Abstract

Fundo

Apesar de meta-análises anteriores sugeriram uma associação entre o uso de aspirina eo risco de câncer gástrico, a evidência atual é inconsistente. Além disso, ainda não está claro se existem frequência pelo risco e duração de risco de relacionamentos e se um limiar de efeito existe.

Métodos

Foram identificados estudos através de pesquisa MEDLINE e PubMed e revisão de artigos relevantes . Nós derivado das estimativas de risco de resumo usando de efeitos fixos ou modelo de efeitos aleatórios com base na análise de homogeneidade. A meta-análise dose-resposta foi realizada por regressão de tendência linear e regressão de spline cúbica restrito. heterogeneidade potencial foi testado usando o

Q

estatística e quantificados com o

I

2 estatística. Análises de subgrupos e parcelas Galbraith foram usadas para explorar as potenciais fontes de heterogeneidade. viés de publicação foi avaliado com parcelas de funil e quantificados pelo teste de de Begg e Egger.

Resultados de

Quinze estudos foram incluídos nesta meta-análise. Houve um 29% menor risco geral de câncer gástrico correspondente ao uso de aspirina (RR = 0,71, 95% CI 0,60-0,82). Encontramos há relações duração de risco frequência pelo risco e lineares não lineares entre o uso de aspirina e câncer gástrico. Foi observada uma relação monotonicamente decrescente apenas para baixa frequência (≤4.5 vezes /semana) ingestão de aspirina (10% diminuição do risco de uma vez /semana, 19% para duas vezes /semana e 29% para 4,5 vezes /semana), e do limiar de frequência de uso de aspirina é 4,5 vezes por semana. Em relação àqueles com duração de uso de aspirina, houve uma tendência para a redução de risco mais forte de câncer gástrico para o uso de aspirina mais (10% de diminuição de risco para 4 anos, 19% para 8 anos e 28% há 12 anos), e não há limite de duração foi observado.

Conclusão

Nossas descobertas sugerem que a longo prazo (≥4 anos) e de baixa frequência (1-4.5 vezes por semana) o uso de aspirina está associado a um aumento estatisticamente significativo, dose redução dependente no risco de câncer gástrico

Citation:. Ye X, Fu J, Yang Y, Gao Y, Liu L, Chen S (2013) Frequency-Risk and Relationships Duração de risco entre aspirina Uso e gástrico câncer: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 8 (7): e71522. doi: 10.1371 /journal.pone.0071522

editor: Irina V. Lebedeva, Enzo Life Sciences, Inc., Estados Unidos da América

Recebido: 19 Março, 2013; Aceito: 28 de junho de 2013; Publicação: 30 de julho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Ye et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por fundos do projecto de cooperação Internacional da Ciência e Tecnologia Bureau Guangzhou (No. 2011J5200017). O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Até meados da década de 1990, o câncer gástrico tem sido a causa mais comum de morte por câncer em todo o mundo [1]. Embora as taxas têm sido gradualmente em declínio nas últimas décadas e câncer gástrico tornou-se um câncer relativamente raro na América do Norte ea maioria das partes da África [2], continua a ser prevalente no leste da Ásia, Europa Oriental e América do Sul. Portanto, câncer gástrico continua a ser o quarto câncer mais comum ea segunda causa mais comum de morte por câncer em todo o mundo, a partir de 2008 [2], [3]. É bem conhecido que o diagnóstico precoce do câncer gástrico pode efetivamente melhorar o prognóstico, mas a doença é muitas vezes clinicamente silenciosa em um estágio inicial, e na maioria dos países, os pacientes têm estágios avançados no momento do diagnóstico [4]. Além disso, o Todo-etapas de 5 anos taxa de sobrevivência relativa é de apenas 26% em americanos brancos e 27% em afro-americanos [5]. Por conseguinte, a prevenção primária do cancro gástrico é extremamente importante para a saúde pública.

carcinogénese gástrica é um processo multi-passo e multi-factorial, apesar de a sua etiologia não seja completamente compreendida. Vários estudos [6] – [11] demonstraram que a aspirina e outros medicamentos anti-em inflamatória não-esteróides (AINEs) têm sido associados a um risco reduzido de cancro gástrico. O efeito quimiopreventivo de AINE tem sido atribuída à sua inibição da ciclooxigenase (COX-2), as enzimas responsáveis ​​pela síntese das prostaglandinas. A COX-2 tem sido relatada a ser sobre-expressa em vários tumores gastrointestinais, incluindo o cancro gástrico, e participa em diversas actividades celulares importantes, tais como a proliferação celular, apoptose, angiogénese e [12], [13]. Alguns estudos sugerem a existência de outros mecanismos anticarcinogênicos dos AINEs, tais como a indução de apoptose através de vias COX-independentes eo aumento da regulação de genes de supressão do tumor [14] – [16].

Alguns comentários quantitativos de estudos epidemiológicos mostrou uma associação inversa entre o uso de aspirina e câncer gástrico [6] – [10], enquanto outra meta-análise não encontrou nenhuma associação significativa com a aspirina use [11]. As inconsistências dos relatórios poderia ser atribuída a vários fatores, incluindo idade, sexo, raça, status socioeconômico, desenho do estudo, os sites de cancro, fontes de amostra e regiões geográficas. Portanto, é necessário ajustar para estes fatores de confusão ao avaliar a relação de risco (RR) ou a razão de chances (OR) para o uso de aspirina e câncer gástrico. Além disso, nenhum dos comentários quantitativos anteriores focada nas relações frequência pelo risco e duração de risco entre o uso de aspirina eo risco de câncer gástrico. Neste estudo, identificamos sistematicamente estudos de caso-controle e coorte sobre o assunto publicados até fevereiro de 2013. Foi realizada então uma dose-resposta meta-análise para avaliar o efeito de limiar entre a ingestão de aspirina e o risco de câncer gástrico, de modo para orientar o uso racional da aspirina como um agente quimiopreventivo contra o câncer gástrico.

Métodos

Pesquisa Estratégia

a meta-análise foi realizada seguindo as diretrizes PRISMA e a lista de verificação PRISMA foi listadas na Tabela S1 [17]. Foram pesquisados ​​MEDLINE e PubMed, a partir de janeiro de 1980 a fevereiro de 2013, com os termos seguinte pesquisa: [aspirina ou AINEs OR ‘antiinflamatórios não-in inflamatória’] e [ ‘câncer gástrico’ OU ‘câncer de estômago’ OU ‘neoplasia gástrica’ OR ‘ neoplasia de estômago ‘OR’gastric carcinoma’ OU ‘carcinoma do estômago’]. Além disso, listas de referência de todos os artigos recuperados e revisões sistemáticas anteriores foram verificadas para outras publicações elegíveis. Nós restrita a estudos realizados em estudos humanos e publicado em Inglês.

Inclusão e Exclusão Critérios

Dois revisores (XH Ye e JJ FU) artigos identificados independentemente elegíveis para aprofundado exame usando os seguintes critérios de inclusão e exclusão. Os critérios de inclusão necessários estudos para: (i) tem um caso-controle, coorte ou estudo controlado randomizado (RCT) desenho do estudo; (Ii) fornecer informações sobre o uso de aspirina em relação ao câncer gástrico considerados separadamente de outros AINEs; e (iii) informar uma estimativa da associação como a RR e seus intervalos de confiança de 95% (IC), ou informações suficientes para calcular a eles. Os estudos foram excluídos se: (i) estudos eram inquéritos transversais, relatos de casos, artigos de revisão, editoriais e diretrizes clínicas; (Ii) eles foram feitos em populações com doenças específicas pré-cancerosas (por exemplo, adenomas) e artrite reumatóide. Quando vários artigos relatou a mesma população do estudo, incluímos somente a publicação mais recente e informativo que preencheram os critérios de inclusão. Qualquer discrepância sobre artigos que merecem inclusão entre os revisores foram resolvidas por uma reunião de consenso dos três autores (XH Ye, JJ Fu e SD Chen).

Data Extraction

Dois investigadores (XH Ye e JJ Fu) revisto e extraíram os dados de forma independente usando um formulário padronizado, e depois cruzados os dados em conjunto. Discordâncias foram resolvidas por consenso. Para cada estudo, foram extraídas informações sobre o nome do primeiro autor, local de estudo, ano de publicação, desenho do estudo, fontes de amostra, número de indivíduos, local de câncer, fatores ajustados, definição de uso de aspirina, frequência e duração de uso de aspirina, o método de diagnóstico , RR (aproximada por OR para estudos de caso-controle) eo correspondente IC 95% para o uso de aspirina regular ou, alternativamente, qualquer uso. Ao longo deste trabalho, RR é usado para se referir a todas as estimativas de risco, incluindo RUP e RHs.

A análise estatística

A heterogeneidade entre os estudos foi testada usando a estatística Cochrane Q (significativo a

P

0,1) e quantificado com o

I

2 estatística, que descreve a variação de influência que é atribuível a heterogeneidade entre os estudos [18], [19]. Análises de subgrupo foram realizadas de acordo com desenhos de estudo (caso-controle, de coorte ou RCT), sites de câncer (cárdia ou noncardia), fontes de amostras (de base populacional ou de base hospitalar), região geográfica (EUA, Europa e Ásia),

helicobacter pylori

(

H. pylori

) infecção (sim ou não) e ajustes para co-variáveis, de modo a explorar a fonte de heterogeneidade. Galbraith tramas foram usadas para visualizar o impacto de estudos individuais sobre a homogeneidade geral [18]. Na ausência de heterogeneidade indivíduo, poderíamos esperar que todos os pontos fiquem dentro dos limites de confiança.

A presença eo efeito do viés de publicação foram avaliadas por inspeção visual do gráfico de funil de Begg e testado pelo teste e do Begg Egger de teste (significativa a

P

0,1) [19], [20]. Além disso, o método de guarnição e enchimento foi usado para ajustar as estimativas de risco quando os testes de viés de publicação foram estatisticamente significativas [21].

Todos os riscos relativos foram agrupados por qualquer modelo de efeitos fixos ou de efeitos aleatórios modelo, dependendo da heterogeneidade global entre os estudos (fixo se

P Art 0,1, aleatório, se

P

≤0.1). Para derivar as relações frequência pelo risco e duração de risco entre o uso de aspirina e câncer gástrico, realizamos análise análise estratificada e dose-resposta em frequência e duração do uso de aspirina. Os dose-resposta meta-análises foram realizadas por meio de regressão de tendência linear e regressão de spline cúbica restrito, a escolha do modelo mais apropriado [22], [23]. Esta análise utilizou dados, incluindo os RRS e os correspondentes IC 95%, o número de casos e não casos, e mediana dos níveis de consumo de aspirina para cada grupo de comparação. Quando foram relatados intervalos de categorias aspirina, foi escolhido o ponto médio do intervalo. Para o intervalo superior open-ended, utilizou-se 1,2 vezes o seu limite inferior [24].

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata estatística software versão 10.0. Os Metan, metabias, metafunnel, metatrim e comandos galbr foram utilizados para procedimentos de meta-analítica (Comando S1). Além disso, o comando rc_spline foi usada para criar co-variáveis ​​de spline e comando glst foi usado para ajustar os modelos dose-resposta não lineares (Comando S1) ou linear.

Resultados

Características de Estudos

A pesquisa bibliográfica e do processo de seleção do estudo são mostrados na Figura 1. Nós inicialmente identificados 830 estudos potencialmente relevantes. Com base na leitura dos títulos e resumos, foram excluídos 805 artigos. Depois de ler o texto completo dos estudos restantes e excluindo 4 relatórios duplicados [25] – [28], 15 estudos [10], [29] – [42] foram incluídos na análise final. Os estudos incluíram 8 estudos de caso-controle [29] – [36] em um total de 4437 casos, estudos 5 de coorte [10], [37] – [40] em um total de 2340 casos e 2 estudos RCT [41], [42] sobre um total de 91 casos. Nove destes estudos foram conduzidos em EUA [10], [33] – [36], [38] – [41], enquanto que 5 foram na Europa [30] – [32], [37], [42] e apenas um na Ásia [29]. As principais características e resultados de estudos sobre a aspirina eo risco de câncer gástrico são apresentados na Tabela S2 (nunca usar contra o não uso), Tabela S3 (frequência de utilização), e Tabela S4 (tempo de uso).

sempre usar contra o não uso de aspirina usar

A RR geral para câncer gástrico para o uso de aspirina foi de 0,71 (95% CI 0,60-0,82), e observou-se alguma heterogeneidade (I

2 = 75,5% , P = 0,000 para a heterogeneidade; Figura 2). Realizamos análises estratificadas para avaliar a heterogeneidade entre os subgrupos definidos pelo desenho do estudo, local do cancro, fonte de amostra, região geográfica, e

H. pylori

infecção (Tabela 1). As estimativas obtidas não substancialmente diferentes das gerais e sem heterogeneidade significativa foi encontrada para qualquer uma das variáveis ​​de estratificação considerados. Além disso, foram realizadas análises estratificadas para avaliar fontes de heterogeneidade entre os subgrupos definidos por ajustes para os fatores de risco importantes (Tabela 2). Não foram encontradas diferenças significativas entre os estudos com e sem ajuste para IMC, tabagismo, álcool, vegetais e consumo de frutas e sintomas do trato gastrointestinal superior. As estimativas pontuais ajustada pelo IMC, tabagismo, álcool e sintomas do trato gastrointestinal superior tende a ser maior do que os não ajustados, no entanto, a estimativa do ponto ajustado por vegetais e frutas consumo foi menor do que o não ajustado.

O combinado relativa risco foi conseguido usando modelo de efeitos aleatórios. quadrado cinza representa risco relativo em cada estudo, com o tamanho do quadrado refletindo o peso específico do estudo e do IC 95% representados por barras horizontais. O diamante indica estimativa de risco de resumo. Gástrica NOS significa que a localização dos tumores no estômago não foi especificado

Galbraith parcelas mostrou que dois menor e duas estimativas de risco mais elevado em quatro estudos [33] -. [ ,,,0],35], [37] eram potenciais fontes de heterogeneidade, mas a estimativa de efeito excluindo estes resultados heterogeneidade (RR = 0,68, 95% CI 0,62-0,74) variaram apenas ligeiramente em comparação com a estimativa de efeito global.

Freqüência- risco e duração de risco de relacionamentos

Quando a freqüência de uso de aspirina foi dividido em dois subgrupos ( 7 vezes /semana e ≥7 vezes /semana), não houve nenhuma tendência aparente com o aumento da frequência de uso de aspirina ( RR = 0,71, 95% CI 0,62-0,80, por 7 vezes que os usuários /semana; RR = 0,70, 95% CI 0,59-,81, para usuários ≥7 vezes /semana; Figura S1). No entanto, o modelo de ajuste cúbico-efeito aleatório indicaram uma relação não-linear entre a freqüência de uso de aspirina eo risco de câncer gástrico (

P Compra de não-linearidade = 0,005; Figura 3). A diminuição do risco de câncer gástrico para o usuário uma vez por semana a aspirina foi de 0,90 (IC 95% 0,84-0,95), e houve uma redução de risco mais forte para a duas vezes por semana usuário aspirina (RR = 0,81, 95% CI 0,73-0,90) . No entanto, para os usuários de mais de 4,5 vezes por semana, não houve monotonicamente decrescente tendência, e, pelo contrário, uma tendência crescente monotônico foi observada (RR = 0,71, 95% CI 0,61-0,84, para 4,5 vezes por semana; RR = 0,76, 95% CI 0,66-0,88, por 7 vezes por semana;. Tabela S5)

P

não-linearidade = 0,005. linha sólida representa o risco relativo estimado e as linhas tracejadas-ponto representam os intervalos de confiança de 95%. As linhas tracejadas são usadas para explicar o risco relativo de câncer gástrico para diferentes frequências de utilização de aspirina

Quando a duração do uso da aspirina foi dividido em dois subgrupos. ( 5 anos e ≥ 5 anos) , observou-se uma tendência sugestiva de diminuir risco de câncer gástrico associado com o aumento da duração do uso de aspirina (RR = 0,95, 95% CI 0,76-1,14, por 5 anos; RR = 0,67, 95% CI 0,56-0,79, por ≥ 5 anos; Figura S2). Além disso, um modelo de regressão linear foi equipado (

P Compra de tendência linear = 0,026; Figura 4), uma vez que a relação não linear entre o tempo de uso de aspirina eo risco de câncer gástrico não tinha nenhum significado no modelo de spline cúbica (

P Compra de não-linearidade = 0,570; Figura S3). O risco de câncer gástrico diminuiu progressivamente como a duração do uso de aspirina aumentou. O risco de câncer gástrico durante 4 anos de uso de aspirina foi de 0,90 (IC 95% 0,82-0,99). Houve uma tendência para a redução do risco forte para o uso de aspirina mais longo (CI RR = 0,81, 95% 0,67-0,98, por 8 anos; RR = 0,72, 95% CI ,54-,96, por 12 anos; Tabela S5).

P

linearidade = 0,026. linha sólida representa o risco relativo estimado e as linhas tracejadas-ponto representam os intervalos de confiança de 95%. As linhas tracejadas são usadas para explicar o risco relativo de câncer gástrico em diferentes tempos de uso de aspirina.

O viés de publicação

viés de publicação Ligeira foi observada desde a inspeção visual do gráfico de funil e a partir de testes estatísticos (teste P de Begg = 0,535; do Egger teste P = 0,062, Figura 5). A estimativa RR variou ligeiramente depois de usar o método de guarnição e enchimento para ajustar o viés de publicação potencial (RR para o método guarnição-and-fill = 0,72, 95% CI ,62-,84), indicando que o uso de aspirina foi consistentemente associada a uma diminuição risco de câncer gástrico.

Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada.

Discussão

Embora tenha havido várias meta-análises sobre aspirina e gástrica câncer, alguns comentários quantitativos relatado uma associação inversa [6] – [10], enquanto outra meta-análise não encontrou nenhuma associação significativa [11]. Assim, foi realizada uma meta-análise de up-to-date em um maior número de casos e controles do que os relatórios anteriores para chegar a uma conclusão mais credível, e, ao mesmo tempo que esclareceu as razões para as diferentes conclusões em estudos anteriores. Além disso, nós construímos no passado comentários, avaliando aspectos adicionais do uso de aspirina, como a frequência e duração, e uma vantagem importante do nosso estudo combinado é que fomos capazes de explorar se um limiar de efeito existe entre o uso de aspirina e risco de gástrico câncer.

a evidência desta meta-análise atualizada de estudos observacionais indicam um efeito protetor contra o câncer gástrico, com a redução de risco para o uso de aspirina sendo 29% (33% para os estudos de caso-controle e 22% para estudos de coorte ). Este resultado é consistente com vários comentários anteriores quantitativos [6] – [10], que se reportam cerca de 26% de redução -33% no risco de câncer gástrico para o uso de aspirina. Foi interessante notar que o uso de aspirina pode causar sangramento gastrointestinal e úlcera perfuração [43], [44], e é possível que os pacientes com sintomas iniciais de evitar o câncer gástrico usar esta droga. Além disso, é possível que a aspirina aumenta a probabilidade de serem diagnosticados com câncer gástrico, como resultado levando a uma subestimação do risco.

No entanto, outra meta-análise de Yang [11] não encontraram nenhuma associação significativa entre a aspirina usar e câncer gástrico. Depois de cuidadosa verificação dos critérios de inclusão e exclusão, a sobreposição de estudos e análise estatística no estudo de Yang [11] e nosso estudo, descobrimos que há semelhanças e diferenças. Em primeiro lugar, quanto aos critérios de inclusão e exclusão, ambos os meta-análises incluíram caso-controle, estudos de coorte e RCT, mas artigos foram pesquisados ​​de janeiro de 1980 a fevereiro de 2013, em nosso estudo e de 1950 a janeiro de 2009 no estudo de Yang. Em segundo lugar, como para a sobreposição dos estudos incluídos, foram excluídos dois estudos relatados no estudo de Yang, uma vez que um estudo [45], com grande erro padrão não foi publicado em 1980-2013, mas publicado em 1968 e o resultado de outro estudo [46] é adenocarcinoma de junção esofagogástrica em vez de câncer gástrico. Além disso, quatro novos estudos [29], [31], [39], [41] tinha adicionado em nosso estudo para dar resultados mais confiáveis ​​e válidos. Em terceiro lugar, como para a análise estatística, utilizou-se as estimativas de risco ajustado para realizar meta-análise, mas as estimativas de risco não ajustados foram utilizados no estudo de Yang. Outra diferença é que a estimativa de risco de Lindblad-2005 [37] foi de 3,04 (IC 95% 2,69-3,43) relatou no estudo de Yang, mas esta estimativa de risco no estudo original foi de apenas 1,15 (IC 95% 0,98-1,36). Assim, as estimativas do estudo de Yang pode ser menos confiável e válido.

A questão mais importante ainda não está claro, e que é a relação de frequência de risco entre a ingestão de aspirina e câncer gástrico. Quando o uso de aspirina foi dividido em 7 vezes /semana e ≥7 vezes /semana, o achado interessante é que não houve tendência linear aparente com o aumento da frequência de utilização (RR = 0,71 para 7 vezes /semana; RR = 0,70 para ≥7 vezes /semana). Nós suspeitamos que pode haver relação de frequência de risco não linear, por isso foi realizada uma dose-resposta meta-análise para esclarecer esta hipótese. Nós descobrimos que o uso de aspirina é consistentemente associada a uma diminuição do risco de câncer gástrico, e até mesmo para o usuário, uma vez por semana, foi observada uma redução de 10% no risco de gástrico. Uma descoberta mais interessante e significativo em nosso estudo é a existência de um efeito de limiar entre a freqüência de uso de aspirina eo risco de câncer gástrico. Para baixa frequência (≤4.5 vezes por /semana) ingestão de aspirina, uma tendência monotonicamente decrescente foi observada (RR = 0,90 para o usuário aspirina uma vez /semana; RR = 0,81 para duas vezes /semana; RR = 0,71 para 4,5 vezes /semana). No entanto, de alta frequência ( 4,5 vezes /semana) ingestão de aspirina, uma inversa e monótona crescente tendência foi observada (RR = 0,74 para 6 vezes /semana; RR = 0,76 para 7 vezes /semana; RR = 0,82 para 8 vezes /semana). Portanto, o limite de uso de aspirina associado com o risco de câncer gástrico frequência é de 4,5 vezes por semana. Dada a maior risco de complicações hemorrágicas causadas pela utilização de alta frequência [47], bem como de custo-eficácia, a frequência óptima de aspirina para prevenir o cancro gástrico pode estar dentro da gama de 1-4.5 vezes por semana, em que a diminuição da dose monotonicamente foram observadas relações -response e cerca de 10% de redução -29% no risco de câncer gástrico. Houve alguma evidência de que 2-7 vezes por semana, uso de aspirina pode reduzir a incidência de câncer colorretal [24]. A faixa de sobreposição de uso de aspirina para efeito protetor sugere que o uso regular de aspirina pode prevenir simultaneamente câncer de estômago e câncer colorretal.

Também é muito importante para esclarecer a relação duração de risco entre os anos de uso de aspirina e risco de gástrico Câncer. Quando a duração do uso da aspirina foi dividido em 5 anos e ≥ 5 anos, observou-se um sugestivo negativo tendência linear (RR = 0,95 para 5 anos; RR = 0,67 para ≥5 anos). A fim de verificar esta tendência, foi realizada uma duração de resposta meta-análise usando dados em anos de uso de aspirina. Um achado importante é que foi observada uma correlação linear negativa entre o tempo de uso de aspirina eo risco de câncer gástrico. Houve um 10% menor risco de câncer gástrico por períodos de uso de aspirina 4 anos, ea diminuição do risco é quase o dobro por períodos de 8 anos e triplos por períodos de 12 anos. Uma descoberta mais interessante é que a relação duração de risco linear negativo nesta meta-análise é semelhante com a meta-análise recente de cancro colorectal que recomendou, pelo menos, 5 anos de uso de aspirina para a prevenção do cancro colorectal [24]. A sobreposição do efeito protector sugere que o uso a longo prazo aspirina pode impedir, simultaneamente, cancro gástrico e cancro colo-rectal. No entanto, na análise dos resultados dos três ensaios clínicos randomizados de uso de aspirina para a prevenção de doenças cardiovasculares [42], foi observada uma redução significativa da mortalidade por câncer de estômago só depois de um longo período de latência (RR = 1,36, 95% CI 0,64-2,90, de ‘follow-up e RR = 0,42, 95% CI 0,23-0,79, por 10-20 anos 0-10 anos de follow-up). A sobreposição do efeito protector sugere que o uso a longo prazo aspirina pode impedir simultaneamente a incidência e a mortalidade do cancro gástrico. Portanto, a longo prazo (pelo menos 4 anos) o uso de aspirina também é recomendado na prevenção do câncer gástrico.

Na estratificação por local do cancro e

H. pylori

, as estimativas de risco não têm nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os subgrupos. No entanto, o uso da aspirina foi associada com uma redução significativa no risco de cancro gástrico não-cárdia (CI RR = 0,59, 95% de 0,44-0,74), mas não de cancro gástrico cárdia (RR = 0,81, IC de 95% 0,60-1,03) desde apenas um dos sete estudos sobre câncer gástrico cárdia foi observada uma associação significativa inversa. Este resultado é consistente com as meta-análises anteriores [6], [8], [11]. Desde câncer gástrico cárdia é diferente de câncer gástrico não-cárdia em ambas as características patológicas e clínicas [48], [49], não seria surpreendente se o efeito da aspirina difere em sítios anatômicos. Além disso, o forte efeito protetor da aspirina entre os

H. pylori

infectados, mas não entre indivíduos não-infectados,. Embora os mecanismos subjacentes não são bem compreendidos, tem sido sugerido que a aspirina pode actuar através da inibição de um ou mais efeitos de

H. pylori

, que, eventualmente, levar ao desenvolvimento de câncer gástrico [30].

Em uma análise de subgrupo estratificado por fonte de exemplo, a estimativa de risco (RR = 0,72) para estudos de base populacional está mais perto do estimativa global (RR = 0,71) do que a estimativa de risco para estudos de base hospitalar (RR = 0,63). Porque os participantes não pode vir de um único e bem definido população, estudos baseados em hospitais pode estar sujeito a viés de seleção e causar a distorção dos resultados. No entanto, esses estudos continuam a ser realizada, uma vez que são mais convenientes, rápidos e menos dispendiosos do que estudos de base populacional [7].

Uma vez que foi observada alguma heterogeneidade (I

2 = 75,5%, P para heterogeneidade = 0,000), exploramos ainda mais as fontes de heterogeneidade por análises estratificadas e parcelas Galbraith. Embora nenhuma heterogeneidade significativa foi encontrada para qualquer uma das variáveis ​​de estratificação considerado, verificou-se que o ponto de estima entre Europa e subgrupos cárdia foram maiores do que os EUA e subgrupo não-cárdia, e essas diferenças vão explicar alguma heterogeneidade. Além disso, parcelas Galbraith mostrou que dois menor e duas estimativas de risco mais elevado em quatro estudos [33] – [35], [37] eram potenciais fontes de heterogeneidade. As características dos estudos e definição de uso de aspirina vai explicar alguma heterogeneidade, uma vez que as estimativas de risco mais baixas [33], [35] eram dos EUA e não-cárdia subgrupos e um com estimativas de risco mais elevados definido o grupo de referência como nenhum uso regular ( . 2 comprimidos por semana) [34], e outro uso de aspirina com estimativas de risco mais elevados definido como qualquer uso [37]

Os fatores de confusão são um grande problema em estudos observacionais. Uma associação enviesada entre uma exposição e uma doença pode ser inferido quando os factores de confusão não são controladas em ambos o desenho do estudo e /ou através de métodos estatísticos de ajuste [50]. A fim de evitar confusão por outros fatores de risco, incluindo o tabagismo, álcool, excesso de peso e obesidade, baixo consumo de frutas e vegetais e sintomas do tracto gastrointestinal superior, usamos estimativas de risco ajustado ao multivariadas para realizar esta meta-análise. Além disso, não foram encontradas diferenças significativas entre os RRS agrupados ajustados por esses fatores e os não ajustados, sugerindo que a confusão residual pelo tabagismo, IMC, frutas e vegetais de consumo e sintomas do trato gastrointestinal não modificou a associação com a aspirina.

Existem várias limitações potenciais para esta meta-análise. Em primeiro lugar, estudos de observação são suscetíveis a vários preconceitos devido à sua natureza retrospectiva, pelo que o seu poder de teste não é tão forte como a de estudos experimentais. Segundo, devido a limitações de recursos, nós não tentar procurar estudos não publicados, o que poderia trazer um viés de publicação. No entanto, a inspeção visual do gráfico de funil e testes estatísticos sugerem viés de publicação apenas ligeira para os estudos. Além disso, a estimativa RR varia apenas ligeiramente depois de usar o método de guarnição e enchimento para ajustar as estimativas de meta-análise. Em terceiro lugar, por causa da falta de dados individuais, não poderíamos ajustar prevalência do uso de aspirina por fatores que podem influenciar o uso de aspirina, tais como a motivação para o uso de aspirina [51]. Em quarto lugar, como na maioria dos meta-análises, estes resultados devem ser interpretados com cautela porque a definição da ingestão de aspirina, comprimentos de follow-up, o método de diagnóstico e fatores de confusão potenciais ajustados não foram uniformes. Em quinto lugar, a limitação dos nossos dados é que nenhuma informação sobre a dosagem foi recolhido em qualquer um dos estudos. Inclusão de doses de aspirina teria fornecido um melhor indicador de exposição à droga do que a frequência e duração sozinho. Finalmente, embora seja muito significativo para explorar a relação entre NSAIDs non-aspirina eo risco de câncer gástrico, não existem dados suficientes sobre AINEs não aspirina para a realização de dose-resposta meta-análises.

Em conclusão, a evidência epidemiológica confirma que o uso de aspirina está associado à redução do risco de câncer gástrico. Observou-se tal efeito favorável na gástrico não-cárdia,

H. pylori

infectados, caso-controle e estudos de coorte e RCT, a população de base hospitalar e de base populacional, americanos e asiáticos, e não foi explicada pelo fumo, álcool, IMC e outros fatores de risco relevantes para o câncer gástrico. Uma descoberta completamente nova na Nesta meta-análise, é a existência de um efeito de limite entre a frequência de ingestão de aspirina e o risco de cancro gástrico, o que sugere que a frequência recomendada para a prevenção do cancro gástrico é 1-4.5 vezes por semana. Além disso, foi observada uma relação de duração de risco linear entre os anos de uso de aspirina eo risco de câncer gástrico, de modo a longo prazo (≥4 anos) o uso consistente de aspirina parece ser necessário para alcançar uma protecção eficaz. Uma questão em aberto para futuras pesquisas é se existe uma relação dose-resposta considerando outros AINEs. Além disso, um ensaio clínico aleatório em larga escala em uma população de alto risco de câncer gástrico é necessária, em que os efeitos colaterais da aspirina deve ser continuamente monitorado.

Informações de Apoio

Figura S1. plot

Florestal para a associação entre a frequência de utilização de aspirina eo risco de câncer gástrico, em estratos da frequência de uso de aspirina. O risco relativo combinado foi alcançado utilizando o modelo de efeitos fixos. quadrado cinza representa risco relativo em cada estudo, com o tamanho do quadrado refletindo o peso específico do estudo e do IC 95% representados por barras horizontais. O diamante indica estimativa de risco de resumo. NOS gástrica significa que a localização dos tumores dentro do estômago não foi especificado

doi:. 10.1371 /journal.pone.0071522.s001

(TIF)

Figura S2.

Forest plot para a associação entre anos de uso de aspirina e risco de câncer gástrico, em estratos da duração do uso de aspirina. O risco relativo combinado foi conseguido usando de efeitos fixos e modelos de efeitos aleatórios.