Abstract
Objectivo
O objetivo do presente meta-análise é avaliar a taxa de resposta, tempo de sobrevivência médio (MST) e toxicidade em pacientes com metástases cerebrais (BM) provenientes de cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) e que foram tratados com todo quer a radioterapia cerebral (WBRT) mais quimioterapia concomitante ou WBRT sozinho.
Métodos
PubMed, Embase, web of Science, The Cochrane Library, ensaios clínicos e testes atuais controladas foram pesquisados para identificar quaisquer publicações relevantes. Após uma análise da literatura e realização de avaliação da qualidade e extração de dados, a meta-análise foi realizada usando software Stata11.0.
Resultados
Ensaios
No total, seis randomizados (RCT), envolvendo 910 participantes foram incluídos na meta-análise. Os resultados da análise indicam que WBRT mais quimioterapia concomitante foi mais eficaz na melhoria da taxa de resposta (RR CI = 2,06, 95% [1,13, 3,77]; P = 0,019) do que por si só WBRT. No entanto, WBRT mais quimioterapia simultânea não melhorou o tempo de sobrevivência médio (MST) (HR = 1,09, 95% CI [0,94, 1,26]; P = 0,233) ou o tempo de progressão neurológica (CNS-TTP) (HR = 0,93, 95% CI [0,75, 1,16]; P = 0,543), e aumento de eventos adversos (Grade≥3) (RR = 2,59, 95% CI [1,88, 3,58]; P = 0,000). Não houve diferenças significativas no grau 3-5 toxicidade neurológica ou hematológicas entre dois grupos de pacientes (RR = 1,08, 95% CI [0.23, 5.1]; P = 0,92).
Conclusão
a combinação de quimioterapia mais WBRT em pacientes com BM provenientes de NSCLC pode aumentar as taxas de resposta de tratamento de metástases cerebrais com toxicidade limitada. Embora o esquema de terapia não prolongou MST ou CNS-TTP, uma avaliação mais aprofundada é justificada
Citation:. Qin H, Pan F, Li J, Zhang X, Liang H, Ruan Z (2014) Total Cérebro Radioterapia Além disso, a quimioterapia concomitante em células não pequenas do pulmão doentes oncológicos com cérebro Metástases: a Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (10): e111475. doi: 10.1371 /journal.pone.0111475
editor: Matthew B. Schabath, H. Lee Moffitt Cancer Center, Estados Unidos da América
Recebido: 04 de março de 2014; Aceito: 01 de outubro de 2014; Publicação: 27 de outubro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Qin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Aproximadamente 20% a 40% dos pacientes com câncer desenvolver metástases cerebrais (BM) durante o curso da doença. Os pacientes com tumores sólidos, tais como pulmão, e cancro da mama ou melanoma, são de alto risco para BM. Em particular, estima-se que aproximadamente 50% dos cancros primários de pulmão desenvolvem em BM [1]. Além disso, o câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) representa uma grande porcentagem dos casos de câncer de pulmão. Também tem sido estimado que 25% a 30% de doentes com NSCLC recentemente diagnosticados também sofre de metástases cerebrais [2]. pacientes com NSCLC que desenvolvem BM muitas vezes têm mau prognóstico, sintomas neurológicos graves, má qualidade de vida e as taxas de sobrevivência sombrio. O tempo de sobrevivência global (OS) para pacientes com NSCLC com BM é inferior a 3-6 meses quando não tratada [3]; São necessárias opções de tratamento eficaz para pacientes com NSCLC com BM urgência.
Whole radioterapia cerebral (WBRT) tem sido a terapia padrão para a maioria dos pacientes com múltiplos BM.WBRT pode paliar os sintomas neurológicos e controle da doença local. No entanto, tem sido difícil de erradicar os tumores, devido às limitações da terapia de radiação. Um estudo relatou que um terço dos pacientes incluídos tinham tumores localizados incontroláveis após o tratamento WBRT e que 50% dos pacientes morreram da progressão do tumor intracraniano [4]. A quimioterapia sistémica também tem sido utilizada para reduzir a carga do tumor em doentes com BM proveniente de NSCLC. No entanto, a eficácia do tratamento é limitado devido à barreira sangue-cérebro (BBB). médicos clínicos, por isso, enfrentou um dilema quando se tratam doentes com NSLCL BM. Alguns investigadores têm sugerido que os fármacos químicos pode infiltrar-se o tecido cerebral quando a radiação destrói o BBB, e vários ensaios clínicos indicaram que WBRT combinada com a quimioterapia não é apenas mais eficaz do que apenas WBRT, mas também melhora a taxa de resposta e prolonga a sobrevivência [5] – [7]. Outros estudos não conseguiram confirmar a eficácia da quimioterapia e sugerem que concomitante quimioterapia com WBRT aumenta a incidência de eventos adversos e não beneficia pacientes com NSCLC com a BM [8] – [10]. O papel da quimioterapia concomitante com WBRT para o tratamento de doentes com BM proveniente de NSCLC é controversa. Temos, portanto, realizou uma meta-análise avaliando a eficácia e segurança da quimioterapia combinada com WBRT versus tratamento apenas com WBRT.
Materiais e Métodos
Estratégia de busca
PubMed, EMBASE , a Biblioteca Cochrane, web of Science, ensaios clínicos e testes atuais controladas foram pesquisados para identificar estudos relevantes na literatura publicada. A pesquisa foi realizada em 25 de setembro, 2013, usando tanto as palavras de texto livre Mesh e. Foram utilizados os seguintes termos de pesquisa básica: neoplasias pulmonares, tumor de pulmão, câncer de pulmão, metástases cerebrais, neoplasias cerebrais, radioterapia e quimioterapia. A busca foi realizada sem quaisquer limitações linguísticas
Os critérios de inclusão
Todos os artigos que atenderam aos seguintes critérios eram elegíveis:. (1) ensaios clínicos randomizados (RCT) com se inscreveram voluntariamente pacientes; (2) pacientes tinham histologicamente ou citologicamente confirmou NSCLC e tinha sido diagnosticado com múltiplas metástases cerebrais usando tomografia computadorizada ou ressonância magnética; (3) os estudos compararam WBRT mais quimioterapia apenas com WBRT; (4) Os ensaios não incluíram pacientes com contra-indicações de quimioterapia ou disfunção de órgão vital grave e índice de Karnofsky (KPS) pontuações ≥70; (5) Foram realizadas análises de taxa de resposta, tempo de sobrevivência médio (MST), o tempo até à progressão neurológica (CNS-TTP), eventos adversos (Grade≥3) ou toxicidade hematológica (Grade≥3); (6) taxa de resposta foi determinada utilizando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), ou que os critérios de avaliação em tumores sólidos. remissão completa (RC) foi definida como tumor desaparecendo completamente durante pelo menos quatro semanas sem quaisquer novas lesões, resposta parcial (PR) foi definida como a regressão do tumor mais de 50% durante pelo menos quatro semanas sem novas lesões, Doença progressiva (DP) foi definida como um aumento na soma dos diâmetros maior (LD) das lesões alvo por 25% ou superior, utilizando como referência o menor LD montante registado desde o início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões. doença estabilizado (SD) foi definida como uma regressão do tumor ≤50% ou um aumento ≤25%. (7) A toxicidade foi avaliada de acordo com os critérios do National Cancer Institute Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos.
Estudo selecção
A avaliação da elegibilidade foi realizada pela primeira vez por triagem títulos e resumos e, posteriormente, rever o texto completo de artigos. A seleção de todos os estudos foi realizada de forma independente, de acordo com os critérios de inclusão, por dois revisores. O desacordo sobre se um artigo deve ser incluído foi resolvido usando um terceiro revisor.
Os dados de extração
dados extraídos Dois autores independentemente de todos os estudos elegíveis. Quando os dados extraídos não foram uniformes, a consulta era necessário para fazer uma determinação final. Todos os estudos incluídos na análise conter os seguintes dados: Nome do primeiro autor, ano de publicação, tipo de estudo, fase de julgamento, país de estudo origem, a percentagem de homens, performance status, número de pacientes, com idades médias, intervenções e resultados.
avaliação da qualidade
Todos os estudos selecionados foram avaliados por dois revisores de acordo com o Manual Cochrane de RCT, com base nos seguintes critérios: (1) método randomizados; (2) ocultação de alocação; (3) ofuscante dos participantes, pessoal e avaliação de resultados; e análise (4) a intenção de tratar, se os ensaios perdeu participantes para acompanhamento ou se os participantes sair. Cada ensaio para a polarização com base nos critérios listados acima foi marcado como “baixo risco”, “alto risco” ou “risco claro”. Trials julgado como baixo risco de viés (ou seja Um rating) quando todos os critérios são avaliadas como de baixo risco; Ensaios, considerados como risco moderado de viés (ou seja, classificação B) quando um ou mais critérios são avaliados como de risco claro; Ensaios, considerados como de alto risco de viés (ou seja, classificação C) quando um ou mais critérios são avaliados como de alto risco.
A análise estatística
As análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata software11.0. Qui-quadrado e I-quadrado foram usados para testar a heterogeneidade dos diferentes estudos [11]; nenhuma heterogeneidade foi considerada a existir quando P 0,1 e I
2 50%. Um modelo de efeito fixo foi aplicado para reunir os resultados do estudo. heterogeneidade significativa foi encontrada se a P 0,1 e eu
2 50%, e um de efeitos aleatórios foi utilizado modelo estatístico [12]. taxa de resposta, eventos de toxicidade e advento hematológicas graves foram analisados utilizando variáveis dicotômicas. MST e CNS-TTP foram calculados utilizando variáveis de efeito.
Resultados
Seleção de estudos
No total, foram identificados 2104 estudos que preencheram nossos critérios de selecção depois de pesquisar as bases de dados relevantes ; 236 destes estudos foram excluídos devido a duplicação. Ao verificar os termos relacionados nos títulos e resumos, foram excluídos os 1847 artigos irrelevantes, e mais 15 artigos foram excluídos após o texto completo foi lido. Finalmente, seis ensaios clínicos randomizados [10], [13] – [17] foram selecionados para a presente meta-análise. Um fluxograma que descreve a seleção do estudo é mostrado na figura 1.
Características gerais dos estudos incluídos
Houve 910 pacientes com BM provenientes de NSCLC nos seis ensaios RCT selecionados, com 478 pacientes que receberam WBRT concomitante com quimioterapia e 432 doentes que receberam apenas WBRT; Estes resultados estão resumidos na tabela 1. Dos seis ensaios clínicos randomizados, três foram de fase III de ensaios clínicos [10], [14], [16], dois foram estudos de fase II [15], [17], e um era um estudo [ ,,,0],13] que não mencionou uma fase de julgamento. As intervenções analisadas foram WBRT mais quimioterapia e WBRT sozinho, exceto no caso de Sperduto, P. W.2013, que comparou a WBRT combinação de tratamento, a radioterapia estereotáxica (SRS) e quimioterapia com o tratamento WBRT + SRS. Entre todos os estudos incluídos, drogas quimioterápicas incluídos temozolomida (TMZ), carboplatina, motexafin gadolínio (MGD), chloroethylnitrosoureas e tegafur. TMZ foi utilizado em três dos ensaios. Os resultados incluíram a taxa de resposta, os eventos adversos, toxicidade hematológica, tempo médio de sobrevivência (MST) e tempo de progressão do sistema nervoso central (CNS-TTP).
A qualidade metodológica
De acordo com as recomendações da Cochrane Handbook para Revisões sistemáticas, dois autores avaliaram os estudos elegíveis que utilizam os quatro aspectos mencionados acima. Quatro estudos [10], [15] – [17] mencionou o uso de alocação aleatória, mas apenas dois artigos discutidos os métodos [13], [14]. Nenhum dos estudos realizados ou relatou sua ocultação de alocação e métodos de cegueira. O Hassler, M.R.2013 [15] estudo publicado informações de acompanhamento, mas outros estudos não. Todos os artigos aplicou a análise de intenção de tratar. Os seis estudos elegíveis todos receberam pontuação de qualidade B, como mostra a tabela 1.
taxa de resposta
Três dos estudos incluídos [13], [15], [16] relatou a eficácia da tratamento usando WBRT mais quimioterapia concomitante e WBRT sozinho. Ushio, Y.1991 [13] relataram taxas de resposta do tumor no WBRT e WBRT além de grupos de quimioterapia foram de 36% e 71%, respectivamente. Hassler, M.R.2013 [15] relataram dois casos de PR no braço WBRT, e dois CR e três casos de PR no braço WBRT mais quimioterapia. Guerrieri, M.2004 [16] relataram taxas de resposta foram de 10% e 29% no WBRT e WBRT além de braços carboplatina, respectivamente. Não houve heterogeneidade (P = 0,801, eu
2 = 0,0%) entre os três estudos, e, como resultado, foi utilizado o modelo de efeito fixo para o meta-análise. Os resultados indicam que WBRT mais quimioterapia concomitante resultou em taxas de resposta superior quando comparado com WBRT sozinho (RR = 2,06, IC 95% [1,13, 3,77]; P = 0,019). (Figura 2)
os eventos adversos
Três estudos [10], [15], [17] relataram a ocorrência de toxicidade hematológica associada à droga (Grade≥3). Um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para o meta-análise destes estudos com base nos valores de heterogeneidade (p = 0,041, eu
2 = 68,8%). Os resultados indicam que não há diferença significativa na toxicidade hematológica entre WBRT mais quimioterapia e WBRT sozinho (RR = 1,08, IC 95% [0,23, 5,1], P = 0,92) (Figura 3). No entanto, outros quatro estudos [10], [14], [15], [17] descrita eventos adversos (Grade≥3) e incluiu tanto toxicidade hematológica e não hematológica. Um modelo de efeito fixo foi usado para a meta-análise desses estudos, pois a heterogeneidade não existia (P = 0,500, eu
2 = 0,0%). Os resultados indicam que a incidência de eventos adversos graves foi maior no grupo tratado usando WBRT concomitante com quimioterapia (RR = 2,59, IC 95% [1,88, 3,58]; P = 0,000). (Figura 4)
Survival
Cinco dos estudos [10], [14] – [17] relatou MST para ambos os grupos de pacientes; os estudos não foram heterogêneos (P = 0,425, eu
2 = 0,0%). Análise usando um modelo de efeito fixo sugere que, em doentes com NSCLC diagnosticados com a BM, não houve diferença significativa MST entre aqueles que foram tratados com quimioterapia e aqueles que não foram (HR = 1,09, IC 95% [0,94, 1,26]; P = 0,233 ) (figura 5). O resultado mais significativo foi o tempo de progressão neurológica (CNS-TTP). Três estudos [10], [14], [17] relatou CNS-TTP, e não houve heterogeneidade significativa entre eles (P = 0,186, eu
2 = 40,5%); em conformidade, foi utilizado um modelo de efeito fixo para a meta-análise de CNS-TTP. Os resultados sugerem que a combinação de quimioterapia com WBRT podia prolongar o tempo de progressão neurológica (CI HR = 0,93, 95% [0,75, 1,16]; P = 0,543) (Figura 6). Em conclusão, esta meta-análise sugere que WBRT concomitante com quimioradioterapia aumentou significativamente a taxa de resposta e, potencialmente, prolongou o tempo de progressão neurológica em pacientes com BM provenientes de NSCLC. No entanto, os medicamentos quimioterápicos mais hypotoxic ainda precisa ser explorado no futuro a investigação clínica.
Discussão
Atualmente, WBRT é a terapia padrão para pacientes com NSCLC cuja doença ocorre metástase para o cérebro. Diversos estudos têm verificado que WBRT atenua o sintoma neurológico associado a BM. No entanto, porque as doses de radioterapia se limitam, o tratamento não foi bem sucedida na cura de lesões malignas. Além disso, a barreira hemato-encefálica (BHE) impede o transporte da maior parte dos agentes anti-cancro para o sistema nervoso central e restringe a distribuição de fármacos à infiltração de BM. Estas barreiras adicionais restringir a utilização da quimioterapia para doentes com BM. Os resultados de várias trilhas indicaram que a quimioterapia combinada com WBRT beneficia pacientes com NSCLC com a BM. Alguns médicos descobriram que WBRT pode permitir a drogas de quimioterapia para passar através da certificação. Além disso, a quimioterapia tinha o potencial de tornar as células tumorais do cérebro mais sensível à radioterapia. Vários estudos têm indicado que WBRT mais quimioterapia concomitante está desempenhando um papel cada vez maior no tratamento da BM. Mehta, M. P. 2009 [14] relatou que o tratamento utilizando motexafin gadolínio (DMG) melhorou o intervalo de progressão neurológica, quando comparado apenas com WBRT (15 meses vs.10 meses). Verger, E. 2005 [18] relataram resultados de pacientes que receberam o tratamento de combinação de WBRT com TMZ, observando que eles apresentaram boa tolerância e significativamente melhor sobrevida livre de progressão da BM aos 90 dias (54% vs. 72%; P = 0,03). No entanto, alguns estudos têm sugerido que WBRT teve um efeito menor na promoção de medicamentos de quimioterapia em todo o BBB. Adicionando quimioterapia para tratamento WBRT não confere quaisquer benefícios para os pacientes, mas fez aumentar a incidência de eventos adversos. Por exemplo, Neuhaus, T.2009 [19] relatou que radioquimioterapia concomitante (WBRT + topotecano) não alcançar efeitos curativos significativas em pacientes com câncer de pulmão.
Um total de seis ensaios clínicos foram incluídos na meta-análise de presente . A taxa de resposta foi significativamente melhorada em pacientes tratados com WBRT mais quimioterapia. No entanto, WBRT mais quimioterapia não melhorou MST e CNS-TTP para pacientes com lesões malignas. WBRT mais quimioterapia aumentou a incidência de reacções adversas, tais como astenia, fadiga, náusea, vómitos, infecção, trombocitopenia, anemia e neutropenia, mas não houve diferenças significativas nas taxas de toxicidade hematológica severa. Cada grupo de pacientes no Sperduto, estudo P. W.2013 recebeu SRS, que pode ter influenciado os resultados finais da meta-análise; portanto, extraímos estes dados e re-analisados MST e CNS-TTP. Apesar de não haver diferenças estatísticas significativas foram encontradas, o tratamento com ambos WBRT com quimioterapia concomitante tende a prolongar MST e CNS-TTP (MST: HR = 1,06, 95% CI [0.91, 1.23], P = 0,462; CNS-TTP: HR = 0,84 , IC 95% [0,65, 1,08], P = 0,183).
os pesquisadores mantenha a opinião que os efeitos terapêuticos favoráveis da combinação de quimioterapia com WBRT depender das drogas que atravessam a certificação [20]. Temozolomida (TMZ) protocolos têm sido recomendados para a distribuição favorável do fármaco através da quimioterapia e a certificação para atingir uma concentração eficaz no tecido cerebral [21]. Uma série de estudos têm mostrado que a TMZ foi bem tolerado pelos pacientes com BM e alcançou altas taxas de libertação [22], [23]. Por outro lado, algumas drogas quimioterápicas, tais como etoposídeo e cisplatina, teve dificuldade para chegar ao ambiente intracraniana causa do BBB. Esses agentes não melhorou as taxas de resposta e só aumentou a incidência de toxicidade neurológica [8]. Devido à falta de taxas de resposta e dados CNS-TTP, nós não analisar as diferenças entre TMZ e tratamentos não-TMZ.
Nosso presente revisão sistemática sugere que a combinação de quimioterapia e WBRT não, obviamente, melhorar o MST e SNC-TTP. Além disso, verificou-se uma tendência para intervalos prolongados CNS-TTP no grupo quimioradioterapia concomitante.
Os nossos resultados sugerem que a combinação de quimioterapia e WBRT aumentou significativamente eventos adversos de grau 3 ou superior, embora não havia provas suficientes para indicam que o tratamento resultou em toxicidade grave do sistema nervoso. Sperduto, P. W.2013 [10] relatou que as taxas de toxicidade de Grau 3-5 para WBRT /SRS e WBRT /SRS /TMZ foram 11% e 41%, respectivamente. No entanto, a maioria dos eventos adversos foram fadiga, desidratação e outros sintomas não específicos. Chua, D.2010 [17] relatou que três pacientes sofreram eventos adversos (≥Grade 3), e nenhum desses eventos estavam relacionados com toxicidade neurológica.
Meta-análise é baseada nos resultados de artigos publicados e várias etapas de integração; Assim, certas tendências são inevitáveis. Além disso, 6 estudos incluídos na meta-análise foram publicados no período 1991-2013. Embora a dose de WBRT para o tratamento de metástases múltiplas do cérebro não se alterou durante este período de 22 anos, regional e equipamento avançado alvo mais precisamente delineado iria afectar a eficácia do tratamento como a tecnologia avança. Além disso, à medida que mais e mais pesquisadores focaram sua atenção na investigação de drogas alvejado combinam com WBRT no tratamento de várias metástases cerebrais, e muitos estudos relacionados com a quimioradioterapia foram estudo retrospectivo e estudo de braço único, limitado RCT foram incluídos neste estudo . Além disso, os métodos de aleatorização, ocultação de alocação e cegueira na maioria dos estudos incluídos não são claras. Como resultado, a qualidade dos RCTs 6 não foi elevada. As diferentes estratégias utilizadas para dividir grupos e a dose de WBRT e quimioterapia drogas não eram claros; estes procedimentos podem ter influenciado os resultados finais. Mais de alta qualidade e em grande escala ensaios são necessários para confirmar a eficácia e segurança de WBRT mais quimioterapia simultânea para o tratamento de pacientes com BM provenientes de NSCLC.
Em conclusão, esta meta-análise de relatórios que quimioradioterapia concomitante significativamente aumentada as taxas de resposta e tinha o potencial para prolongar pacientes com NSCLC tempo de evolução neurológica com a BM. No entanto, o futuro adicional pesquisa clínica é necessária para explorar o uso de mais drogas quimioterápicas hypotoxic.
Informações de Apoio
Checklist S1.
PRISMA Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0111475.s001
(DOC)
Figura S1.
PRISMA Diagrama de Fluxo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0111475.s002
(DOC)
Reconhecimentos
Os autores agradecem a todos os participantes neste estudo.