Abstract

Objectivo

radioterapia torácica (TRT) é um componente crítico do tratamento de cancro do pulmão de células pequenas de estágio limitado (LS-SCLC). No entanto, a dose de radiação /fraccionamento óptima permanece elusiva. Este estudo analisou evidências atuais e explorou a relação dose-resposta em pacientes com LS-SCLC que foram tratados com radioquimioterapia.

Materiais e Métodos

A análise quantitativa foi realizada através de uma pesquisa sistemática de PubMed , web of Science, e da Biblioteca Cochrane. As correlações entre a dose biológica efetiva (BED) e sobrevida global mediana (MOS), sobrevida livre de progressão mediana (MPFS), 1, 3 e 5 anos de sobrevivência global (OS), bem como recidiva local (RL) foram avaliadas.

resultados de

Ao todo, 2389 pacientes em 19 estudos foram incluídos neste estudo. Entre estes 19 ensaios, sete foram realizados na Europa, oito foram realizados na Ásia e quatro foram realizados nos Estados Unidos. Os 19 ensaios que foram incluídos consistiu de 29 braços com 24 concorrentes e 5 braços TRT sequenciais. Para todos os estudos incluídos, os resultados mostraram que uma cama maior prolongada das Mós (R

2 = 0,198, p 0,001) e os MPFS (R

2 = 0,045, p 0,001). Os resultados também mostraram que o aumento CAMA melhorou o SO 1-, 3-, e 5 anos. Um incremento de 10 Gy, adicionou-se uma 6,3%, uma redução de 5,1% e 3,7% de um benefício para o sistema operacional 1-, 3-, e 5 anos, respectivamente. Além disso, a cama era negativamente correlacionada com LR (R

2 = 0,09, p 0,001). A análise de subgrupo de TRT concomitante mostrou que um alto prolongado na cama MOS (p 0,001) e os MPFS (p 0,001), melhorou o OS 1, 3 e 5 anos (p 0,001), e diminuiu a taxa de LR (p 0,001).

Conclusão

Este estudo mostrou que um aumento da cama foi associado a uma melhora OS, PFS e diminuiu LR em pacientes com LS-SCLC que foram tratados com quimioradioterapia combinado , o que indica que a estratégia da dose de radiação escalada ao longo de um período de tempo limitado vale a pena explorar em um ensaio clínico prospectivo

Citation:. Zhu L, Zhang S, Xu X, Wang B, Wu K, Deng Q, et ai. (2016) Aumento biológico eficaz da dose de radiação se correlaciona com sobrevida prolongada de Pacientes com Limited-Stage Pulmão de Pequenas Células Câncer: uma revisão sistemática. PLoS ONE 11 (5): e0156494. doi: 10.1371 /journal.pone.0156494

editor: Fan Yang, Peking University Hospital Pessoas, CHINA

Recebido: 08 de fevereiro de 2016; Aceito: 16 de maio de 2016; Publicado em: 26 de maio de 2016

Direitos de autor: © 2016 Zhu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por subsídios da Ciência e Tecnologia Maior Projeto de Inovação de Hangzhou (. Grant não 20112312A01; kpb.hz.gov.cn), National Natural Science Foundation da China (Grant não 81.272.611;. www.nsfc.gov.cn), Zhejiang Medical Science Foundation da China (Grant não 2014KYA178;. www.zjmed.org.cn), doença Key Hangzhou e Disciplina Foundation of China ( Grant não 20140733Q15;. www.hzst.gov.cn), Zhejiang Provincial Natural Science Foundation da China (Grant não LY15H160010;. www.zjnsf.gov.cn) e Projeto principal de Medicina de Hangzhou (Grant não 20130733Q03;. www. hzst.gov.cn). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) é responsável por 15% de todos os cânceres de pulmão. A combinação de duas drogas do etoposídeo e cisplatina continua a ser o padrão de cuidado para SCLC [1]. cancro do pulmão de pequenas células Limited-estágio (LS-SCLC), que é definida como doença que pode ser englobadas dentro campos de radioterapia razoáveis, é responsável por um terço de todos os casos de CPPC no momento do diagnóstico [2]. Concomitante quimio-radioterapia (CRT) é o tratamento padrão para LS-SCLC e é amplamente usada na prática clínica [3,4]. CRT, juntamente com irradiação craniana profilática (PCI), produziu um amplo sobrevida global (SG) mediana de 15,5 para 28,5 meses [5,6].

radioterapia torácica (TRT) é um componente crítico de o tratamento de SCLC-LS. A eficácia de TRT está intimamente relacionado com a dose de radiação, mas esta estratégia de tratamento é mais complicado na prática clínica. Actualmente, as doses totais que variam 45-50 Gy têm sido utilizados, a fim de limitar a toxicidade, mas manter a eficácia [7]. Os dados anteriores indicaram que doses de 45-50 Gy estão associados a uma elevada taxa de fracasso locorregional, e uma dose-resposta é ainda vista em doses ≥50 Gy, o que sugere a possibilidade de doses elevadas de radiação [8,9]. Têm sido feitas tentativas para administrar doses elevadas de radiação, mas, infelizmente, CALGB 39808, 30002 e 30202 conseguiram demonstrar a superioridade das doses elevadas de (70 Gy) de radiação [10]. Alguns especialistas atribuído este ao tempo prolongado total de radiação (ORT) da dose de 70 Gy. De facto, vários factores, incluindo a dose única, regime de fracção, bem como a TRO pode ter um impacto no resultado.

A dose eficaz biológica (TCAP) é baseado em tecido /radiossensibilidade do tumor, a dose por fracção, número total de doses eo ORT [11-13]. Uma vez que é uma combinação de ambos os factores físicos e radiobiologic, a cama pode reflectir a quantidade de dano letal para um determinado tecido a uma dose estabelecida ao longo do tempo e a sua resposta biológica [14]. Porque a transformação para a CAMA permite a comparação de diferentes horários de radiação, a cama é agora amplamente utilizados na avaliação da radioterapia [15]. TRT desempenha um papel importante no tratamento de SCLC-LS, mas a dose de radiação /fracção óptima permanece elusiva. Este estudo analisou evidências atuais e explorou a relação dose-resposta, na perspectiva da cama.

Materiais e Métodos

Pesquisa de Publicação

Foram pesquisados ​​PubMed, Web of Science, e a Biblioteca Cochrane para os ensaios que foram publicados de 1966 a 25 de agosto de 2015. a estratégia de busca utilizada tanto em termos MeSH e palavras de texto livre para aumentar a sensibilidade. Foram utilizados os seguintes termos de busca: “estágio limitado /doença limitada”, “pulmão de pequenas células do cancro /carcinoma”, “LS-SCLC /LD-SCLC” e “radioterapia /radiação”. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Hospital de Hangzhou People First Ética

Os critérios de inclusão e exclusão

Os critérios de inclusão foram os seguintes:. (1) Estudos prospectivos ≥1 grupo que contém TRT para LS- SCLC; (2) Para reduzir a heterogeneidade, que incluiu apenas os estudos em que o regime de quimioterapia composto etoposido e cisplatina (PE) ou o etoposido e a carboplatina (CE); (3) Estudos que relataram a recidiva local (LR), a sobrevida global (OS) e sobrevida livre de progressão (PFS). Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1) Os pacientes que responderam apenas à quimioterapia, mas que também receberam TRT; (3) cartas, editoriais, opiniões de especialistas, relatos de caso e revisões; (4) Os estudos sem dados utilizável; (5) Duplicar publicações.

Os dados de extração

Dois pesquisadores extraíram independentemente os dados dos estudos elegíveis, e discordâncias foram resolvidas por discussão com um terceiro pesquisador. Para cada estudo, a seguinte informação foi gravado:. O primeiro autor, ano de publicação, número de pacientes, a dose por fração, dose total, ORT, LR, PFS e OS

A análise estatística

Para examinar a relação dose-resposta entre a cama e LR, oS, bem como PFS, análises de regressão linear ponderada pelo tamanho da amostra foram utilizados. Para a taxa de SO de 1 a 5 anos, os seguintes métodos foram utilizados para extrair os dados: (1) obtido directamente a partir da publicação; (2) calculado e recuperados a partir de curvas de Kaplan-Meier. Para o OS mediana e PFS mediana (MOS e MPFS), também foram utilizados os métodos acima mencionados. A análise estatística foi realizada com a versão do software IBM SPSS 22.0.

P

valores inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Para o cálculo da cama, foram utilizadas as seguintes fórmulas [16]:

Onde

α /β

= 10,

α

= 0,3,

T

pot

= potencial tempo de duplicação (5,6 dias),

n

representa o número total de frações,

d

representa a dose por fração,

t

representa o tempo de radiação total (dias).

resultados

Características dos estudos incluídos

Como mostrado na Figura 1, a busca eletrônica resultou em 508 registros. Após os títulos e resumos foram selecionados, 33 artigos de texto completo foram avaliados para elegibilidade. Finalmente, 19 artigos [5,6,17-33] foram incluídos nesta revisão sistemática. Entre estes 19 ensaios, sete foram realizados na Europa, oito foram realizados na Ásia e quatro foram realizados nos Estados Unidos. Estes 19 ensaios consistiu de 29 braços com 24 concorrentes e 5 braços radioquimioterapia sequenciais. Em relação à quimioterapia, 4 estudos teve 7 braços baseados em CE e 15 estudos tinha 22 armas à base de PE. Estes estudos estão resumidos em detalhes na Tabela 1.

análise de regressão linear de todos os estudos incluídos.

Ao todo, 2389 pacientes em 19 estudos foram incluídos neste estudo. Vinte e cinco dos 29 armas e 15 de 29 armas, reportou o MOS e MPFS, respectivamente. O MOS e MPFS variou de 14,5 a 34 meses e de 9,5 para 19,4 meses, respectivamente. Os resultados mostraram que uma cama maior prolongada MOS (R

2 = 0,198, p 0,001) e os MPFS (R

2 = 0,045, p 0,001) (Fig 2A e 2B). A fim de explorar o impacto da cama na sobrevivência a longo prazo, foi analisada a correlação entre a cama com o OS 1, 3 e 5 anos. Esta análise mostrou que um aumento do BED melhorou o OS 1, 3 e 5 anos (R

2 = 0,228, p 0,001; R

2 = 0,134, p 0,001; R

2 = 0,085, p 0,001, respectivamente) (Fig 2C-2E). Um incremento de 10 Gy, adicionou-se uma 6,3%, uma redução de 5,1% e uma vantagem de 3,7% no que diz respeito ao SO 1-, 3-, e 5 anos, respectivamente. Os dados anteriores indicaram que uma dose total de 45-50 Gy ainda estava associada com uma elevada taxa de fracasso locorregional, mas se um aumento da cama poderia diminuir a taxa de LR era desconhecida. Portanto, analisamos ainda mais a relação entre a cama e LR. Os resultados mostraram que a cama foi correlacionada com a incidência de LR (R

2 = 0,09, P 0,001) (Figura 2F). Um incremento de 10 Gy no leito poderia diminuir a taxa de LR de 7,1%. Como heterogeneidade significativa estava presente em todos os estudos incluídos (pequeno R

2 valor), o próximo realizadas análises de subgrupo.

associação entre TCAP e MOS (A), MPFS (B), de 1 ano OS ( C) 3-SO ano (D), SO-5 anos (e), e LR (F) para todos os estudos incluídos. Cada ponto no gráfico representa um valor de um braço. O tamanho do ponto representa o tamanho da amostra. Todas as análises foram realizadas por métodos de regressão linear ponderada pelo tamanho da amostra.

Bed

MOS

, sobrevida global mediana; 1, 3, 5 anos

OS

, 1, 3, 5 anos de sobrevivência global;

LR

, recidiva local

Análise de quimio-radioterapia concomitante

Estudos anteriores indicaram que o concorrente quimio-radioterapia é um dos tratamentos médicos ideais para LS- SCLC. Portanto, realizamos esta análise para explorar a relação dose-resposta da cama no cenário da concorrente quimio-radioterapia. Após a remoção de 3 estudos que relataram apenas quimio-radioterapia sequencial [23,24,29], 2041 pacientes de 16 estudos foram finalmente incluídos nas análises de subgrupo subsequente. O resultado revelou que uma cama maior poderia prolongar as MOS (R

2 = 0,229, p 0,001) e os MPFS (R

2 = 0,034, p 0,001) (Fig 3A e 3B). De acordo com o nosso modelo calculado, um aumento no leito de 45 Gy a 60 Gy adicionou-se 6,5 meses para os Mós. Além disso, os nossos dados mostram que um aumento da CAMA melhorou o SO 1-, 3- e 5-ano (Figura 3C e 3E) e diminuiu a taxa de LR (R

2 = 0,147, P 0,001) (Figura 3F ).

associação entre TCAP e MOS (A), MPFS (B), de 1 ano OS (C), de 3 anos OS (D), OS 5 anos (e), e LR (F ) na definição de quimio-radioterapia concomitante. Cada ponto no gráfico representa um valor de um braço. O tamanho do ponto representa o tamanho da amostra. Todas as análises foram realizadas por métodos de regressão linear ponderada pelo tamanho da amostra.

Bed

MOS

, sobrevida global mediana; 1, 3, 5 anos

OS

, 1, 3, 5 anos de sobrevivência global;

LR

, recidiva local

Discussão

Este estudo revisou evidências atuais e explorou o potencial do TRT alta dose para o tratamento de LS-SCLC. Nossos resultados mostraram que um aumento prolongado no leito do sistema operacional e PFS. Um incremento de 10 Gy também adicionado um 6,3%, uma redução de 5,1% e uma vantagem de 3,7% no que diz respeito ao SO 1-, 3-, e 5 anos, respectivamente. Um estudo retrospectivo de pacientes recrutados 205 LS-SCLC e compararam os resultados de uma cama alta ( 57Gy) e uma cama baixa (≤57Gy). Esse estudo demonstrou que a alta CAMA ( 57 Gy) grupo tinha uma significativamente melhor sistema operacional e PFS

Atualmente, a combinação de platina e etoposídeo é a quimioterapia padrão para LS-SCLC.. Uma meta-análise de quatro estudos elegíveis não mostraram diferenças na eficácia entre a cisplatina e carboplatina, como tratamento de primeira linha para a SCLC [34]. A fim de minimizar os efeitos induzidos pela quimioterapia, que incluiu apenas ensaios que adotaram o regime de cisplatina /carboplatina acrescido de etoposídeo. Este estudo apresenta sete braços baseados em CE e vinte e dois braços com base em PE.

No final dos anos 1950, a Lung Grupo de Estudo Administração de Veteranos (VALSG) definiu LS-SCLC como uma doença que está confinado à ipsilateral hemitórax que pode ser tratada em um campo de radiação único [35]. Esta definição indiretamente ilustrado o importante papel da RT no LS-SCLC. Quimioterapia de primeira linha por si só poderia atingir uma taxa de resposta de 60-70%, ao passo que a combinação de quimioterapia e TRT ainda melhorado a sobrevivência geral [3,36,37]. Os esforços que exploram o cronograma TRT ideal estão em andamento. Em 2002, JCOG9104 avaliaram a eficácia do TRT concorrente e sequencial para LS-SCLC e demonstrou que simultânea TRT foi mais eficaz do TRT sequencial [25]. Neste estudo, 5 braços de 4 ensaios envolveram sequencial TRT, enquanto 24 braços de 17 ensaios envolvidos TRT concorrente. Achamos que a cama foi positivamente correlacionada com OS no cenário da TRT concomitante (p 0,001). Isto sugeriu que uma relação de dose-resposta ainda existia mesmo no caso de uma cama alta (superior a 45 Gy /30 F /15 d). A estratégia de alto BED pode ser considerada como uma opção em estudos futuros.

falha do tratamento local ocorre em aproximadamente 30% dos pacientes LS-SCLC que são tratados com a terapia padrão atual. LR é um importante fator de risco de sobrevivência. Os nossos resultados mostraram que a cama foi negativamente correlacionado com LR (p 0,001). Um incremento de 10Gy na cama poderia diminuir a taxa LR de 5,5%. Isto sugere que uma redução na falha local pode, eventualmente, contribuir para um benefício no OS em pacientes que são tratados com uma alta CAMA. No entanto, RTOG 0617 demonstraram pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células receber uma dose elevada de 74Gy apresentaram uma sobrevida pior do que 60Gy na era da encenação PET-CT e radioterapia moderna [38]. O aumento da dose pode oferecer melhor controle local, bem como benefício potencial de sobrevivência, enquanto a toxicidade correspondente não poderia ser ingored. RTOG0617 com foco na prevenção de pneumonite por radiação no projeto, que é subestimado a importância da proteção do coração. A análise revelou que a dose cardíaca elevada no grupo de dose elevada pode ter um aumento da mortalidade. análise de QV do julgamento indicaram IMRT fornecida uma melhor protecção do tecido normal [39], sugerindo aumento da dose para SCLC pode empregar a técnica de radiação avançada e valorizar a importância da protecção do tecido normal nos futuros ensaios.

SCLC é caracterizado por uma elevada taxa de invasão e proliferação rápida. Total de medições baseadas em doses subestimar o efeito da proliferação acelerada durante um curso de radioterapia, especialmente 30-40 dias após a dose inicial é dada. CALGB 39808, 30002 e 30202, comparou a eficácia de 45 Gy e 70 Gy de radiação em pacientes com LS-SCLC, mas estes estudos falharam em demonstrar a superioridade das doses elevadas de (70 Gy) de radiação [10]. Esta falha pode ser associada aos TRO prolongada no ambiente de 70 Gy de radiação. Estudos anteriores relataram a T

panela de SCLC variou de 2,6 a 8,6 dias [40-42]. A taxa de proliferação alta faz repovoamento extremamente importante durante o curso final da terapia. A TRO dos ensaios incluídos variou de 3 a 7 semanas. Portanto, era necessário levar o ORT em conta.

Muitos pesquisadores propuseram modelos para calcular a cama para SCLC. Dentre esses modelos, nós concordamos com o modelo proposto por

Fowler JF

. [16] que se ORT e tempo de duplicação do tumor em consideração simultaneamente e também foi utilizada no estudo de

Schild

[43]. Nosso estudo anterior também adotaram esse modelo para investigar a radiação dose-resposta biológica para pacientes chineses [44]. T

panela de SCLC variou de 2,6 a 8,6 dias registados pela publicação anterior. Neste estudo, T

pot foi ajustado para 5,6 dias que foi mesmo com o estudo de

Schild

.

Schild et al

. encontrou o coeficiente de correlação de Pearson de 0,81 entre TCAP e sobrevida de 5 anos, indicando uma forte correlação positiva. Apesar de ter sido bem executada, os autores incorporado apenas 8 estudos e estudos mais recentes não foram incluídos como limitação do tempo de publicação. Além disso, os parâmetros de LR e PFS não foram analisados ​​neste estudo. Assim, é de grande importância a realização deste estudo.

No entanto, os valores de R

2 foram pequena em ambos os MPFS e analisa LR. Isto pode ser explicado pelas seguintes razões: (1) para obter dados de sobrevivência, os investigadores geralmente acompanhados pacientes periodicamente e, portanto, era relativamente fácil para gravar estes dados especialmente em estudos prospectivos; (2) A avaliação da LR e MPFS dependia de exames de imagem. Considerando diferentes estudos adotado diferentes técnicas, incluindo radiografia de tórax, tomografia computadorizada ou tomografia de emissão de positrões, estas técnicas variadas em suas sensibilidades. Além disso, os dados de sobrevivência pode ser obtida por telefone ou outros canais de comunicação, ao passo que a avaliação do PFS e LR foi limitado ao hospital. A adesão do paciente, inevitavelmente, teve um impacto sobre a avaliação.

No entanto, nosso estudo tem várias limitações. A temporização da radioterapia (comparada com início mais tarde), o esquema de dose de quimioterapia, radiação cronograma (uma vez ao dia vs duas vezes ao dia), e os tipos de radiação (3-dimensional, a terapia de radiação convencional, de intensidade modulada) todos produziram resultados diferentes . Comparado à radiação fracionamento diário, radiação fracionamento duas vezes por dia apresentaram melhor benefício de sobrevivência [17,20,28]. Embora a radiação fracionamento duas vezes por dia ultrapassa o problema da repovoamento do tumor e re-oxigenação, inconveniência deste horário e cumprimento dos pacientes limita seu uso. A maioria dos artigos incluídos foram fase de braço único II estudos com amostras pequenas e, portanto, nossos resultados eram propensos a ser influenciados por erros casuais, embora tivéssemos realizado estes cálculos depois de terem sido ponderadas pelo tamanho da amostra. Os pacientes de diferentes regiões que participaram de estudos que foram realizados em diferentes centros de pesquisa aumentou a heterogeneidade inerente e pode ter influenciado a validade dos resultados. Além disso, o intervalo de tempo de publicações incluídos era tão longo quanto 20 anos. Os avanços nas técnicas de radiação e diagnóstico radiográfico, bem como novos sistemas de estadiamento e tratamentos de suporte têm o potencial de oferecer benefícios de sobrevivência. No entanto, este estudo ainda tinha certas implicações que possam contribuir para a exploração de um sistema TRT ideal para LS-SCLC.

Em conclusão, nós pensamos que era necessário realizar esta revisão sistemática. Este estudo explorou a correlação de cama com MOS, MPFS, 1, 3, e OS 5 anos e LR. Os resultados mostraram que um aumento da cama poderia prolongar a sobrevida e diminuir LR. Comparado com o esquema de radiação aceite atual (45 Gy /30 F /15 d), uma cama maior pode ser uma estratégia viável.

Informações de Apoio

S1 Arquivo. PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0156494.s001

(DOC)