Abstract

Fundo

Os hormônios da tireóide podem influenciar o risco de câncer através de seu papel na diferenciação celular , crescimento e metabolismo. Um estudo de hormônios tireoidianos suporta esta hipótese com relação ao câncer de próstata. Realizamos uma análise prospectiva dos hormônios da tireóide e risco de câncer de próstata no Estudo alfa-tocoferol, Beta-caroteno Cancer Prevention (ATBC).

Métodos

Dentro do estudo ATBC, um estudo randomizado controlado de α-tocoferol e suplementos β-caroteno e incidência de câncer em fumantes do sexo masculino, 402 casos de câncer de próstata foram amostrados. Controles foram pareados 02:01 aos casos relativos à idade e data de coleta de sangue. odds ratio (OR) e intervalos de 95% de confiança (IC) de câncer de próstata foram estimados para quintis de tiroxina total e livre de soro (T4), hormônio estimulante da tireóide (TSH), globulina de ligação da tiróide (TBG), e por categorias de estado da tiróide

resultados

homens com soro maior TSH teve uma diminuição do risco de câncer de próstata em comparação com os homens com menor TSH (Q5 vs. Q1-4:. OR = 0,70, 95% CI: 0,51-0,97,

p = 0,03

). Quando as medições T4 e TSH foram combinados para definir os homens como hipotireoidismo, eutireoidianos ou hipertireoidismo, os homens com hipotireoidismo tiveram um menor risco de câncer de próstata em relação aos homens eutireoidianos (OR = 0,48, 95% CI = ,28-,81,

p = 0,006

). Não observamos associação entre o estado de hipertireoidismo e risco, embora o número de homens com hipertireoidismo com câncer de próstata foi pequena (n = 9).

Conclusões

Neste estudo prospectivo de fumantes, os homens com níveis elevados TSH e os classificados como estando em um estado hypothyroid estavam na diminuição do risco de câncer de próstata. Estudos futuros devem examinar a associação em outras populações, particularmente não-fumantes e outros grupos étnicos /raciais

Citation:. Mondul AM, Weinstein SJ, Bosworth T, Remaley AT, Virtamo J, Albanes D (2012) Circulação tiroxina, hormônio estimulante da tireóide e status Hypothyroid eo risco de câncer de próstata. PLoS ONE 7 (10): e47730. doi: 10.1371 /journal.pone.0047730

editor: Sharon A. Glynn, da Universidade Nacional da Irlanda Galway, Irlanda |

Recebido: 03 de julho de 2012; Aceito: 14 de setembro de 2012; Publicado: October 30, 2012 |

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0

Financiamento:. Este trabalho foi foi apoiado pelo Serviço de Saúde Pública dos Estados Unidos (números de contrato N01-NC-45165, N01-RC-45035, N01 -RC-37004, e HHSN261201000006C) do Instituto Nacional do Câncer, do Departamento de Saúde e Serviços Humanos, e pelo financiamento do Programa de Pesquisa Intramural do National Cancer Institute. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O hormônios tireoidianos triiodotironina (T3) e sua pró- hormônio tiroxina (T4) são a hipótese de promover a carcinogênese através do seu importante papel na diferenciação celular, crescimento e metabolismo [1]. As hormonas também promover a angiogénese induzida do tumor [2], e tem sido demonstrado que o aumento da proliferação de células de cancro da próstata

In vitro

[3], [4]. hormona estimulante da tiróide (TSH) é produzida pela glândula pituitária anterior, a fim de regular a secreção de T4 da tiróide e é uma medida importante laboratório para determinar a situação da tiróide [5]. Em indivíduos com função tireoidiana normal, T4 e TSH ato em um loop de feedback negativo [5]; Assim, o Estado hipotireoidismo é definido como tendo baixo T4, mas TSH elevado, e o estado de hipertireoidismo é definido como tendo alta T4 mas baixa TSH (Figura 1) [6]. Supõe-se que os homens que estão com hipotireoidismo podem estar a uma diminuição do risco de câncer de próstata, enquanto que os homens com hipertireoidismo podem ter um risco aumentado.

Poucos estudos clínicos ou epidemiológicos examinaram essa hipótese. Um estudo transversal descobriu que, comparados aos homens com câncer de próstata de baixo grau ou hiperplasia prostática benigna (BPH), aqueles com Gleason doença ≥8 tinham níveis elevados de TSH [7]. Da mesma forma, outro estudo transversal mostrou maior T3 circula em casos de câncer de próstata em relação aos controles [8]. Apenas dois estudos prospectivos examinaram a relação entre os hormônios da tireóide ou status e risco de câncer de próstata [9], [10]. Observou-se que os homens com doença da tiróide auto-relatados foram em maior risco de câncer de próstata, mas este estudo não diferenciou entre os estados de hipotireoidismo ou hipertireoidismo [9]. O único estudo de níveis circulantes de hormônio da tireóide e câncer de próstata encontrada uma associação inversa entre a concentração de TSH e de risco (casos avançados não foram examinados separadamente) [10].

Por isso, realizou uma análise prospectiva do alfa-tocoferol, beta-caroteno cancer Prevention (ATBC) estudo para examinar a associação entre os hormônios tireoidianos circulantes individuais, bem como o estado da tireóide e risco de câncer de próstata.

Materiais e Métodos

Estudo da População

O estudo ATBC (identificador clincailtrials.gov: NCT00342992) foi um estudo duplo-cego, estudo de prevenção randomizado, controlado por placebo primária conduzidos para examinar os efeitos da suplementação com α-tocoferol e β-caroteno na incidência de câncer [11 ]. Caucasianos fumantes do sexo masculino (n = 29.133) a partir do sudoeste da Finlândia foram recrutados entre 1985 e 1988. Os homens eram entre 50-69 anos de idade no início do estudo e fumava pelo menos 5 cigarros por dia, como parte dos critérios de inscrição. Os homens eram inelegíveis se já tinha tido câncer ou outra doença grave no momento da inscrição, ou se eles relataram o uso atual de suplementos que contenham vitamina E ( 20 mg), vitamina A ( 20.000 UI), ou β-caroteno ( 6 mg). Os homens que foram incluídos no estudo foram atribuídas a um dos quatro grupos com base em um design fatorial 2 × 2: 1) α-tocoferol (acetato de DL-α-tocoferol, 50 mg /dia), 2) β-caroteno (20 mg /dia), 3) ambos os suplementos, ou 4) placebo. Os participantes do estudo foram suplementados por 5-8 anos, até a morte, ou até que o julgamento terminou em 30 de abril de 1993. Embora o julgamento terminou, o acompanhamento é contínuo através do Registro de Câncer finlandesa e ao Registo de causas de morte. No momento da inscrição, os participantes completaram questionários sobre factores gerais de risco, tabagismo e história médica, bem como um questionário de freqüência alimentar. Os participantes também tiveram a altura eo peso medido e uma amostra de sangue em jejum durante a noite recolhidos.

casos de cancro da próstata foram identificados por ligação com o Registro de Câncer finlandês, que fornece quase 100% completa apuração câncer incidente na Finlândia [12]. registros médicos para os casos diagnosticados antes a setembro de 2001 foram revisadas por um ou dois oncologistas estudo para confirmar o diagnóstico e estadiamento, com casos posteriores a abril de 2005, com base apenas em dados de registro de câncer finlandês. Nós aleatoriamente amostrados 402 casos de cancro da próstata daqueles que foram diagnosticados pelo menos 3 anos após a linha de base, a fim de minimizar a possibilidade de causalidade reversa. Os controles foram amostrados de participantes do estudo ATBC que estavam vivos e livres de câncer no momento que o caso foi diagnosticado e foram pareados com os casos 2:01 sobre a idade (+/- 1 ano) e data de coleta de sangue (± 30 dias). Após a exclusão de 3 casos e 2 controles com amostra insuficiente para análise, 401 conjuntos de caso-controle (n = 800 controles) permaneceram para análise. Os casos foram definidos como “agressivo” (n = 76) se fossem TNM fase III ou IV, fase AJCC 3 ou superior, ou Gleason soma 8 ou superior. Palco ou soma Gleason informação estava disponível para 57% dos casos.

Avaliação de Exposição

amostras de soro em jejum foram coletadas no início e foram armazenadas a -70 ° C. TSH, T4, e globulina de ligação tiroideias (TBG), o portador principal de T4 em circulação, foram medidos utilizando o sistema de imunoensaio IMMULITE 2500 no laboratório do Dr. Alan Remaley no Clinical Center NIH. Cada lote de amostras continha 05:56 de controlo de qualidade cego (QC) amostras de soro reunido a partir do Estudo ATBC. As inter e intra-batch CVs foram como se segue: 6,6% e 8,0%, respectivamente, para T4; 3,3% e 5,2%, respectivamente, para TSH; 5,1% e 8,8%, respectivamente, para TBG. Os valores de referência para o ensaio de T4, TSH, e TBG, respectivamente, foram as seguintes: 4,0-12,5 ug /dl, 0,4-4,0 uUI /mL, 13-39 ng /mL. T4 livre foi calculado a partir de T4 total medido e TBG usando uma equação ação de massa [13].

regressão logística condicional Análise Estatística

foi usado para estimar odds ratio e intervalos de confiança de 95% de câncer de próstata por quintis de T4 total, T4 livre, TSH, e TBG. Nós avaliamos a tendência em todas as categorias modelando a mediana de cada categoria como uma variável contínua e avaliar sua significância estatística usando o teste de Wald. Nós também examinaram a associação entre hipo ou hipertireoidismo vs. função tiroideia normal e risco de câncer de próstata. Havia poucos homens com hipo ou hipertireoidismo clínico para examinar a doença clínica e sub-clínica separadamente. Portanto, agrupados doença clínica ou sub-clínica juntos, e definido um estado hypothyroid níveis tão elevados de TSH e níveis normais ou baixos de T4 e status hipertireoidismo um preço tão baixo TSH com níveis normais ou altos de T4. O intervalo normal para TSH foi definida como 0,3-3 uUI /mL e do intervalo normal para T4 foi definida como 4,6-12 mg /dL. Nós escolhemos para definir o intervalo normal para TSH mais restrito do que o intervalo de referência do ensaio baseado em uma Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos recomendação favorecendo desta faixa para a definição de função tireoidiana normal [6]. Todos os modelos foram condicionados sobre os fatores correspondentes (idade e data de coleta de sangue)

Os seguintes fatores que são hipotéticas ou conhecidos por estarem associados com qualquer um cancro da próstata ou da tiróide níveis hormonais foram incluídos nos modelos multivariados:. Soro As concentrações de colesterol total, α-tocoferol, β-caroteno e retinol, cigarros por dia, anos fumados, história familiar de câncer de próstata, atividade física nos tempos livres, índice de massa corporal (IMC), altura, nível de escolaridade, estado civil, urbano residência, e ingestão de energia total, frutas, legumes, carne vermelha, álcool, dietética de vitamina D e cálcio suplementar. Além disso o ajuste para a atribuição de intervenção ensaio randomizado (α-tocoferol ou grupo de tratamento β-caroteno) não alterou os resultados. medições de PSA não estão incluídos, porque o teste de PSA não estava disponível no momento em que esta coorte foi estabelecido, e continua a ser incomum na Finlândia.

Para hormônios da tireóide mostrando ou sugerindo uma associação principal efeito, realizamos análises estratificadas por categorias ( mediana vs. ≥median, exceto regime de intervenção e história familiar) da idade, α-tocoferol e atribuição intervenção β-caroteno, altura, IMC, cigarros por dia, linha de base e de retinol sérico de acompanhamento, história familiar de câncer de próstata e tempo entre coleta de sangue e diagnóstico caso. foram conduzidas análises estratificadas por meio de regressão logística não condicional o ajuste para os fatores relacionados. Os principais resultados do modelo não foram alteradas quando esta abordagem foi usada em vez de regressão logística condicional, fazer estimativas tendenciosas improvável. interação estatística foi avaliada utilizando o teste da razão de verossimilhança.

Ética Declaração

O estudo ATBC foi aprovado pelos conselhos de revisão institucional, tanto o Instituto do Câncer dos EUA Nacional e do Finnish National Public Health Institute, e escrito consentimento informado foi obtido de todos os participantes.

resultados

Características da população estudo de status do caso são apresentados na Tabela 1. casos e controles não diferiram significativamente, com exceção dos casos sendo mais provável ter tido uma história familiar de câncer de próstata e para consumir menos frutas e legumes (Tabela 1). Características da população estudada por quintis de T4 sérico e TSH são apresentados nos Quadros 2 e 3, respectivamente. Homens com maior T4 tendiam a ser mais idosos, mais colesterol sérico, α-tocoferol, e β-caroteno e inferior retinol sérico, foram mais educado e fisicamente ativo, mais propensos a se casar ou usar suplementos alimentares e menos propensos a viver em um ambiente urbano, e apresentaram menor consumo de álcool do que os homens com menor T4 (Tabela 2). Homens com maior TSH tendiam a ter mais elevados de colesterol sérico, α-tocoferol e retinol, concentrações mais baixas β-caroteno, eram menos ativos fisicamente, mais educado e propensos a viver em um ambiente urbano, apresentaram menor consumo de carne vermelha, mas maior consumo de álcool, e mais propensos a tomar suplementos alimentares do que os homens com menor TSH (Tabela 3).

Foi observada uma associação positiva fraca entre T4 e risco de câncer de próstata global total e livre que não foi estatisticamente significativa (Tabela 4). A associação de T4 total apareceu mais forte para casos agressivos e tanto para o câncer em geral e agressivo da próstata, as associações foram atenuadas tanto com ajuste multivariável (Tabela 4). Não houve associação entre a TBG e o risco de qualquer câncer em geral ou agressivo da próstata (Tabela 4).

Houve uma sugestão de que TSH foi relacionado ao risco de câncer de próstata no geral, mas não a doença agressiva ( tabela 4). Homens no quintil mais alto de TSH estavam a aproximadamente risco 30% menor do que os homens no quintil mais baixo, enquanto os homens em quintis 2-4 pareceu ter risco similar ao dos homens no quintil 1

st (Tabela 4). Dividindo o quintil superior em dois decis definido pelo TSH ≥2.85 uUI /mL mostrou CI OR e 95% da de 0,79 (0,45-1,37) e 0,52 (0,29-0,95) para decis 9 e 10 (vs. decil 1), respectivamente. Combinando quintis 1-4 para uma categoria referente mostrou que os homens com TSH ≥2.2 uUI /mL tiveram um risco estatisticamente significativamente reduzido de cancro da próstata em comparação com os homens com TSH 2,2 uUI /mL (CI multivariada-ajustada OR = 0,70, 95%: 0,51-0,97,

p = 0,03

).

Quando as medições T4 e TSH foram combinados para definir os homens como estando em um estado hormonal hipotiroidismo, eutiroidismo ou hipertireoidismo, descobrimos que os homens que eram hipotiroidismo (isto é, TSH≥3.0 uUI /mL e T4 4,6 ng /dl) tinham um risco estatisticamente significativamente reduzido de cancro da próstata em comparação global para homens eutireóideos (Tabela 4). Não observamos associação entre o estado de hipertireoidismo e risco, embora o número de casos neste grupo foi pequena (Tabela 4). Houve muito poucos casos de câncer de próstata agressivo em qualquer das categorias de hipotireoidismo ou hipertireoidismo para examiná-los separadamente (isto é, n = 4 e n = 1, respectivamente). Quando se o intervalo de referência de ensaio mais rigorosos para definir os homens como hiper ou hipotireoidismo, observou-se uma redução do risco semelhante de câncer de próstata para homens com hipotireoidismo (OR = 0,55, 95% CI = 0,28-1,08,

p = 0,08

).

análises exploratórias de T4 que estratificada por potenciais modificadores de efeito revelou uma associação positiva mais forte, estatisticamente significativa com o risco de câncer de próstata entre os homens que receberam o suplemento de ensaios β-caroteno ATBC (Q5 versus Q1 OR = CI 1,82, 95% = 1,03-3,24) em comparação com aqueles que não foram suplementados (Q5 vs. Q1 OR = 0,68, 95% CI = 0,39-1,20,

p para interação = 0,02

). Além disso, a associação positiva pode ter sido limitado a homens que eram mais altas, embora a interacção não foi estatisticamente significativo (

p = 0,17 para a interacção

; dados não mostrados). Estratificada análises que examina TSH mostraram que a associação inversa foi limitado aos homens que eram mais velhos (≥57 anos: Q5 vs. Q1 OR = 0,53, 95% CI = 0,30-0,92; 57 anos: Q5 vs. Q1 OR = 1,09, IC95% = 0,60-1,98,

p para interação = 0,002

). A associação inversa entre TSH e câncer de próstata apareceu mais forte entre os homens que fumavam menos cigarros por dia ( 20 cigarros: Q5 vs. Q1 OR = 0,60, 95% CI = 0,31-1,09; ≥20 cigarros: Q5 vs. Q1 OR = 0,86 , IC 95% = 0,52-1,45,

p para interação = 0,08

). Observou-se também associações inversas estatisticamente significativas entre TSH e de risco entre homens que tinham menor retinol sérico e aqueles randomizados para o suplemento de ensaios β-caroteno, embora essas interações não foram estatisticamente significativas (

p para interação = 0,13 e 0,27

, respectivamente). Muito poucos casos foram categorizados como hipertireoidismo para permitir análises de subgrupos. Devido às possíveis interações com a intervenção julgamento β-caroteno para T4 e TSH, no entanto, que examinaram a associação entre o estado de hipotireoidismo e risco de câncer de próstata estratificada por suplementação de β-caroteno e não encontraram nenhuma diferença (hipotireoidismo vs. eutireóidea: não β- caroteno OR = 0,49, 95% CI = 0,23-1,04; P-caroteno suplementado OR = 0,46, 95% CI = 0,22-0,96;

p para interação = 0,93

)

Discussão

observamos que os homens com status de hipotireoidismo clínica ou subclínica, tal como definido com base em orientações endocrinológicas recentes [6] estavam na diminuição do risco de cancro da próstata em comparação com os homens com função tireoidiana normal. Da mesma forma, observou-se que os homens com as maiores concentrações de TSH (indicando um estado hypothyroid) foram em menor risco de câncer de próstata. Estes resultados são consistentes com o laboratório anterior e dados epidemiológicos sugerem que os hormônios da tireóide influenciar o risco de câncer de próstata [3], [4], [7] – [10]. Um mecanismo biológico bem caracterizado através do qual isto pode ocorrer envolve T4 e T3 de ligação à membrana plasmática aVp3 integrina receptor, que activa várias vias pró-cancerígenos, incluindo PI-3K e MAPK /ERK1 /2, e aumenta a proliferação celular e angiogénese [ ,,,0],2]. Importante, integrina αvβ3has sido implicada na metástase do câncer de próstata [14].

A associação inversa entre TSH e risco parecia restrita a homens mais velhos e foi mais forte entre os homens que fumavam menos, embora a interacção com o tabagismo não foi estatisticamente significativa . No entanto, a interacção é observada fumar biologicamente plausível dado que tem sido mostrado de fumar estar associada com níveis mais elevados de T4, bem como TSH inferior e um menor risco de hipotiroidismo [15] – [18]. Estudos recentes têm mostrado que fumar está associado com baixos níveis de auto-anticorpos da tiróide, sugerindo que o cigarro pode ser inversamente associado com o processo auto-imune que é a hipótese de causar disfunção da tiróide [16]. Observamos também que a associação positiva entre T4 e risco de câncer de próstata foi mais forte entre os homens suplementados com β-caroteno, uma descoberta que pode ter uma base biológica. proteína de ligação ao retinol 4 (RBP4) transporta o retinol (que é formado a partir da clivagem centrada de β-caroteno) em circulação e com complexos de transtirretina (TTR), uma das moléculas transportadoras de T4 [19]. Dado que o retinol do soro era 6% mais elevada nos homens suplementados com β-caroteno [20], a regulação positiva de ambos RBP4, e, como resultado, o seu complexo com o dimero de TTR, é possível. Embora este seja especulativa e a interação cancer-β-caroteno T4-de próstata que encontramos pode ser devido ao acaso, uma análise mais aprofundada da inter-relação biológica entre beta-caroteno e hormônios da tireóide seria útil.

Pontos fortes do nosso estudo incluem a nossa medição das concentrações de hormonas da tiróide em um laboratório clínico certificado pela CLIA usando soro prospectivamente-coletados, bons resultados de controle de qualidade, a exclusão de casos diagnosticados no prazo de 3 anos de recolha de sangue para minimizar o nexo de causalidade reversa, e nossa informações detalhadas sobre potenciais fatores de confusão. Nossa investigação também foi limitado em alguns aspectos. A população do estudo foi limitado aos fumantes com base nas hipóteses originais e design de julgamento o pai prevenção ATBC. Há provas, no entanto, que o fumo diminui TSH e pode aumentar o risco de um estado hipertireóideo diminuindo simultaneamente o risco de doença hipotiroidismo [15] – [18]. Embora tenhamos observado nenhuma interação (

p = 0,47

) entre a intensidade de fumar (ou seja, cigarros fumados por dia) e T4, descobrimos que a associação inversa entre TSH e câncer de próstata foi mais forte entre os homens que fumavam menos. Se for verdade, este achado sugere que os nossos resultados podem ter sido atenuada pelo tabagismo da nossa população, e que uma relação mais forte câncer hipotireoidismo da próstata podem existir em não-fumantes. Deve também ser notado, no entanto, que os nossos resultados sejam consistentes com aqueles de um estudo anterior que incluiu tanto os fumadores e não fumadores [10]. Embora nós examinamos casos agressivos de câncer de próstata em separado, que tinha limitado poder estatístico para detectar associações modestas com doença agressiva, e foram incapazes de examinar a associação entre o estado de hipo ou hipertireoidismo e risco de doença agressiva, algo que estudos maiores devem abordar. Nós só foram capazes de examinar os níveis de hormônio da tireóide de sangue coletado em um ponto de tempo, que pode ou não ser representativos dos níveis hormonais normais de um indivíduo ao longo níveis idade adulta ou hormonais durante o período de tempo etiologically relevante.

Neste investigação prospectiva de fumantes, um estado hormonal hipotireoidismo foi associado com um menor risco de câncer de próstata. Estudos futuros devem ser realizados em outras populações, particularmente não-fumantes e outros grupos étnico-raciais, e deve especificamente avaliar a associação entre o estado de hipotireoidismo clínica e subclínica e câncer de próstata agressivo.