Abstract

O desenvolvimento de terapias moleculares direcionados tem proporcionado notáveis ​​avanços no tratamento de cancros humanos. No entanto, na maioria dos tumores a pressão selectiva desencadeada por agentes anticancerígenos estimula as células cancerosas para adquirir os mecanismos de resistência. A geração de agentes de direccionamento racionalmente concebidos novos que actuam sobre o caminho oncogénica (s) em vários níveis é uma abordagem promissora para terapias moleculares. 2-fenilimidazo [2,1

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] derivados de benzotiazol foram destacadas por suas propriedades de segmentação de sinalização oncogénica Met receptor tirosina quinase (RTK). Neste estudo, avaliou-se o mecanismo de acção de uma das imidazo mais activa [2,1-

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] agentes à base de porção de benzotiazol-2-il fenil, Triflorcas, sobre um painel de células cancerígenas com distinta características. Mostramos que Triflorcas prejudica in vitro e in vivo tumorigénese de células cancerosas que carregam mutações TEM. Além disso, dificulta Triflorcas sobrevivência independente de ancoragem e o crescimento de células cancerígenas caracterizadas por “RTK troca”, interferindo com PDGFRβ fosforilação. Um efeito de Triflorcas contido em genes metabólicos correlaciona-se com a ausência de efeitos colaterais importantes in vivo. Mecanisticamente, além de segmentação Met, Triflorcas altera os níveis de fosforilação da via PI3K-Akt, mediando dependência oncogénico para Met, além de retinoblastoma e os nucleofosmina /B23, o que resulta na progressão do ciclo celular alterada e insuficiência mitótico. Os nossos resultados mostram como a plasticidade de ligação invulgar de local activo o Met no sentido estruturalmente diferentes inibidores pode ser explorada para gerar drogas capaz de atingir Met dependência oncogénica em níveis distintos. Além disso, o orientada pela doença NCI Tela de fármacos no tratamento revelou que Triflorcas induz um perfil único de crescimento de inibição com respostas em linhas celulares de cancro, indicando um novo mecanismo de acção da droga. A actividade anti-tumoral induzida pela 2-fenilimidazo [2,1-

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derivados de benzotiazole por inibição combinada de efectores distintas em células cancerosas revelam que eles são agentes anti-cancerígenos promissores para uma investigação mais aprofundada.

citação: Furlan A, B Roux, F Lamballe, Conti F, Issaly N, Daian F, et al. (2012) Combinada Drogas Acção de 2-fenilimidazo [2,1

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] derivados de benzotiazol em células de câncer de acordo com suas oncogênicos assinaturas moleculares. PLoS ONE 7 (10): e46738. doi: 10.1371 /journal.pone.0046738

editor: Olivier Gires, Universidade Ludwig-Maximilians, Alemanha