Abstract

Embora a associação entre o consumo de carne vermelha e câncer colorretal (CRC) é bem estabelecida, a associação através subsites do cólon e do recto permanece incerto, assim como o momento do consumo em relação ao desenvolvimento do câncer. Como essas relações são fundamentais para o entendimento da patogênese da CRC, que foram examinados em dois grandes grupos com medidas dietéticas repetidas ao longo do tempo, Estudo de Saúde das Enfermeiras (n = 87,108 mulheres, 1980-2010) e Health Professionals Follow-up Study (n = 47,389 homens, 1986-2010). Cox modelos de regressão de riscos proporcionais gerado taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC), que foram agrupados pela de efeitos aleatórios meta-análise. Em coortes combinados, houve 2.731 casos de CRC (1.151 cólon proximal, 816 cólon distal e 589 reto). Na análise de dados agregados, de carne vermelha processada foi positivamente associado com o risco de CRC (por 1 porção aumento /dia: HR = CI 1,15, 95%: 1,01-1,32;

P Compra de tendência 0,03) e, particularmente, com câncer de cólon distal (por 1 porção /dia de aumento; HR = 1,36; IC 95%: 1,09-1,69;

P Compra de tendência 0,006). o consumo recente de carne processada (nos últimos 4 anos) não foi associada com câncer distal. carne vermelha não processada foi inversamente associado com o risco de câncer de cólon distal e uma fraca associação positiva não significante entre a carne vermelha não processada e câncer proximal foi observado (por 1 porção /dia de aumento: HR distal = 0,75; IC 95%: 0,68-0,82;

P Compra de tendência 0,001; proximal HR = 1,14, 95% CI: 0,92-1,40;

P Compra de tendência 0,22). Assim, nestes dois grandes grupos de profissionais de saúde dos Estados Unidos, a ingestão de carne processada foi positivamente associado com o risco de CRC, particularmente o câncer distal, com pouca evidência de que a maior ingestão de carne vermelha não processada aumentou substancialmente o risco de CRC. Estudos futuros, particularmente aqueles com tamanho de amostra suficiente para avaliar as associações de subsites em todo o cólon são necessários para confirmar estas descobertas e elucidar os mecanismos potencialmente distintos subjacentes a relação entre a carne processada e subtipos de carne vermelha não processada com CRC.

Citation : Bernstein AM, Song M, Zhang X, Pan A, Wang M, Fuchs CS, et al. (2015) transformadas ou não carne vermelha e risco de câncer colorretal: análise por Tumor Localização e modificação pelo tempo. PLoS ONE 10 (8): e0135959. doi: 10.1371 /journal.pone.0135959

editor: Chung-Jung Chiu, Tufts University, Estados Unidos

Recebido: 27 de fevereiro de 2015; Aceito: 28 de julho de 2015; Publicação: 25 de agosto de 2015

Direitos de autor: © 2015 Bernstein et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de Dados: Os dados provêm Nurses ‘Health Study e profissionais de saúde Follow-up Study, cujos autores pode ser contactado pelo [email protected]. Procedimentos para obter acesso estão descritos na https://www.channing.harvard.edu/nhs/?page_id=471

Financiamento:. Esta pesquisa foi financiada pelas seguintes verbas federais: CA87969 P01, UM1 CA167552, P01 55075 CA, CA055075 P01, UM1 CA167552, UM1 CA186107, e CA87969 P01. Além disso, o financiamento veio do National Colorectal Cancer Research Alliance Foundation do industria do ócio (NCCRA). Este trabalho também foi apoiado por uma UICC Sociedade Americana de Câncer Começando Investigator Fellowship (Dr. Ngoan Le), financiado pela American Cancer Society. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Como o cancro colorectal (CRC) é o terceiro câncer mais comum no mundo todo após o cancro do pulmão e de mama, ea quarta causa mais comum de morte por câncer depois de pulmão, estômago e câncer de fígado, identificando estratégias para reduzir a sua incidência é fundamental [1]. Vermelho e o consumo de carne processada têm sido associados com um risco aumentado de CRC em muitos estudos de observação e, assim, reduzir, ou eliminar, a sua ingestão pode prevenir o desenvolvimento de CRC [2-5]. No entanto, o impacto dessas carnes em risco CRC pode depender do tempo na vida de alguém quando a carne é consumida [6-9] e consumo de carne pode afetar o desenvolvimento do câncer de forma diferente nas três regiões do colorectum (cólon proximal, cólon distal, ou reto ) [10-15]. Até à data, no entanto, evidências sobre a relação entre a carne vermelha eo risco de CRC por localização subsite e hora da ingestão tem sido limitada. Compreender a relação temporal entre o consumo de carne e desenvolvimento CRC e consumo de carne em relação ao desenvolvimento de câncer em regiões de CRC são a chave para a compreensão CRC patogênese.

Nós relatado anteriormente que em dois grandes grupos de homens e mulheres nos Estados Unidos, a ingestão de carne vermelha, e, particularmente, que a partir de carne de vaca, cordeiro e carne de porco como prato principal, bem como de carne processada, foi positivamente associado com o risco de cancro do cólon, mas não de cancro rectal [14, 16-18]. A fim de melhor compreender a associação entre carne vermelha não processada e processada eo risco CRC por localização subsite tumor e hora de consumo de carne vermelha, voltamos para nossas duas coortes prospectivos de homens e mulheres nos Estados Unidos.

Materiais e Métodos

Estudo de Populações

Estudo de Saúde das enfermeiras (NHS) começou em 1976, quando 121.700 norte-americanos do sexo feminino enfermeiros com idade entre 30-55 forneceu informações sobre seu histórico médico e estilo de vida. Health Professionals Follow-up Study (HFPS) ​​começou em 1986, quando 51,529 americanos do sexo masculino dentistas, farmacêuticos, optometristas, osteopatas, pediatras e veterinários com idades entre 40-75 anos, desde informações sobre seu histórico médico e estilo de vida. A cada dois anos, questionários de acompanhamento foram enviados para atualizar as informações de ambos os grupos. Em 1980, um questionário de freqüência alimentar validado 61-item (QFA) foi incluído para avaliar a ingestão de alimentos específicos no SNS. QFA expandidas são atualizadas ingestão alimentar em 1984 e quatro em quatro anos, entre 1986 e 2010. Em 1986, um semelhante validados 131-item de QFA foi usado no HPFS e administradas a cada quatro anos entre 1990 e 2010. Como em nossas análises anteriores, foram excluídos os participantes com itens excessivas em branco no QFA linha de base (≥10 dos 61 itens do QFA em 1980 para as mulheres ou ≥70 no 131 item QFA para os homens) ou ingestão implausivelmente baixa ou alta energia ( 600 ou 3500 kcal /dia para as mulheres e 800 ou 4.200 kcal /dia para os homens), e aqueles com câncer previamente diagnosticados (exceto câncer de pele não-melanoma) ou colite ulcerosa [16]. As populações de referência finais (em 1980 para NHS e 1986 para HPFS) consistiu de 87,108 mulheres e 47,389 homens.

Verificação de Diet

Para calcular a ingestão de não transformados e carne vermelha processada, uma comumente usado tamanho da unidade ou porção de cada alimento foi especificado na QFA eo participante foi perguntado quantas vezes, em média, durante o ano anterior, ele ou ela havia consumido esse montante. As respostas variaram de “nunca” a “mais do que seis vezes por dia.” A ingestão de nutrientes foi calculada pela multiplicação da frequência pela composição nutriente num tamanho da porção padrão de que os alimentos e depois somando a ingestão de nutrientes a partir de todos os produtos alimentares. O banco de dados de composição de alimentos foi criado principalmente de U.S.D.A. fontes [19]. Para o consumo não transformados de carne vermelha, o QFA incluiu perguntas sobre “carne de vaca ou cordeiro como prato principal”, “porco como prato principal,” “hamburger” e “carne de vaca, porco ou cordeiro como um sanduíche ou um prato misto.” Para processados ​​vermelho carne, havia perguntas sobre “o bacon”, “boi ou porco cachorros-quentes”, “salame, mortadela ou outros sanduíches de carne processada” e “outras carnes vermelhas processadas, como salsicha, kielbasa, etc.” A reprodutibilidade ea validade do os QFA na ingestão de alimentos medição foram previamente descritos [20-22].

Apuração do cancro

Para ambos os grupos, cada um questionário enviado pelo correio perguntado se um participante foi diagnosticado com CRC ou qualquer outra doença nos dois anos anteriores. Quando um participante relatou um diagnóstico da CRC, entramos em contato com os participantes permissão para rever os registros médicos. Estudo médicos revisaram os registros médicos para confirmar o diagnóstico e determinar CRC tipo histológico, localização anatômica, e estágio do câncer. O câncer colorretal foi classificada de acordo com a Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão [CID-9] [23, 24]. cancros proximais incluídas as que ocorreram no ceco, cólon ascendente, e cólon transverso (CID-9 códigos 153,0, 153,1, 153,4, 153,6, 153,7), enquanto os cancros distais foram aqueles localizados na descendente e cólon sigmóide (CID-9 códigos 153.2 e 153,3). cancros retossigmóide foram agrupados com cancros rectais (CID-9 códigos 154.0 ou 154.1). Usamos informações da próxima parente, estado registros de estatísticas vitais, o Índice de Morte Nacional e do sistema postal para identificar mortes nas coortes [25]. A causa da morte foi determinada após revisão de certidões de óbito e registros médicos.

Análise de Dados

Cada participante contribuiu pessoa a tempo de follow-up a partir da data de retorno do questionário de base para a data do diagnóstico CRC, morte, perda de seguimento, ou no final de análise follow-up (1 de junho de 2010 para NHS e 31 de Janeiro de 2010 para HPFS), o que viesse primeiro. Usamos os modelos de riscos proporcionais de regressão de Cox para calcular as taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC) para a associação entre carne vermelha não processada e processada eo risco de CRC e seus subsites. Para controlar tão finamente quanto possível para confundir por idade, tempo de calendário, e uma possível interação entre essas duas escalas de tempo, nós estratificada modelos conjuntamente pela idade (em meses) e ciclo de questionário de 2 anos.

Nós agrupados não transformados e processados ​​consumo de carne vermelha em categorias de porções /dia. medidas contínuas de consumo de carne vermelha gerou o

P

-para-tendência em todas as categorias e foram utilizados para estimar as horas e IC de 95% para um aumento na ingestão de 1 porção por dia. Nós examinamos as relações não-lineares potenciais com splines cúbicos restritas e para as

P Compra de não-linearidade foi examinada por um teste de razão de verossimilhança comparando o modelo com o termo linear para o modelo com os termos de spline cúbico lineares e [26 ]. Nenhum dos

P valores Compra de não-linearidade atingiu significância estatística.

Nos modelos multivariados, nós ajustada para potenciais fatores de confusão alimentares e não-alimentares, incluindo índice de massa corporal, maços-anos de tabagismo antes dos 30 anos, parentes de primeiro grau com uma história de CRC, história de endoscopia, estado de menopausa (em mulheres), aspirina corrente ou não-esteróide anti-inflamatório (NSAID) utilizar, ingestão de álcool, ácido fólico, cálcio, vitamina D, e ingestão de energia e exercício físico. Detalhes sobre o co-variáveis ​​são encontrados nas notas de rodapé a tabelas de resultados. Em análises de sensibilidade, nós mutuamente ajustados para não processada e processada carne vermelha e, em seguida, separadamente, para outras carnes (peixe e aves), a Alternativa Índice de Alimentação Saudável (AHEI) pontuação [27], as abordagens dietéticas para parar a hipertensão pontuação (DASH) [ ,,,0],28], a ingestão de frutas e vegetais, colesterol dietético, gordura saturada e ingestão de proteína animal. Avaliamos também para modificação do efeito dos principais resultados pelo IMC (≤ 25 ou 25 kg /m

2), atividade física ( ou ≥ 17 MET-horas /semana em NHS ou ou ≥ 35 MET -hrs /sem no HPFS), história familiar de CRC (sim /não), ou história de tabagismo (nunca /nunca).

Para avaliar a possível modificação pelo tempo da associação entre o consumo de carne vermelha não processada e processada e risco de CRC, os seguintes modelos foram construídos. O modelo ingestão média acumulada, amplamente utilizado em estudos anteriores para minimizar o impacto do erro aleatório no relatório da ingestão alimentar e para melhor refletir os hábitos a longo prazo, foi considerado o modelo primário [29]

Modelo 1.: média acumulada.

neste modelo, a carne vermelha não processada e processada representa o consumo médio acumulado desde 1980 (NHS) ou 1986 (HPFS), calculada como a média de carne vermelha não processada ou transformada, de todos os QFA disponíveis até o início de cada intervalo de acompanhamento

modelo 2: atualização simples (0-4 ano lag)

neste modelo, o consumo de carne representa o consumo mais recentemente relatada;.. isto é, a ingestão informou sobre a mais recente QFA antes de cada intervalo de acompanhamento

Modelo 3:.. Linha de Base única

Neste modelo, os valores de consumo de carne são derivados diretamente do 1980 ( NHS) e 1986 (questionários HPFS)

Models 4-6:.. analisa Latência

nestes modelos, examinamos as associações entre a ingestão de carne vermelha não processada e processada ea incidência CRC em diferentes latências após a avaliação dietética, associando a carne vermelha não processada e processada com eventos CRC 4-8, 8-12 e 12-16 anos após a ingestão relatados. Por exemplo, no ano 12/08 lag análise, foi avaliada a relação entre a ingestão não transformados e processados ​​de carne vermelha em 1986, com o risco de CRC, entre 1994 e 1998. Se um participante tinha falta de informação dietética para um ciclo QFA particular, ele ou ela foi excluída da análise.

Nós agrupados resultados do NHS e HPFS e estimativas de síntese geradas usando modelos de efeitos aleatórios [30]. Para avaliar a heterogeneidade das associações entre carne vermelha e câncer subsite para cada coorte, foram utilizados modelos de riscos de regressão por causa específica proporcional de Cox com um método de duplicação para competir riscos de dados [31]. Para as análises combinadas, testamos se um fator de risco teve um coeficiente de regressão estatisticamente diferente para diferentes subsites tumorais usando a 3 graus de liberdade X

2 teste baseado na estatística de contraste (um grau para cada subsite CRC) [ ,,,0],32]. Todos relataram

P

valores são 2 faces com . 0,05 considerado estatisticamente significativo

Ética Declaração

O estudo foi aprovado pelo Comitê sobre o uso de seres humanos em Investigação em Brigham e do Hospital da Mulher e do Conselho de Harvard TH Chan Escola de Saúde Pública de revisão Institucional, ambos em Boston. Preenchimento e devolução do questionário foi considerada como implicando consentimento informado.

Resultados

características dos participantes

Foram documentados 1.735 CRCs (809 proximal do cólon, 514 cólon distal e 373 rectal cancros) em mulheres durante 2,439,732 pessoas-anos de follow-up no SNS e 996 CRCs (342 cólon proximal, 303 cólon distal, e 216 cancros rectais) em homens durante 1,013,022 pessoas-anos de follow-up no HPFS. Características dos participantes do estudo, em média de acordo com a proporção de pessoa a tempo em cada categoria de consumo, são apresentados na Tabela 1. Os homens e as mulheres com maior consumo de carne vermelha tendem a ter um IMC maior, menor atividade física, maior consumo de álcool, e baixa ingestão de peixe, ácido fólico, cálcio e vitamina D, em comparação com os participantes com menor ingestão de carne vermelha.

resultados para risco de câncer colorretal e seus Subsites em homens e mulheres Combinada

agrupada, os resultados ajustadas por idade mostrou uma associação positiva significativa modesta entre a carne vermelha processada e CRC e uma associação positiva fraca para a carne vermelha não processada e CRC (Tabela 2). Após o ajuste de múltiplas variáveis, a associação de carne vermelha processada foi atenuada (HR cumulativa média de 1 porção por dia (HR), intervalo de confiança de 95% (CI): 1,15, 1,01-1,32) e que para a carne vermelha não processada se tornou nula ( HR cumulativa média de 1 porção por dia: 0,99, 0,87-1,13).

(Daqui em diante

,

horas e IC de 95% para incrementos de 1 porção por dia são relatados para a ingestão média acumulada salvo indicação em contrário

.

)

Quando as estimativas de risco foram reunidas para cada subsite, em modelos ajustadas por idade maior consumo de carne vermelha não processada foi associada a um maior risco de cancro do cólon proximal (RH, 95% CI: 1,25, 1,06-1,47) mas a associação foi atenuada e tornou-se não significativa após ajuste multivariável (RH, 95% CI: 1,14, 0,92-1,40) (Tabela 3). carne vermelha não processada não foi associada com câncer de cólon distal em modelos ajustadas por idade, mas após ajuste multivariável uma associação significativa inversa foi observada com câncer de cólon distal (RH, 95% CI: 0,75, 0,68-0,82;

P Compra de heterogeneidade (proximal distal vs) = 0,06). consumo de carne vermelha processada maior foi significativamente associada com maior risco de câncer de cólon distal em ambos os modelos ajustadas por idade e multivariada-ajustada (HR multivariada, IC 95%: 1,36, 1,09-1,69), mas não com cancros do cólon proximal (HR multivariada, IC 95%: 0,99, 0,79-1,24;

P Compra de proximal heterogeneidade vs. distal = 0,07). As associações entre cumulativamente atualizados não transformados e processados ​​de carne vermelha eo risco de câncer retal foram positivos em modelos ajustadas por idade, mas foram atenuados após ajuste multivariável e não atingiu significância estatística [HR multivariada por 1 porção /dia para a carne vermelha não processada: 1,14 (95% CI: 0,86, 1,51) com a

P Compra de tendência 0,09; para a carne vermelha processada: 1,18 (0,89, 1,57) com a

P Compra de tendência 0,25]. Nós não encontrou provas de que observadas associações para a carne vermelha não processada ou processada diferiu entre cólon e retais cancros (todo o

P Compra de heterogeneidade de cólon vs. reto ≥ 0,30 no SNS e ≥ 0,74 em HPFS).

Avaliação de Potencial tempo de modificação

não foi observada evidência de modificação de efeito consistente ou significativa pelo tempo entre a ingestão não transformados carne vermelha eo risco de CRC, ou câncer no cólon proximal, cólon distal, ou do recto (Tabelas 2 e 3). Os nossos resultados sugerem, no entanto, um maior risco de cancro do cólon distai após um atraso de, pelo menos, 4-8 anos de tempo de consumo de carne vermelha processada (0-4 anos lag: CI 1,09, 95%: 0,86-1,38; 4- oito anos de atraso: CI 1,31, 95%: 1,12-1,54; 8-12 anos lag: CI 1,43, 95%: 1,20-1,70; 12-16 anos lag: 1,42, 95% CI: 1,16-1,74). Além disso, observou-se associações positivas estatisticamente significativas entre a carne vermelha não processada e processada e câncer retal após um atraso de 4-8 anos: HR multivariada para a carne não processada com lag 4-8 anos: (IC 95%: 1,08, 1,53) 1,29 com

P Compra de tendência: 0,005; HR multivariada para a carne processada com lag 4-8 anos: (IC 95%: 1,03, 1,53) 1,25 com

P Compra de tendência: 0,03)

Sex-Specific Análises

As análises realizadas entre homens e mulheres separadamente e antes de pooling são apresentados em tabelas em S1, S2, S3 e S4 arquivos. As associações entre carne processada e não processada vermelho e risco de CRC, cólon proximal, cólon distal e câncer retal foram em grande parte semelhante na direção e magnitude aos observados em pool analisa com poucas exceções. Para a ingestão média acumulada de carne vermelha processada e câncer de cólon distal, o HR foi de 1,37 (95% CI, 1,02-1,85, com

P Compra de tendência de 0,04) nas mulheres e CI 1,35 (95%, 0,98 -1,85, com

P Compra de tendência de 0,07) em homens.

estimativas do Gram incrementos

para comparar nossos resultados com estudos anteriores e representam variação no tamanho do serviço através diferentes tipos de carne vermelha (por exemplo, uma porção de um cachorro-quente versus a de bacon), examinamos CRC e subsite associações por incremento 50g /dia de carne processada vermelho e 100g e 120g /dia de carne vermelha não processada [5]. Os resultados foram similares aos observados para incrementos por-serviço-dia (tabela no arquivo S5).

Análises de Sensibilidade

resultados permaneceram praticamente inalteradas para o risco de CRC após o ajuste separado para as outras carnes (peixe e aves de capoeira), a Alternativa Índice de Alimentação Saudável (AHEI) pontuação, abordagens dietéticas para parar a hipertensão pontuação (DASH), o colesterol da dieta, gordura saturada e ingestão de proteína animal, bem como após o ajuste mútuo para a carne vermelha não processada ou processada (dados não mostrados ). A taxa de risco de câncer de cólon distal associado com 1 porção de incremento /dia na ingestão de carne vermelha processada foi de 1,35 (IC 95%, 1,09-1,68, P = 0,007) após o ajuste para frutas e hortaliças. Entre os homens, após o ajuste para proteína animal, o HR para câncer de cólon distal para a ingestão média acumulada de carne vermelha não processada foi (IC 95%: 0,53-1,18) 0,79 por 1 incremento porção por dia, e após o ajuste para a proteína vegetal HR foi (IC 95%: 0,49-1,07) 0,72. Entre as mulheres, após o ajuste para proteína animal, o HR de câncer de cólon distal para a ingestão média acumulada de carne vermelha não processada foi de 0,73 (0,50-1,04) por 1 incremento porção por dia, e após o ajuste para a proteína vegetal o HR foi de 0,80 ( IC 95%: 0,56-1,12). Na análise de dados agregados, após o ajuste para proteína total, o HR foi de (95% CI: 0,57-0,96) 0,74.

Em análises de sensibilidade adicional, não houve diferença significativa em nossas principais conclusões após incluindo cachorros-quentes de aves de capoeira a categoria de carne processada ou após a exclusão de fumantes no início do estudo. Com o ajuste para carne processada vermelho, peixe e aves, o HR para um aumento de carne vermelha não processada 1 porção por dia foi (IC 95%: 0,91-1,40) 1,13 para câncer de cólon proximal e CI 0,72 (95%: 0,56 -0,92) para câncer de cólon distal. Para a carne vermelha processada, o HR para câncer de cólon proximal foi (IC 95%: 0,75-1,19) 0,94 e para o câncer de cólon distal, foi (IC 95%: 1,15-1,78) 1,43.

Para examinar se mudanças nas perguntas após a NHS 1980 QFA pode ter afetado a associação entre o consumo de carne vermelha processada eo risco de câncer distal, realizamos uma análise ao iniciar o acompanhamento no NHS em 1986. os resultados foram praticamente inalterado: um alto consumo de carne vermelha processada foi associado com um risco aumentado de câncer de cólon distal (HR: 1,41; IC 95%: 0,98-2,02 por 1 porção /incremento dia, com

P Compra de tendência = 0,06)

Avaliação da. potencial confundimento e Efeito Modificação

para avaliar quais covariate (s) representaram a maioria para as diferenças observadas entre as estimativas ajustadas por idade e multivariados (Tabelas 2 e 3), construímos um “modelo básico” com a ingestão calórica total e fatores padrão não-alimentares de risco para CRC (idade, história familiar de CRC, endoscopia, anos-maço de fumar antes dos 30 anos, IMC, atividade física, e aspirina /AINE utilização) e, em seguida, adicionados separadamente uma covariável na dieta de cada vez para o modelo. Nas mulheres, a ingestão de cálcio, e em homens, fibras, folato e ingestão de cálcio representaram mais pelas mudanças observadas nas estimativas de risco entre a carne vermelha não processada e cancros do cólon distal. Em ambos os grupos, associações positivas entre a carne vermelha processada e cancros do cólon distal foram atenuadas, mas manteve-se relativamente estável após ajuste para co-variáveis ​​dietéticas.

Nos homens, a atividade física e história familiar apareceu para modificar a associação entre carne vermelha não processada e câncer de cólon proximal: entre os homens com baixa atividade física, o HR por 1-serving-por dia aumento foi de (95% CI: 0,98-2,03) 1,41 e para aqueles com alta atividade foi 0,78 (IC 95: 0,45-1,38), com um

P Compra de interação de 0,06. Entre os homens com um histórico familiar de CRC do FC por 1-serving-por dia aumento foi de (95% CI: 1,09-2,84) 1,76 e para aqueles sem história familiar era 1,00 (IC 95: 0,68-1,46), com um

P Compra de interação de 0,04. Entre as mulheres, a história da família também apareceu para modificar associações, mas apenas para o câncer de cólon distal. Entre as mulheres com uma história familiar de CRC, o HR por 1-serving-por dia aumento na carne vermelha não processada foi de 1,12 (IC 95: 0,66-1,89) e para aqueles sem história familiar, foi de 0,63 (IC 95: 0.44- 0,91), com um

P Compra de interação de 0,05. Para todas as outras análises estratificadas,

P Compra de interação ≥ 0,06. Notavelmente, houve poucos casos com história familiar positiva (92 proximais cancros do cólon em homens e 112 cancros do cólon distal em mulheres).

Discussão

Nestes dois grandes grupos de homens e mulheres com repetido medidas de consumo alimentar e mais de duas décadas de follow-up, encontramos uma associação positiva entre a ingestão de carne vermelha processada e câncer de cólon distal e uma associação inversa entre a ingestão de carne vermelha não processada e câncer de cólon distal. Houve uma fraca estatisticamente não significativa, de associação positiva entre a carne vermelha não processada eo risco de câncer de cólon proximal. ingestão de carne processada recente nos últimos quatro anos não foi associado com o risco de câncer de cólon distal.

Em conjunto, estes resultados construir um grande corpo de pesquisa sobre a relação entre a ingestão de carne vermelha e processada e risco de CRC. Em 2007, o /Instituto Americano World Cancer Research Fund for Cancer Research (WCRF /AICR) afirmou que não havia evidências convincentes de ligação entre alto consumo de carne vermelha e processada com um risco aumentado de CRC [33] e subsequentes revisões sistemáticas e meta-análises, que estudos incluídos publicados após o relatório do WCRF /AICR, forneceu mais evidência para uma associação positiva [5, 34]. Em estudos que examinaram não transformados (frescos) carnes vermelhas e processadas separadamente, as associações entre carne processada e CRC eram geralmente mais forte (pelo menos duas vezes) e mais consistente em todos os estudos [2, 3, 5, 35, 36]. Por exemplo, embora o 2007 WCRF /AICR e do Projeto de atualização contínua 2011 ambos concluíram que a evidência para a carne vermelha e processada e CRC é convincente, no relatório de 2007, 100g /dia de ingestão de carne vermelha aumento do risco de CRC em 29%, enquanto que no relatório de 2011 que a estimativa caiu para 17%. estimativas observados para carne processada, por outro lado, eram relativamente estáveis ​​(por 50g aumento /dia: 21% em 2007 e 18% em 2011). [33, 37]

estudos caso-controle anteriores examinaram associações entre carne vermelha e processada e CRC por subsite, mas, em sua maior parte, com foco em dois pontos contra cancros rectais, e levou a resultados inconsistentes (revisado por Norat

et al

em 2001 e 2002 [4, 36]) . Em um estudo de base populacional recente grande caso-controle por Miller

et al

., Não foram identificadas associações significativas entre a carne vermelha não processada e CRC, independentemente da localização do tumor [38]. Nesse estudo, a ingestão de carne processada maior foi especificamente e significativamente associada com um risco aumentado de câncer de cólon proximal.

Apenas um número limitado de estudos prospectivos têm olhou para a relação entre a carne vermelha e processada e desenvolvimento de CRC por subsítio entre os dois pontos (isto é, proximal contra cólon distai). Uma meta-análise de três coortes por Larsson

et al

publicada um ano antes de o relatório do WCRF /AICR observado que as associações para a carne vermelha tendem a ser mais forte para o câncer retal, enquanto associações de carne processada eram mais fortes para cânceres distais [2]. Consistente com a meta-análise de Larsson

et al

., Uma meta-análise realizada por Chan

et al

. [5] que incorporou estudos prospectivos não incluídas no relatório do WCRF /AICR 2007 descobriu que as associações positivas para carne processada eram mais fortes para distal do que cancros proximais, embora o teste para heterogeneidade não foi estatisticamente significativa e os resultados foram baseados em apenas dois estudos de coorte [ ,,,0],11, 13]; ele também não incluiu dois grandes grupos, a investigação Europeia sobre Câncer e Nutrição (EPIC) coorte eo NIH-AARP Estudo da Dieta e Saúde (NIH-AARP) [10, 12]. No estudo EPIC, associações de carnes processadas parecia ser mais forte para cólon distal de cancros do cólon proximal [12], enquanto que no estudo NIH-AARP, associações positivas não diferiram por subsite cólon, mas parecia ser mais forte para o câncer retal [ ,,,0],10]. Em uma análise atualizada do estudo de coorte multi-étnicos, publicada cerca de um ano após a meta-análise de Chan

et al

. [5], vermelho e ingestão de carne processada não foi associada a risco de CRC ou qualquer um dos três subsites CRC [39].

Outro recente estudo prospectivo realizado no âmbito do estudo de coorte Cancer Mulheres norueguês descobriu que maior carne processada ingestão, mas não a carne vermelha não processada, foi associado com maior risco de CRC em todos os três subsites [40].

Apesar de décadas de pesquisa, mecanismos claros subjacentes a associação entre carne vermelha e CRC permanecem desconhecidos. O cólon proximal, cólon distal e reto surgir a partir de diferentes tecidos embrionários, servem diferentes funções biológicas, e estão expostos a matéria fecal para diferentes períodos de tempo [41]. Carcinogénese em todas as regiões do cólon e do recto, assim, podem resultar das diferentes vias moleculares. cancros do cólon proximal são mais propensos do que os tumores de cólon retal e distais ter instabilidade de microssatélites, uma ilha methylator fenótipo CpG, e

KRAS

mutações, enquanto que tumores de cólon retal e distais são mais propensos do que os tumores de cólon proximal ter

TP53 e APC

mutações [42]. Além disso, a carcinogénese em várias regiões do cólon e do recto pode também ser influenciado de forma diferente por exposição a carne processada e não transformados. Carne processada contém aditivos, tais como os nitratos e nitritos, que são precursores

N

-nitroso compostos (NOC) que podem actuar como agentes de alquilação e geração de danos no ADN, tais como G A transições [43-47]. Heme, mas não não-heme, ferro, na carne vermelha pode induzir a produção endógena de NOCs, o que pode, pelo menos, em parte, contribuir para as associações positivas observadas entre a carne vermelha total e carne vermelha não processada e CRC [48, 49]. Curiosamente, os dados sugerem que a associação entre carne vermelha e CRC pode também diferem por subtipo de carne vermelha investigados. Por exemplo, em uma recente meta-análise, maior ingestão de carne de bovino foi associado com maior risco de cólon, mas não rectal, câncer e maior ingestão de cordeiro foi associado com maior risco de CRC; Por outro lado, carne de porco, a qual contém uma quantidade menor de ferro heme de carne de vaca ou cordeiro, não foi associada a risco de CRC [50]. No entanto, nesse estudo moderada a elevada heterogeneidade estudo foi observado com as estimativas do consumo de carne de porco e sumárias foram baseadas em um número limitado de estudos (de corte: 5 estudos; porco: 5 estudos; lamb: 2 estudos). Portanto, são necessários mais estudos para confirmar estes resultados. Ambos não transformados e transformados de carne vermelha cozida bem feito em altas temperaturas também são uma fonte de agentes mutagênicos da carne, tais como aminas heterocíclicas (HCA) que são conhecidos cancerígenos em modelos animais [10]. Conclusões do estudo NIH-AARP indicou que NOCs e AQP pode diferencialmente risco impacto do câncer em todo o colorectum [10]. Enquanto tais mecanismos podem ajudar a explicar os nossos achados de uma associação positiva entre a ingestão processados ​​carne vermelha e câncer de cólon distal, estudos em humanos sobre a ingestão de nitrato, nitrito, NOCs e HCA e risco de CRC têm sido inconsistentes e dados prospectivos permanecem limitados [10 , 39, 51-53].

observamos que a maior ingestão de carne vermelha não processada foi associado com um menor risco de câncer de cólon distal, mas que as associações foram observados somente após o ajuste para o cálcio, folato e ingestão de fibras. Estes achados são contrários aos relatados pelo NIH-AARP e estudos EPIC eo estudo Mammography Cohort Sueco [10-12];