do paciente e caracterização das tendências futuras do cancro do pulmão com as mudanças no comportamento de fumar e métodos de detecção.
Materiais e Métodos
1 . pacientes com câncer de pulmão identificadas na Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) do banco de dados
Idade, sexo, estágio da doença, e o tamanho do tumor em pacientes com câncer de pulmão que foram diagnosticados entre 1973 e 2008 estão disponíveis no banco de dados SEER [ ,,,0],6]. Para pacientes diagnosticados 1988-1999, foram utilizadas informações sobre o tamanho do tumor, com o estadiamento determinada de acordo com a medida SEER de códigos de doenças, que classificam de tumores como localizada, regional e distante. Para pacientes diagnosticados entre 2004 e 2008, o sistema de estadiamento desenvolvido pela American Joint Committee on Cancer foi usado para obter o tamanho do tumor e do nó tumor metástase (TNM) informações estágio da doença. O tamanho do tumor foi medido como o diâmetro máximo, e calculou-se o volume de acordo com o pressuposto de que um tumor cresce como uma esfera. Nós re-categorizou os tumores em grupos de 0 a 20 cm (com incrementos de 1 cm) de acordo com seu diâmetro máximo.
2. Carcinogênese modelagem
Para o modelo de carcinogênese, foi utilizado o modelo de duas fases de expansão clonal (TSCe) desenvolvido pela Moolgavkar e Venzon [7] para calcular a idade do paciente no início do tumor. Este modelo leva a uma fórmula explícita para a distribuição da duração total,
T
, das duas primeiras fases do processo de carcinogênese (as transições de normal para celular iniciada e iniciado para células malignas), que abrange a tempo a partir do nascimento de um indivíduo para o aparecimento de malignidade [8]. Uma modificação à base de fumo da intensidade de fumar modelo TSCe relativo medido em maços por dia (PPD) para os parâmetros do modelo TSCe através de funções de resposta (com os parâmetros
ν
0,
α
0,
γ
0,
a
1 e
a
2, conforme listado no arquivo S1 ) foi escolhido. duração de fumar foi incorporada para produzir uma função mais específica sobrevivência da idade de iniciação do tumor para indivíduo nunca, atuais e ex-fumantes. [9], [10], [11].
O gerador de história de tabagismo (SHG , versão 5.2.1) [12] a partir da intervenção do Câncer e Vigilância Modeling Network (CISNET), que produziu duração de fumar e de intensidade de dados para indivíduos, foi incorporada ao modelo TSCe à base de fumar usando os parâmetros listados na Tabela S1. Parâmetros para machos e fêmeas foram estimados usando os dados do Cancer Prevention Study I (CPS-I) e do Estudo de Saúde das Enfermeiras (NHS), respectivamente. A SHG também foi utilizado para gerar uma idade de morte por outros do que o cancro do pulmão causas.
3. O crescimento do tumor e metástases modelagem
Para os modelos de crescimento de tumores e metástases, assumiu-se que o risco de progressão tumoral baseia-se na actividade das células tumorais, células tumorais e separar do tumor primário e de transferência para uma outra parte do corpo, levando a metástases [13]
3.1. Suposições
As seguintes premissas foram feitas no crescimento do tumor de modelagem e metástase:.
O tumor primário cresce a partir de uma única célula, com um volume assumido de 1 × 10
-9 cm
3 [14]. O λ taxa de crescimento, que está relacionada com o tumor tempo de duplicação da expressão, é determinado no momento da iniciação do tumor e é assumido que permanecem os mesmos ao longo do tempo.
A taxa de crescimento segue uma distribuição gama, com moldar e parâmetros de escala θ e K.
Todas as metástases são derivados a partir do tumor primário, o que significa que as células destacam do tumor primário na ξ taxa e são transferidos e depositado na taxa μ a um novo local de metástase [ ,,,0],13]. Nós não consideramos metástase secundária de metástase existente.
A atividade da célula do tumor está relacionado com a rapidez com que o tumor cresce e a facilidade com que as células desanexar. Especificamente, o mais rápido do tumor primário cresce, o que é mais fácil para as células a separar. Nós definimos α actividade da célula do tumor, à qual a taxa de crescimento λ é proporcional, λ = ε1 × α (onde ε1 é uma constante). A taxa de células-destacamento, β, também é proporcional a, β = ε2 × α (onde ε2 é outra constante). Assim, onde é um parâmetro que representa a relação entre β e λ. Se o tumor com um volume S cresce exponencialmente, o número total de células isoladas antes do tempo
τ
0 é; vamos supor, a interpretação de que é sempre que as células destacam do tumor primário, mas nem todas as células tumorais irá separar.
As células destacadas vai ser transferido e depositado em novos locais. A taxa agregada de transferência e deposição é μ. μ poderia ser um parâmetro constante ou um parâmetro funcional determinada por um processo biológico, tal como a taxa de síntese de proteínas que ajudam a transferir as células tumorais através da parede do vaso sanguíneo [13].
metástases são definidos como nodal ou distante. Assumimos uma diferente taxa de μ (μ
n e μ
m) para cada tipo de metástase, μ
n para nodal e μ
m de metástases à distância. Nós também assumir que as células isoladas podem se deslocar para locais nodais, pelo menos, tão facilmente como para locais distantes (u
n≥μ
m).
A função de risco de metástase (nodal ou distante) está relacionada com o número de células tumorais que foram isoladas a partir do tumor primário e foram transferidos com êxito e depositados em locais nodais ou distantes. Assumindo um crescimento exponencial, as funções de risco para metástases ganglionares e distantes são e, respectivamente. As funções de distribuição cumulativas (c.d.f.) são definidos a seguir:
com as funções de cauda (ou funções de sobrevivência),. Se, assumimos nenhuma célula destacar do tumor primário, e.
Assunção μ
n≥μ
m implica que, onde F
n (s) e F
m (s) são funções de distribuição cumulativas correspondente definidos acima. tamanhos dos tumores primários no momento de iniciação para metástases ganglionares e distantes, respectivamente, são indicadas e.
Assumimos que alterações na atividade da célula após a separação do tumor, a transferência e deposição no local metastático. Celular nos locais metastáticos nodais e distantes crescer três quatro vezes (4λ) (3λ) ou mais rápido do que o tumor primário [13], [15], [16], de forma correspondente.
O tumor primário dimensão é calculado utilizando o modelo de crescimento do tumor, dando o tempo de crescimento
t
, com uma taxa de crescimento constante λ. Assim, para reescrever e onde e são as funções de densidade de probabilidade (p.d.f.) de tempo que as metástases nodais e distantes aconteceu em um grupo de pacientes com a mesma taxa de crescimento do tumor λ. Então, onde e é o p.d.f. de tempo que metástases ganglionares e distantes ocorreram em pacientes com taxa de crescimento do tumor ter uma distribuição Gama, e é a função de distribuição Gama com parâmetros e. Então, onde está o p.d.f. de tempo para os pacientes que tinham apenas metástases ganglionares (sem metástases à distância) em todo o período de tempo.
4. detecção do câncer de modelagem
Para modelar a detecção do câncer, nós introduzimos um processo concorrente de detectar a doença através do tumor primário ou metástases ganglionares ou distantes, adaptando o quadro desenvolvido por Kimmel e Flehinger. [17]
4.1. Suposições
As seguintes premissas foram feitas na detecção do câncer de modelagem:.
A detecção de câncer é baseado no método de detecção utilizado. Os riscos de detecção tem uma relação linear com o tamanho do tumor. Depende também as razões (por exemplo, sintomas ou resultados de um teste de triagem) que levaram o paciente a procurar atendimento médico. Para mais detalhes, veja as equações (*) para, e.
ainda mais na detecção de câncer é considerado um processo concorrente de detectar o tumor primário ou metástases ganglionares ou distantes. As funções de risco, dependente de modo específico para a detecção através do tumor primário e as metástases nodais e distantes são denotadas como, e, respectivamente (*). Em seguida, o c.d.f. de a detecção de tumores primários e de metástases nodais e distantes são denotados como D
p (s), D
n (s), e D
m (s), (**) com funções cauda, ,, respectivamente (para mais detalhes veja equações (**)).
também definimos funções de risco dependentes tumor de tamanho primária para detecção (independentemente do modo de detecção, seja através do tumor primário, metástases, ou metástases distantes), Z
00 (s), z
10 (s), z
01 (s), e Z
11 (s), em que Z
00 (s) é a função de risco para a detecção, pelo tamanho s, um câncer sem metástases detectáveis; z
10 (s) é o perigo de detectar, através de qualquer meio, um câncer com o tumor primário de tamanho s e com metástases ganglionares mas não distantes detectáveis; Da mesma forma, z
01 (s) é a função de risco para a detecção, pelo tamanho s, um câncer com metástases à distância, mas não nodais detectáveis; e z
11 (s) é a função de risco para a detecção, pelo tamanho s, um câncer com metástases ganglionares e distantes detectáveis. Associado a estas funções de risco são o c.d.f. Z
nm (s) antes que eles atinjam o tamanho S, com caudas, onde n, m = 0,1.
As variáveis observáveis no estudo de metástases dependentes de tamanho são tamanhos S do tumor primário a detecção e os indicadores de N e M, onde N, M = 1/0 se metástases ganglionares ou distantes estão presentes /ausentes.
a relação entre premissas (2) e (3) para a detecção modelo é mostrado nos seguintes funções.
Para dar as expressões explícitas para, as expressões detalhadas de e são necessários. De acordo com os pressupostos do modelo de metástases, sabemos que:
Onde 0 S
0≤S, é o tamanho do tumor primário, que foi não observada e Δ é considerado o pressuposto de que. representada a probabilidade de um tumor primário com (1) ou sem (0) nodal (N) ou metástases distantes (M).
A densidade conjunta /funções de probabilidade de S variável aleatória, N e M são apresentados abaixo .
Onde estão as funções de densidade de probabilidade de detecção.
O tumor de tamanho probabilidade dependente que metástases ganglionares e distantes estão presentes no momento do diagnóstico e , respectivamente, onde
Substituir pela ,, e obtemos:
5. Estimativa
Métodos fornecidos por Kimmel e Flehinger [17] poderia ser usado para estimar, e não paramétrica. Nós também podemos estimar ,,,, e parametricamente uma vez que os modelos de tumor de crescimento e detecção paramétricos são determinados. Abaixo fornecemos um exemplo.
Assumindo que um tumor cresce exponencialmente com um λ taxa de crescimento e as metástases modelo descrito acima, temos
Assumindo que o risco de detecção de tumores depende linearmente da o tamanho do tumor, denotando a eficiência da detecção por tamanho do tumor como α e dependente da fase de deslocamento parâmetros como w
0, W
1 e W
2, obtemos
Correspondentemente (**)
(**)
(**) são cdf de detecção por tamanho ou ou do tumor primário e as metástases nodais e distantes. O tamanho do tumor primário, quando surgem as metástases ganglionares e distantes é denotado como,. Podemos, então, reescrever, como
onde são distribuídos com c.d.f. , Respectivamente, e.
5.1. estimativa baseada em simulação.
O crescimento do tumor e modelo de metástase inclui nove parâmetros (ξ,,,, α, W
0, W
1, W
2). A função de probabilidade conjunta é difícil para maximizar diretamente. No entanto, o tumor para o crescimento, metástase, e modelos de detecção pode ser estimada em separado, uma vez que vários pontos de dados para o tamanho do tumor e estágio da doença estão disponíveis. Outro método é derivar a função de mínimos quadrados: onde é a distribuição conjunta simulada do tamanho do tumor e estágio e é a distribuição conjunta observado, com base nesses parâmetros, e aplicar o método Nelder-Mead [18], [19], [20] para atingir os parâmetros melhor equipados no modelo. Nós usamos a segunda abordagem porque não têm as múltiplas medições de tumor de tamanho para os indivíduos para estimar os modelos separadamente.
é a função menos praça onde
i
é o status estágio definido como local (
i
= 0, nenhuma metástase nodal ou distante N0M0), nodal (
i
= 1, metástases ganglionares, mas sem metástases à distância, N1M0), ou distante (
i
= 2, M1),
j
é o número do grupo de tamanho do tumor; é a percentagem simulada de câncer de pulmão com tumor na faixa de tamanho de
j
grupo e
i
fase entre todos câncer de pulmão detectado; é a percentagem observada de cancro do pulmão com tumor no intervalo de tamanho de grupo I e J fase entre todos os cancros do pulmão detectado. procedimento de simulação detalhada estava em S1 Arquivo.
Nós estimamos os nove parâmetros (
ξ
,,,, η,
W
0,
W
1,
W
2) usando os dados de estadiamento TNM no banco de dados SEER 2004-2008 para o modelo adequado. Desde SHG está usando 2000 como um ponto de corte para a observação status vital, as distribuições conjuntas de tamanho do tumor e estágio da doença no período de 1995 a 1999 foram escolhidos como a saída da simulação. Os resultados foram validados contra dados independentes do banco de dados SEER coletadas de 1988 a 1999. Estes anos foram escolhidos como mais próximo possível 2004-2008 períodos.
Para simular a população LC, nós em primeiro lugar usado o gerador de história de tabagismo ( SHG) para gerar a população subjacente. Assumiu-se que o número de pessoas antes do ano de 1890 foi zero e, no ano de 1890, havia 2877000 recém-nascidos (o número de nascidos vivos em cada ano foi mostrado na Figura S1). Nós desde o ano de nascimento (digamos 1890) e sexo (meio a meio) para SHG como entradas e repetiu o SHG de 287700 vezes. Em seguida, temos informações básicas dessas pessoas, incluindo o ano da morte (convertida a partir da idade da morte, A
d, gerada por SHG) e suas informações de história de tabagismo. Nós então aplicada a nossa estratégia de simulação (descrita no S1 arquivo na seção 2.1 processo de simulação) para obter candidatos LC e as informações da sua progressão tumoral. Para o próximo ano (digamos 1891), nós adicionamos bebês recém-nascidos para a população subjacente e removido as pessoas que foram mortos no ano anterior (digamos 1890) da população, sempre que ele ou ela foi LCs ou pessoas “normais”. Assim, tivemos população subjacente, que estaria se aproximando da população EUA real (figura S2), ea população LC candidato, que foram considerados como um imperturbável (existente antes da detecção) população LC. Supondo que nenhuma morte relacionada com a LC ocorreu antes da detecção, a população LC anual seria alcançado através da aplicação do modelo de detecção para a população LC imperturbável.
Resultados
A Figura 1 mostra as probabilidades de metástases ganglionares e metástases à distância pelo tempo desde o início do tumor. Os parâmetros estimados ξ,,,
k
e na Tabela 1, que dá as estimativas dos parâmetros do modelo, foram utilizados para desenhar e. Estas funções de densidade de probabilidade mostrou que a probabilidade de metástases nodais e distante começou a aumentar rapidamente em 2,5 anos (cerca de 900 dias) e 3 anos (cerca de 1100 dias) desde o momento de aparecimento do tumor, respectivamente. Ele alcançou o mais alto em 6,4 anos (cerca de 2350 dias) e 6,8 anos (cerca de 2500 dias) desde o momento do aparecimento do tumor.
= 8,05 × 10
-9, = 2,78 × 10
-9, K = 3,80 e = 1,15.
1. Modelo de montagem
A Figura 2 compara as características da população para os anos de 1995-1999 gerados pelo modelo ajustado aos dados do SEER (2004-2008). Para tumores menores que 10 cm de diâmetro, a proporção de doença N0M0-stage (sem metástases ganglionares ou distantes) reproduz mais de perto os dados do SEER (2004-2008). As proporções de NxM0- e doença M1-fase não são reproduzidas mais exacta das proporções de doença N0M0-fase, especialmente quando os tumores são maiores do que 5 cm em diâmetro. Para os tumores menores que 1 cm, o modelo previu que cerca de 50% e 35% seria encenado como N0M0 e M1, respectivamente, enquanto as percentagens reais foram 42% e 42%, respectivamente.
(a) a fase distribuição condicional no tamanho do tumor e (b), a distribuição do tamanho do tumor; (C) Comparação do Predictive Model 1988-1999 e 1988-1999 SEER, onde os dados são resumidos como a distribuição de estágio condicional no tamanho do tumor.
2. Prevendo Clinicamente características observáveis
O modelo ajustado foi também validado, prevendo as características do câncer de pulmão população de pacientes nos Estados Unidos entre 1988 e 1999. O modelo prevê tanto a distribuição de gênero entre os pacientes LC e idade média que estão muito perto aos dados de 1988-1999 do SEER (Tabela 2).
Comparando a previsão do modelo e os dados, uma proporção menor de pacientes foi diagnosticado com doença localizada do que foi previsto (Figura 2c). Uma das razões podem ser as diferentes definições de estadiamento utilizados. As distribuições de tamanho de tumor previstos foram mais perto do 2004-2008 SEER do que os dados de 1988-1999 do SEER (Figura 3 (a-c)).
3. Prevendo Características Clinicamente não observáveis
A Tabela 3 resume o previsto, mas não características diretamente clinicamente observáveis dos tumores detectados. O tempo médio desde o início do tumor (quando a primeira célula maligna aparece) para metástases ganglionares e distantes (quando eles estão apenas formado e ainda não observado) eo diagnóstico é de cerca de 4,77, 5,05 e 6,27 anos, respectivamente. O tamanho médio dos tumores primários quando uma forma de metástases ganglionares e distante era 0,09 cm
3 e 0,24 cm
3, respectivamente. A idade média no momento do aparecimento do tumor é de 63 ea taxa de crescimento média corresponde ao tumor volume tempo de cerca de 60 dias de duplicação.
Tabela S2 mostra a distribuição do tempo de duplicação pelo tamanho do tumor e etapa. Na prática clínica, um tumor primário com metástases distantes é mais provável de ser encontrado com um tamanho menor do que um primário com nenhuma ou apenas metástases nodais. Isto leva a uma observação de que um tumor primário com metástases distantes cresce mais lentamente e mantém-se menor. Esta tabela também mostra que os tumores de crescimento mais rápido tendem a ser detectado em tamanhos maiores.
Discussão
Os parâmetros estimados a partir da distribuição conjunta do tamanho do tumor eo estágio no banco de dados SEER 2004-2008 ( tabela 1) foram aplicadas para gerar uma população de pacientes de câncer de pulmão, de 1988 a 1999 e validado pela comparação dos resultados com os dados do banco de dados SEER de 1988 a 1999. o modelo prevê com precisão a distribuição por sexo ea idade média dos pacientes com câncer de pulmão e se aproxima da distribuição estágio tamanho do tumor articular e doença. A previsão precisa da distribuição por sexo e idade no momento do diagnóstico para 1988-1999 é, em grande parte devido à precisão do modelo TSCe à base de fumar e SHG. Porque o comportamento de fumar mudou significativamente ao longo dos últimas décadas, a saída é sensível ao ano na detecção, razão pela qual não somos capazes de reconstruir o sexo ea idade no momento do diagnóstico nos dados do SEER 2004-2008 com a maior precisão. Este modelo sobrestima a proporção de doentes com tumores maiores do que 10 cm de diâmetro e subestima a proporção de doentes com tumores entre 4 e 9 cm. Estas discrepâncias são mais evidentes para as distribuições do tamanho do tumor primário em estágios NxM0 e M1 do que em N0M0. A razão pode ser que o intervalo de detecção é fixado em 1 ano em nosso modelo, ao passo que os pacientes podem visitar um médico com mais freqüência quando os sintomas aparecem. Para os tumores menores que 1 cm, o modelo subestimou a proporção de pacientes com metástases à distância.
Nós também utilizamos o modelo ajustado para prever as características da doença que são difíceis ou impossíveis de observar na prática clínica. De acordo com as estimativas de K e θ na Tabela 1, a taxa de crescimento do tumor média, é de cerca de 4,4, o que corresponde a um volume de tumor-tempo de cerca de 55 a 65 dias, dado o modelo de crescimento exponencial do tumor duplicar. Esta taxa de crescimento é maior do que o que foi relatado a partir de triagem estudos [21], [22], [23] e, portanto, a diferença não é totalmente inesperado [24]. Além disso, a introdução de uma taxa de crescimento de tempo-dependente ou dependente do tamanho para o modelo de crescimento do tumor pode melhorar o ajuste do modelo aos dados.
Os perigos para a detecção de metástases ganglionares uma vez ou distantes estão presentes são muito maiores do os riscos para a detecção quando apenas o tumor primário está presente (W
1, W
2 W
0), o que reflete a realidade de detecção de doenças na prática clínica. O tempo médio entre o início tumor a detecção foi de cerca de 6 anos em nosso modelo, o que é consistente com outros modelos de progressão da doença [25]. Entre os tumores detectados, o tamanho médio do tumor primário, no momento da metástase (nodais ou distantes) era inferior a 1 cm de diâmetro, o que é consideravelmente menor do que o resultante por outras previsões originários a partir de dados de rastreio [17], [26], [27], [28]. Suposições a respeito de detecção utilizado nos modelos levou a esta diferença. No nosso modelo, a probabilidade de detecção de aumento do cancro do pulmão após metástases nodais e distantes ocorrer, e o modelo de detecção competitiva permite a detecção do tumor metastizado. Este modelo de detecção não requer qualquer um dos dois pressupostos extremas utilizadas nos estudos anteriores [8], [9], [17]: (1) que a probabilidade de detectar o cancro permanece inalterado quando metástases estão presentes, ou (2) cancros são detectados imediatamente quando ocorre a propagação metastática. Para reduzir a complexidade do modelo de progressão estágio da doença, não consideramos a possibilidade de uma disseminação secundária da doença de metástases ganglionares. Esta pode ser a razão que o modelo não reproduziu com a maior precisão a proporção de metástases ganglionares e distantes como fez a proporção de tumores localizados para tumor com tamanho superior a 5 cm.
O nosso quadro combina um modelo de carcinogênese com um modelo da história natural do crescimento de tumores e a progressão, e um modelo de detecção, para prever características de uma população de pacientes do cancro do pulmão. Esta estrutura modular permite o teste de diferentes estratégias de detecção. Uma limitação deste modelo é que não fomos capazes de construir a função global de verossimilhança para o modelo na forma analítica, eo procedimento de estimação Nelder-Mead usado para otimizar o ajuste dos mínimos quadrados é demorado. Outra limitação é que esta estrutura depende em grande medida a informação fumo gerado pelo SHG, que tem de ser actualizada antes que ele possa ser utilizado para prever com precisão as propriedades de populações de doentes com cancro do pulmão futuras. Não realizamos a simulação por histologia, que é outra limitação. Além disso, o modelo não considera a diferença entre os riscos de câncer de pulmão em CPSI /SNS e SEER, enquanto o anteriormente estimativa de parâmetros no modelo de carcinogênese foi usado diretamente. Não podemos recalibrar modelo de carcinogênese uma vez que nenhuma informação de fumar foi gravado em SEER.
Conclusão
Foi proposto um modelo para prever a progressão natural da doença e detecção de câncer de pulmão que se baseia no seguinte biologicamente e clinicamente pressupostos razoáveis: a função de risco de progressão tumoral baseia-se na actividade das células tumorais, as quais destacam do tumor primário e de transferência para uma outra parte do corpo, levando a metástases [13]. Assim, o processo de metástase está relacionada com o tamanho do tumor primário e a taxa de crescimento do tumor (que também está relacionada com a actividade das células tumorais). A detecção de cancro do pulmão em pacientes ocorre como um resultado de competir detecção do tumor primário ou metástases nodais ou distantes. Utilizou-se um modelo TSCe combinado com o gerador de história de fumar para reproduzir a população com tumores incipientes de acordo com o número de nascidos vivos anual nos Estados Unidos (Figura S1). Nós então aplicada nossos modelos da progressão natural do tumor e sua detecção para recriar a população de pacientes de câncer de pulmão na altura do diagnóstico. dados de câncer de pulmão a partir de banco de dados do SEER coletados entre 2004 e 2008 foram usados para ajustar a progressão do câncer de pulmão e modelo de detecção. O modelo ajustado combinado com um modelo de carcinogênese foi usado para reconstruir a distribuição da idade, sexo, tamanho do tumor e estágio da doença no momento do diagnóstico, e os resultados mostraram que o modelo previu com precisão o sexo ea idade média, e razoavelmente previu o tamanho do tumor e doença distribuição de estágio com os dados independentes do banco de dados SEER coletadas de 1988 a 1999. Este quadro modelo proporciona uma plataforma para estimar o resultado de uma estratégia para a prevenção secundária do câncer de pulmão antes de ser aplicada na clínica.
Informações de Suporte
Figura S1.
número de nascimento anual ao vivo no US utilizado na simulação. Para os anos em que o número de nascidos vivos foi falta (entre 1890 e 1908) utilizou-se o número médio de nascidos vivos entre 1909 e 1928 (2.877.000)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0093430.s001
(TIF)
Figura S2.
Comparação da população dos EUA entre dados simulados e dados do Census Bureau; a população simulada se desvia da população realidade após ano de 1984, uma vez que SHG não poderia gerar novos bebês depois de 1984. No entanto, esperamos apenas menor ou nenhum efeito desse sobre a população LC, como câncer de pulmão é muito rara em indivíduos jovens.
doi: 10.1371 /journal.pone.0093430.s002
(TIF)
Tabela S1.
parâmetros das funções de resposta utilizadas no modelo TSCe [10]
doi: 10.1371. /journal.pone.0093430.s003
(DOCX)
Tabela S2.
tempo de duplicação por etapas e tamanho do tumor para a população LC simulada
doi:. 10.1371 /journal.pone.0093430.s004
(DOCX)
arquivo S1.
Apoio texto
doi:. 10.1371 /journal.pone.0093430.s005
(DOCX)
Reconhecimentos
Agradecemos ao Departamento de Publicações Científicas no MD Anderson para assistência editorial.