Abstract

Fundo

No caso de estudos de controle de risco de doença não explicada pelos fatores de risco significativos é o risco inexplicável. Considerando risco inexplicável para populações específicas, locais e horários podem revelar a assinatura de fatores de risco não identificados e fatores de risco não está totalmente contabilizados no estudo de caso-controle. Este potencialmente pode levar a novas hipóteses sobre as causas da doença.

Métodos

Q-estatísticas

Global, locais e focados são aplicados a dados de um estudo de caso-controle de base populacional de 11 municípios sudeste do Michigan . As análises foram conduzidas utilizando ambas as medidas ano- e com base na idade de tempo. As análises foram ajustadas para exposição ao arsênico, educação, tabagismo, história familiar de cancro da bexiga, a exposição ocupacional a agentes cancerígenos de câncer de bexiga, idade, sexo e raça.

Resultados

Significativo agrupamento mundial de casos não foi encontrado. Tal conclusão indicaria agrupamento em larga escala dos casos relativos aos controlos ao longo do tempo. No entanto, clusters locais altamente significativas foram encontradas em Ingham County perto de Lansing, no Condado de Oakland, e na cidade de Jackson, Michigan. O cluster Jackson Cidade foi observada em trabalho-as idades e é, portanto, consistentes com as causas ocupacionais. O cluster de Ingham County persistir ao longo do tempo, sugerindo uma exposição de base ampla geograficamente definida. grupos focados foi encontrado com 20 unidades industriais envolvidas em atividades de fabricação associados com agentes cancerígenos de câncer de bexiga conhecidos ou suspeitos. testes que ajustados para testes múltiplos definido com base em não foram significativas, embora clusters locais persistiu ao longo do tempo e as tendências temporais na probabilidade de testes locais foram observados.

Conclusão

Q analisa fornecer uma ferramenta poderosa para desembalar o risco de doença inexplicável a partir de estudos de caso-controle. Isto é particularmente útil quando o efeito de factores de risco varia espacialmente, através do tempo, ou por meio de espaço e tempo. Para o câncer de bexiga em Michigan, o próximo passo é investigar hipóteses causais que podem explicar o risco de câncer de bexiga em excesso localizada em áreas de municípios Oakland e Ingham, e à cidade de Jackson

Citation:. Jacquez GM, Shi C, Meliker JR (2015) local do cancro de bexiga Clusters no Sudeste do Michigan levar em conta fatores de risco, co-variáveis ​​e Residencial Mobilidade. PLoS ONE 10 (4): e0124516. doi: 10.1371 /journal.pone.0124516

Editor do Academic: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences, JAPÃO

Recebido: 21 de novembro de 2013; Aceito: 15 de março de 2015; Publicação: 09 de abril de 2015

Direitos de autor: © 2015 Jacquez et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento: Esta pesquisa foi financiada por doações do Instituto do Câncer R44CA117171 Nacional e R44CA135818. O financiador não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores confirmam que o co-autor Dr. Jaymie Meliker é um PLOS ONE Conselho Editorial membro. Esta relação não altera a adesão dos autores para PLoS ONE políticas e critérios editoriais. Dr. Jacquez desenvolveu o software SpaceStat que é comercializado através BioMedware e que foi utilizado nesta pesquisa. Ele é presidente da BioMedware. Esta relação não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas de dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

Com mais de 350.000 novos casos por ano, cancro da bexiga está na nona posição na incidência entre todos os cânceres [1]. Populações residentes em áreas industrializadas em os EUA e na Europa Ocidental têm a maior incidência, com a maioria dos casos diagnosticados como câncer de bexiga carcinomas de células transicionais (TCC) [2]. exposições ocupacionais e consumo de cigarros são os principais fatores de risco para o cancro da bexiga, com alguma evidência que implica a exposição ao arsênico inorgânico como cancerígeno cancro da bexiga [3]. Mas muitos casos permanecem inexplicados.

O exposome foi definida como a totalidade das exposições ao longo do curso da vida de um indivíduo, e quantificação de aspectos da exposome relevantes para os resultados de saúde específicos, tais como o cancro da bexiga, é difícil [4 ]. Uma abordagem é a de considerar o risco inexplicável. Por exemplo, estudos de caso-controle procurar determinar se certos fatores estão associados com o aumento do risco de doença entre uma amostra concebido de casos e controles. O risco de doença não explicada por esses fatores encontrados significativa no estudo caso-controle é o risco inexplicável. Alocar esse risco a determinados locais populações, locais e horários podem revelar excessos que podem ser a assinatura de fatores de risco não identificados ou fatores de risco que não foram totalmente contabilizados no projeto original do estudo. Isso pode revelar exposições e comportamentos localizadas, podendo levar a novas hipóteses sobre as causas da doença.

Q-estatísticas foram desenvolvidos como um método para a realização de uma decomposição do risco inexplicável em populações locais, lugares e épocas [5, 6]. Esta abordagem foi avaliada em estudos de simulação de [7] e foi aplicado a cancros testiculares [8], diabetes e leucemia [9], linfoma não-Hodgkin [10], e cancro da mama [11]. Neste estudo, avaliar os padrões espaço-temporais de cancros da bexiga, no sudeste do Michigan representando mobilidade residencial e fatores de risco conhecidos e co-variáveis. Esta pesquisa tem por base um estudo caso-controle de base populacional publicado recentemente de câncer de bexiga que usou histórias residenciais e informações sobre exposições ocupacionais e do estilo de vida para avaliar os riscos de câncer de bexiga (o “Estudo pai”) [12].

Metas e objetivos

O objetivo geral deste estudo é avaliar o agrupamento focado dos casos de cancro da bexiga, no sudeste do Michigan. Este estudo é motivada por vários metodológica não satisfeitas e desafios aplicados em métodos geoespaciais e a epidemiologia do cancro da bexiga. Primeiro, padrões espaço-temporais em câncer de bexiga representando mobilidade residencial e ajustados para fatores de risco e co-variáveis ​​ainda têm de ser estudados e são em grande parte em situação irregular. Esses padrões podem fornecer evidências importantes potencialmente levando a novas hipóteses etiológicas. Em segundo lugar, o método da Q-estatísticas focadas nunca foi aplicado a um conjunto de dados de caso-controlo completo por qualquer resultado de doença ou de saúde. Dirigindo-se a essa necessidade seria um importante avanço na metodologia aplicada. Finalmente, uma abordagem que combina informações sobre as tendências temporais e persistência na probabilidade de Q-estatísticas ainda tem de ser desenvolvido, mas proporcionaria um mecanismo importante para a avaliação de potenciais falsos positivos. Este estudo tem como objectivo abordar cada uma dessas necessidades usando Q-estatísticas existentes, através do desenvolvimento de novas abordagens para avaliar as tendências temporais e persistência, e aplicando-os para um estudo de caso-controle de base populacional de câncer de bexiga.

Materiais e Métodos

Declaração de Ética

a Universidade de Michigan IRB aprovou o estudo de caso-controle pai que envolveu participantes, coletadas biológica e amostras de água, realizou pesquisas e obtido o consentimento por escrito exigido dos participantes do estudo . Ocidental IRB aprovou a análise de dados secundários do estudo pai, que não envolvem contato com os participantes do estudo.

Dados

Os dados vêm de um estudo câncer de bexiga caso-controle de base populacional realizado em uma área de 11 condado do sudeste do Michigan. Desenhado para avaliar a exposição a baixos níveis de arsênico na água potável como um fator de risco para o cancro da bexiga, este estudo pai avaliada uma série de fatores e co-variáveis ​​ocupacionais e comportamentais de risco. Resumimos os projeto e amostra características do estudo dos estudos pai, para mais detalhes consultar os estudos originais [12,13,14].

casos incidentes de câncer de bexiga diagnosticados entre 2000-2004 (411 casos) foram recrutados a partir do registro de câncer estadual do Programa de Vigilância cancer Michigan. Para o melhor do nosso conhecimento, não mais do que 1 caso ocorreu em uma única família. O Michigan Instituto de Saúde Pública (MPHI) recrutou 566 controles que foram frequency-pareados com os casos recrutados por sexo, idade (± cinco anos), e da raça utilizando discagem de dígitos aleatórios de listas ponderadas por idade. listas ponderadas em idade comprados de Sistemas de amostragem Genesys foram ponderados para ser representativa da distribuição etária dos casos na área de estudo e foram gerados a partir de listas telefónicas, automóveis e motos registros, listas de propriedade real e dados de carteira de motorista. Este quadro de amostragem não inclui a possibilidade de os usuários de telefone celular. chamadas aleatórias foram feitas para 11,463 controles potenciais, e da elegibilidade foi determinado com base em respostas a perguntas de triagem (pelo menos 5 anos de residência na área de estudo, sem histórico de câncer, exceto o câncer de pele não-melanoma, e apropriado frequências de idade caso-pareado , raça e sexo). Desses números marcados, 3.341 eram não-trabalho /não residencial ou nunca foram respondidas, 3.333 resultaram em hang-ups antes de triagem e 4748 resultou em triagem bem sucedida. Desses selecionados, 2.616 foram consideradas inelegíveis. Entre os 2.132 controles elegíveis, 69% se recusaram a participar, 4% não conseguiu completar todos os requisitos de participação, e 27% completaram todas as fases de participação, incluindo entrevista entrevista por telefone, em pessoa, e fornecendo amostras ambientais e biológicas, resultando em 566 participantes controles.

Houve 1.634 casos potencialmente elegíveis. Aproximadamente 22% morreram antes do contacto; o registro não foi autorizado pelo hospital ou médico para entrar em contato com outros 5% dos casos. Os demais casos foram enviados uma carta pelo registro pedindo permissão para lançar seu nome e informações de contato para a equipe de pesquisa. Destes 1.178 casos, 50% concordaram em ter seu nome divulgado. Entre os 584 casos posteriormente contactados pela equipa de investigação, 411 casos (70%) completaram todas as fases de participação. Assim, dos 1.634 casos potencialmente elegíveis, 25% completaram todas as fases de participação, resultando em 411 casos participantes.

A entrevista telefónica assistida por computador 30-45 minutos obteve informações sobre tabagismo, história médica, dieta, água e outro consumo de fluido. histórias residenciais e ocupacionais foram obtidos através de formulários de pesquisa revisados ​​em casa com cada participante. Endereços residenciais foram geocodificados usando ArcGIS (Versão 9.0; ESRI, Redlands, CA, EUA), com parâmetros de geocodificação jogo pontuação mínima de 60, candidato pontuação mínima de 10 e sensibilidade de ortografia 70. precisão de geocodificação foi semelhante para casos e controles. 54% das pessoas-ano dos controles foram geocodificados para o endereço exato ou ruas transversais mais próximos, e 11% geocodificado ao centro da cidade. Para os casos, 53% foram geocodificados para o endereço exato ou ruas transversais mais próximos, e 14% geocodificado ao centro da cidade. residências restantes foram localizados fora da área de estudo e não foram geocodificados.

A distribuição de histórias residenciais não diferiram para casos e controles. Casos em média 9,1 residências por pessoa, controles média de 9,0 residências. Um total de 8.823 residências, representando 64,040 pessoas-ano foram notificados no total, com uma média de 65 anos de história residencial por pessoa. Os participantes passou de 66% das suas pessoas-ano na área de estudo.

O estudo de caso-controle foi originalmente concebido para investigar a associação entre a exposição ao arsénio em beber câncer de água e bexiga. Extenso esforço entrou em estimar a exposição ao arsênio ao longo da vida para cada participante, sendo responsável por padrões de mobilidade residenciais e mudanças nos níveis de arsênico no abastecimento de água públicos e privados. Para mais detalhes consulte Meliker et al (2007) [15]. foi calculado exposição média de vida ao arsénio ponderada no tempo e tratada tanto como uma variável contínua, e categorizados a priori no 1 mg /L, 1-10 mg /L, e . 10 ug /L [12]

análises de regressão logística não ajustadas foram realizadas, como foram as análises ajustadas para co-variáveis ​​idade, raça (branca, preta, outros), e sexo, e os fatores de risco de câncer de bexiga encontrada significativa ou limítrofe significativa: tabagismo (nunca fumante, ex- 20 maços-anos, ex-≥ 20 anos-maço, atuais 20 anos-maço, atual ≥ 20 anos-maço), educação (nível mais alto atingido), história de câncer de bexiga em um parente imediato (pais, irmãos, ou criança), o arsênico na água potável, e pelo menos cinco anos de emprego em uma ocupação de alto risco (trabalhadores de corantes e usuários, fabricação de amina aromática, trabalhadores de couro, pintura, caminhões ou outros veículos automóveis, trabalhadores de alumínio, maquinistas, e condução automóvel montadores). Como grupos, casos e controles não diferiram por sexo, raça e idade, nem pela idade média de 65 anos. Casos fumavam mais cigarros durante a sua vida, completou menos anos de escolaridade e eram mais propensos a ter trabalhado durante pelo menos cinco anos em uma ocupação de alto risco para câncer de bexiga; Eles também foram mais propensos a ter um membro da família diagnosticado com câncer de bexiga. As variáveis ​​consideradas fatores significativos de risco de cancro da bexiga e os correspondentes modelos de regressão logística do estudo pai, foram utilizados em nossa pesquisa. Mais detalhes sobre caso de apuração, o recrutamento, a marcação aleatória dígitos, odds ratio, e desenho do estudo são publicados nos estudos pai [12,13,14,15].

Modelos e Métodos Estatísticos

estatística Q.

Jacquez et al. [5,6] desenvolver testes globais e locais de aglomeração de histórias residenciais de caso-controle, usando uma representação de tempo discreto algébrica. Aqui usamos a representação em tempo contínuo [7] e as várias técnicas de correção que suportam identificação de hipóteses etiológicas [11].

Q-estatísticas são baseadas em uma função degrau espaço-tempo que documenta mobilidade residencial de uma pessoa mais o curso da vida. Este é quantificado usando uma representação matriz que mede o quão geográficas relações vizinhos mais próximos mudar ao longo do tempo. Q-estatísticas para avaliar vários tipos de agrupamento espaço-tempo estão disponíveis, para o agrupamento geral global, para o agrupamento espacial e temporalmente local, para o agrupamento em intervalos de tempo específicos, e para avaliar o agrupamento focado sobre fontes pontuais. Estes têm várias propriedades desejáveis, sendo a primeira que os testes globais pode ser decomposto em testes locais tais que a soma dos testes locais produz a estatística de teste global. Aqui usamos testes locais, globais e focados resumidas abaixo, usando a notação desenvolvidas e aplicadas em publicações anteriores. Para mais detalhes metodológicos se referem a essas publicações anteriores [6,7,11,16].

A estatística local, a partir do qual todos os outros testes são derivados é chamado de “Q

-lo” e é

1

Esta é a contagem, em tempo de

t

, do número de

k

vizinhos mais próximos do participante

i

que são casos e não controla. As variáveis ​​

c

i

e

c

j Quais são identificadores de caso-controle, e é um indicador do vizinho mais próximo. estudos de simulação demonstrou bom poder estatístico quando um

k

de 15 é usado [7], o valor do parâmetro utilizado neste estudo.

Um curso de vida, estatística de assunto específico que integra através do tempo é “Q

i” e é calculado como: Página 2

Esta estatística avalia uma tendência a ter outros casos, ao invés de controles, nas proximidades ao longo da vida do participante

i

. A estatística específica de tempo que fornece uma medida geral de aglomeração de casos em que todos os participantes são considerados em conjunto é “Q

t”: Sims 3

Q

t é a soma em tempo de

t

, sobre todos os casos, da Q

-lo (a medida de assunto específico e específico em tempo de aglomeração de casos na Equação 1). avalia agrupamento espacial global de casos em tempo de

t

. Uma estatística agrupamento global que considera agrupamento de casos para todos os casos e controles, ao longo de todo o período do estudo, é “Q” e é:

4

estatísticas Focada quantificar agrupamento em torno de um local ou foco específico. Lawson (1989) [17] e Waller

et al

. (1995) [18] testes focados propostas que não levam em conta a mobilidade humana, nem para a mobilidade do próprio foco.

Um focada estatística Q para o agrupamento de casos sobre um foco em tempo de

t

é:

5

O índice de vizinho mais próximo

η

F

,

j

,

k

,

t

indica se o

j

th indivíduo é um

k

th vizinho mais próximo do território de foco u

F

,

t

em tempo de

t

. A estatística

Q

F

,

k

,

t

é a contagem, em tempo de

t

, de o número de

k

-nearest vizinhos do foco que são casos. Um teste para o agrupamento focado através do tempo é:

6

Over T vezes, esta é a contagem do número de casos que são

k

vizinhos mais próximos do foco em cada ponto de tempo

neste trabalho, usamos a Equação 1 () para identificar quando e onde um indivíduo é um centro de um cluster local. Nós usamos a Equação 2 () para identificar quais os indivíduos tendem a ser centros de aglomerados ao longo do seu ciclo de vida. Nós usamos a Eq 3 () e parcelas de esta probabilidade de ao longo do tempo, para identificar períodos de tempo com caso significativo clustering. Usamos Eq 4 (global

Q

(

k

)) para avaliar se o agrupamento global existe quando as histórias residenciais de todos os participantes são considerados ao longo de toda a duração do estudo . Usamos Eq 5 (

Q

F

,

k

,

t

) para avaliar a concentração de casos de cerca de foco F em tempo de

t

e Eq 6 (

Q

F

,

k

) para quantificar o agrupamento sobre o foco

F

mais Tempo. Finalmente, usamos um global Q

F que é calculada como a soma do

Q

F

,

k

sobre o

F

focos para avaliar agrupamento focado mundial quando todos os focos são considerados ao longo de todo o período do estudo. Referem-se a publicações anteriores para os detalhes de implementação sobre a Q-estatísticas [6,11,16].

O restante deste artigo deixa cair o “

k

” notação, escrevendo Q

-lo

para a estatística local; Q

i

para a estatística do curso de vida de assuntos específicos; Q

t

para a estatística de cluster espacial em larga escala específicos de tempo e assim por diante caindo “

k

” notação para as estatísticas centradas em uma forma similar.

estrutura inferencial e correcção de testes múltiplos.

O espaço-tempo técnicas de reconhecimento de padrões pode fornecer insights sobre hipóteses etiológicos específicos [7]. Além disso, considerando conjuntos de Q-estatísticas significativas ambas as contas para múltiplos ensaios e suporta inferência baseada em processo [11]. Este estudo emprega conjuntos de Q-estatísticas significativas para ambas as várias correções de teste e construir inferências sobre hipóteses etiológicas, ver as publicações anteriores citados acima para detalhes.

Os “brutos” Q-estatísticas, especialmente a estatística locais

Q

que

, são bastante úteis para identificar excessos de risco locais. No entanto, há muitos desses estatísticas locais e se deve corrigir para múltiplos ensaios. As abordagens tradicionais, como a correção de Bonferroni e métodos sequenciais como Simes-Hochberg [19,20] e o método de Hommel [21] são amplamente reconhecidos como muito conservadora [22] Nós usamos uma abordagem que é processo da doença e padrão orientada [7,11] . Empregamos o significado de o número de elementos (uma estatística cardinalidade) em cada um dos conjuntos de fragmentação. Quando significado do número de elementos em um conjunto de cluster é demonstrado um, então inspeciona os valores de p dos testes locais constituintes para identificar essas estatísticas locais que mais contribuíram para a importância global.

inferência de tendências e persistente clusters locais

tendências temporais na probabilidade de estatísticas do cluster pode ser usado para avaliar (1) padrões temporais gerais em medidas espaciais de clustering, uma vez que estes podem indicar a influência de longo prazo de fatores causais.; e (2) a persistência de agrupamentos espaciais locais de casos. A lógica por trás disso pode ser visto a partir de um experimento Gedanken. Suponha que não há um padrão espaço-tempo nos casos e controles, e depois impor, em algum momento t

1, um cluster local ou focalizada pequena o suficiente para que, ao mesmo tempo que faz com que o agrupamento local significativa, não resulta em significativa mundial clustering. Por definição, a estatística do conjunto global é a soma das estatísticas do cluster local; assim, a estatística global deve aumentar após o tempo t

1, e sua probabilidade associada diminua. Daí a persistência é a chave como esperamos falsos positivos de ser efêmera. Finalmente, a inferência de som requer avaliação de um mecanismo biologicamente plausível. Por exemplo, o agrupamento persistente sobre um foco exigiria uma exposição plausível das atividades industriais associados com esse foco. Daí a inspeção de tendência temporal da probabilidade de estatísticas locais, juntamente com a avaliação dos mapas do cluster local, fornece uma ferramenta para avaliar a assinatura do risco de doença excesso local.

Randomization e hipóteses nulas.

a importância das estatísticas Q é avaliado através de randomização de identificadores de caso-controle sobre as histórias de mobilidade. Usamos duas hipóteses nulas. O primeiro é nenhuma associação entre os locais de residência e de caso-controle de status-nós chamamos isso de “não ajustado”. Em “não ajustado”, cada indivíduo tem uma probabilidade de ser rotulado como um “caso” em proporção com a proporção de casos com controles no estudo. A segunda hipótese nula, chamado de “ajustado” incorpora informações sobre co-variáveis ​​câncer de bexiga e fatores de risco, e emprega probabilidades de ser um caso calculado a partir de regressão logística previsto [6]. Aqui, cada indivíduo tem uma probabilidade de ser rotulado como um “caso” em proporção à sua probabilidade sob a regressão logística. Nós usado tanto 999 ou 9.999 aleatorizações; 999, inicialmente, como uma tela e 9.999 a melhores valores p resolver encontrados perto do nível alfa do teste dado. 999 aleatorizações permitiu-nos para resolver p-valores tão pequenos quanto 0,001; 9999 permitiu-nos para resolver p = 0,0001.

desenho do estudo.

Corremos tanto “não ajustado” e “ajustados” Q-análises, usando o modelo logístico para este definido como descrito em dados [12] para o modelo de ajuste. Este modelo incluiu as variáveis ​​encontrados significativa (por razões estatísticas e etiológicos) e incluiu exposições, arsênio, os níveis de educação, atividades tabagismo, história familiar de cancro da bexiga, exposição ocupacional a agentes cancerígenos de câncer de bexiga, idade, sexo e raça. O modelo é expresso em termos de probabilidade de ser um dado caso os factores de risco e co-variáveis ​​para cada indivíduo. Todas as variáveis ​​incluídas no modelo e seus coeficientes correspondentes estão listados na Tabela 1. Assim, qualquer agrupamento encontrada após o ajuste, assim, está acima e além de que explicada por essas variáveis ​​no modelo logístico.

Nós empregamos dois temporais orientações, data e idade. A data orientação temporal utilizado as datas em que os eventos aconteceram (por exemplo, diagnóstico, realocação de residência) Na avaliação dos padrões espaço-temporais. A orientação era usada a idade do participante individual para gravar quando esses eventos transpareceu. A orientação idade é útil para avaliar o agrupamento associado com idades críticos no curso da vida, por exemplo, grupos ocupacionais que ocorrem em anos de trabalho, e aqueles associados com períodos críticos de vulnerabilidade. Orientação Data é sensível ao agrupamento atribuível à exposição, por exemplo, associada a períodos de tempo específicos, tais como as operações de indústrias poluentes.

Para a focado análises foram utilizadas as histórias endereço comercial e anos de operação das indústrias em Sudeste Michigan, cujas actividades utilizados ou compostos que são conhecidos ou suspeitos cancerígenos de cancro da bexiga produzidas. Construímos um banco de dados de 268 indústrias usando o Toxics Release Inventory [23] eo Diretório de Michigan Fabricantes de anos de 1946, 1953, 1960, 1969, 1977 e 1982. A data de início não foi mais cedo do que 1943 para qualquer indústria (assumindo que os no diretório 1946 não começou em 1946). Para as indústrias que se abriram depois de 1946, a data de início foi definido como o ponto médio entre o primeiro diretório onde eles estavam presentes e o diretório anterior (por exemplo, 1965, como data de início para as indústrias que não estavam presentes em 1960, mas estavam presentes na 1969). Métodos semelhantes foram utilizados para definir a data de término.

A validação dos métodos Q foi realizada utilizando Cuzick e Edwards teste [24], que é análogo ao Q

t estatística na medida em que produz uma estatística quantificar agrupamento caso espacial global em um ponto de tempo fixo. Nós validado Q

-lo usando permutação exato para pequenos conjuntos de dados. Também comparamos os resultados de cluster para o modelo de Bernoulli estatística scan [25,26], observando este método não é sensível a pequenos grupos que podem ser detectadas usando Q ou Cuzick e Edwards teste [27].

Corremos as estatísticas Q usando o ajuste para as co-variáveis ​​e fatores de risco encontrados significativa por Meliker

et al

. (2010) [12], incluindo a exposição ao arsênico. Corremos o não concentrado e focado estatística Q, produzindo testes globais de cluster (por exemplo, Q e Q

F), testes de aglomeração de casos em momentos específicos (por exemplo, Q

t e Q

Ft), caso o agrupamento sobre casos específicos e indústrias ao longo do tempo (Q

i e Q

Fi), e clustering local sobre indivíduos específicos ou indústrias no tempo t (Q

-lo e Q

Fit). Foram utilizadas as estatísticas conjunto de interseção de Jacquez et al (2014) [11] para explicar testes múltiplos e para a estrutura inferencial. Realizamos estas análises usando ano e orientação com base na idade. Nós também inspecionou parcelas tempo mostrando as tendências na probabilidade de os números de Q significativa

t e Q

FT juntamente com mapas de cluster de p (Q

) e p (Q

Fit) para identificar clusters locais significativos que podem não ter sido grande o suficiente para levar a significância global. Todas as análises foram realizadas em SpaceStat [28].

Resultados

Os resultados da análise ajustados para testes múltiplos utilizando a contagem do número de testes significativos com 999 aleatorizações estão resumidos na Tabela 2.

no geral, há pouca sugestão de agrupamento significativa ao inspecionar os resultados estatísticos na Tabela 2. Estes baseiam-se nas estatísticas conjunto de interseção que se ajustam para testes múltiplos e são todos os testes globais com base no significado do número de estatísticas locais. Nós, portanto, deverão tornar-se sensível às “grandes sinais” que terão impactos globais em termos de agrupamento sobre a maioria dos casos em estudo, seja no espaço, no tempo, ou através de espaço e tempo. Para os (não focalizado) Q-estatísticas regulares as análises por idade têm valores de p menores, embora nenhum deles é significativo. Os testes focados em geral têm os valores de p menores, com um mínimo alcançado para as variantes locais de p = 0,085. Concluímos daí há pouca evidência de grande escala agrupamento mundial de casos de cancro da bexiga através do tempo. Isto não exclui a possibilidade de clusters locais significativos cujo sinal é diluída por um padrão de outra forma aleatória no restante dos casos, localidades e épocas consideradas. Nós, portanto, avaliar as tendências temporais nas estatísticas espaciais globais, juntamente com mapas de clusters locais significativos, para identificar o excesso de risco persistente e geograficamente localizada. A fim de melhor p-valores resolver encontrados perto do nível alfa de testes locais, 9.999 aleatorizações foram conduzidos para as seguintes análises.

Q-estatísticas foram executados para o período 1940-2003. Para a estatística do curso de vida Q

i, 14 casos foram encontrados estatisticamente significativa (S1 Fig). Entre eles, sete são em Ingham, quatro em Jackson e três em Oakland. Além disso, uma tendência para a diminuição dos valores de p

T foi observado (Figura 1). Q

t p-valores no período 1995-2003 foram, em geral inferior a 0,1 com o mais baixo (menor que 0,05) sendo observado de janeiro a agosto de 1995 e setembro a dezembro de 1998. No entanto, o número de Q significativa

i estatísticas não foi significativa, em geral, nem foi para o Q

t (agrupamento espacial global de casos em tempo de

t

).

Minima sobre a trama do tempo indicam períodos de tempo quando a global aglomeração espacial dos casos foram estatisticamente significativas.

As análises foram realizadas para as idades de 1 ano a 90 anos de idade. Usando o Q

i estatísticas, 20 casos foram encontrados estatisticamente significativa sobre o seu percurso de vida. A maioria destes casos (14 em 18) viveu em Jackson (S2 Fig), eo restante em Oakland, Genesee e Shiawassee. Além disso, os resultados do Q

t as análises mostraram que dois intervalos de idade foram associados com o agrupamento espacial significativa, ou seja, 23-24 e 31-35, como mostrado na figura 2. Os valores p mais pequenos (menores do que 0,1) também foram observados com a idade de início dos anos 50. Quando ajustado para todos os anos considerados o número de Q significativa

i estatísticas não foi significativa, nem foi o número total de Q significativa

estatísticas t.

Probabilidade de agrupamento de casos por idade. Minima neste gráfico ocorrer em idades que apresentam aumento de evidência estatística de agrupamento de casos em um dado relativo idade para controles nessa idade.

estatísticas Focada foram calculadas para o período de funcionamento das indústrias (1943- 1999). Usando (Q

Fi), de 268 indústrias consideradas, 20 foram identificados como estatisticamente significativa se concentra durante todo o período (S3-S6 Figs). Estes eram principalmente em Ingham County perto da cidade de Lansing (16 em 20); outros foram encontrados no Condado de Oakland (4 de 20) (ver Tabela 3 para detalhes). Os intervalos de tempo associados com o agrupamento focado significativas foram 1958, 1966-1968 e 1974-1975 (Fig 3). No final de 1950 (ou seja, 1957-1959), o significado de Q

Ft caiu consideravelmente coincidente com um rápido aumento no número de indústrias na base de dados da indústria. O número de indústrias aumentou de 54 em 1956 para 87 em 1957; eo número de indústrias associadas com significativa Q

estatísticas Ft duplicou, passando de 7 em 1956 para 15 em 1957; estes eram todos em Ingham County.

Os valores representados graficamente são a probabilidade de agrupamento focado quando todas as zonas industriais são considerados simultaneamente (por exemplo probabilidade de agrupamento focado global). O período de agrupamento focado mundial significativa observada em 1974-1975 é atribuível ao cluster focada que surgiu na cidade de Jackson.

A maioria das indústrias na Tabela 3 foram localizados em Lansing , Michigan e foram fabricantes de tintas, produtos químicos ou plásticos.