Abstract

Fundo

Apesar da forte evidência laboratorial que não fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) podem impedir o cancro da próstata, estudos epidemiológicos têm até agora reportado resultados conflitantes. A maioria dos estudos foram limitados pela falta de informação sobre a dosagem e duração do uso das diferentes classes de NSAIDs.

Métodos

Foi realizado um estudo caso-controle usando dados de Saskatchewan Prescription Drug Plano ( SPDP) e Registro de câncer de examinar os efeitos da dose e duração do uso de cinco classes de NSAIDs no risco de câncer de próstata. Casos (n = 9.007) eram homens com idade ≥ 40 anos com diagnóstico de carcinoma da próstata entre 1985 e 2000, e foram pareados com quatro controles sobre a idade eo tempo de filiação SPDP. histórias detalhadas de exposição a prescrição NSAIDs e outras drogas foram obtidos a partir do SPDP.

Resultados

Qualquer utilização de propionatos (por exemplo, ibuprofeno, naproxeno) foi associada com uma redução modesta no risco de cancro da próstata (odds ratio = 0,90; IC 95% 0,84-0,95), enquanto o uso de outros AINEs não era. Em particular, não observamos a associação inversa hipótese com o uso de aspirina (1,01; 0,95-1,07). Não havia nenhuma evidência clara de relações dose-resposta ou a duração de resposta para qualquer uma das classes de AINE examinados.

Conclusões

Nossas descobertas sugerem benefícios modestos de, pelo menos, alguns AINEs na redução do risco de câncer de próstata .

Citation: Mahmud SM, Franco EL, Turner D, Platt RW, Beck P, Skarsgard D, et al. (2011) Uso de não-esteróides anti-inflamatórias e cancro da próstata risco: Um Estudo de Caso Nested-Control de Base Populacional. PLoS ONE 6 (1): e16412. doi: 10.1371 /journal.pone.0016412

editor: Syed Aziz, Health Canada, Canadá |

Recebido: 02 de novembro de 2010; Aceito: 14 de dezembro de 2010; Publicação: 28 de janeiro de 2011

Direitos de autor: © 2011 Mahmud et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Programa de Pesquisa Estados Unidos Departamento de Defesa cancro da próstata [W81XWH-04-1-0175]. SMM é o destinatário da Mona e Allen Award Copp do Manitoba Fundação CancerCare. RWP é um chercheur-boursier do Fonds de Recherche en Santé du Québec (FRSQ) e é membro do Instituto de Pesquisa do Centro de Saúde da Universidade McGill, que é apoiado em parte pela FRSQ. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

tem sido demonstrado que os fármacos não-esteróides anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) podem prevenir o desenvolvimento de cancro do cólon [1], e, possivelmente, outros cancros [2], [3], incluindo o cancro da próstata [4]. Os mecanismos propostos para estes efeitos, incluindo a indução de apoptose [5] e inibição da proliferação celular e na angiogénese [6], ocorrer, pelo menos em parte através da inibição da ciclo-oxigenase (COX) enzimas envolvidas na síntese da prostaglandina. A sobre-expressão da COX-2 tem sido observada em células [7] com cancro da próstata, e níveis mais elevados de prostaglandinas têm sido detectados em maligna em comparação com tecidos benignos da próstata [8]. Em todos os 12 estudos com animais incluídos em uma revisão recente, NSAIDs exibiu efeitos inibidores sobre o desenvolvimento do câncer de próstata e progressão para doença invasiva [9].

Apesar de evidência laboratorial forte, estudos epidemiológicos sobre o uso de NSAID e câncer de próstata, até agora, resultados conflitantes produzidos [4], [10], [11]. Embora a maioria dos estudos relataram associação inversa entre o uso de aspirina e ocorrência de câncer de próstata, alguns resultados positivos [12] ou nenhuma associação [13], [14], [15], [16]. Estudos que examinaram o efeito da utilização de aspirina na ocorrência de cancro da próstata avançado foram mais consistentes [12], [13], [14], [17], [18], [19]. Estudos que examinaram os efeitos da não-aspirina (NA-NSAIDs) eram inconsistentes com estudos de coorte geralmente mostram nenhuma associação e caso-controle estudos que sugerem associações inversas estatisticamente significativas [4].

A maioria dos estudos revisados ​​foram limitados pela exposição e doenças erros de classificação, por informações limitadas sobre a dose e duração do uso e pela possibilidade de rastreio e outros preconceitos [4]. Além disso, não houve estudos que avaliaram os efeitos das classes individuais de NSAIDs.

Foram avaliados os efeitos da dose e duração do uso de cinco classes químicas de NSAIDs no risco de câncer de próstata utilizando uma análise de caso-controle de uma coorte histórico que foi montado por meio de registro de ligação de vários bancos de dados longitudinais grandes de dados de saúde coletados rotineiramente a partir da província canadense de Saskatchewan. Para nosso conhecimento, este é o maior estudo para examinar especificamente a hipótese de que os AINEs podem reduzir o risco de câncer de próstata, e o primeiro estudo no campo para analisar sistematicamente os efeitos das cinco classes diferentes de AINEs sobre o risco de câncer de próstata, em vez de apenas examinar os efeitos de todos os AINEs ou um NSAID.

Métodos

declaração Ética

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Conselhos de Revisão da Universidade McGill e da Universidade de Saskatchewan. Ambas as placas considerou que a anuência dos participantes individuais não era necessária ou viável porque este estudo foi baseado na análise de registros anônimos obtidos a partir de bases de dados administrativas, que incluem informações sobre todos os moradores de Saskatchewan.

As fontes de dados

os dados foram obtidos por ligação de Saskatchewan Ministério da Saúde (SH) bancos de dados e do Registro de Câncer Saskatchewan (SCR). SH fornece financiamento público de cobertura de seguro de saúde, incluindo a cobertura de medicamentos prescritos e serviços hospitalares e médicos, para mais de um milhão de habitantes da província. Elegibilidade para a cobertura não é baseada na idade ou renda [20]. Para efeitos administrativos, SH mantém várias bases de dados electrónicas centralizadas que podem ser ligados através de um número de serviços de saúde único.

A Receita Saskatchewan Plano de Drogas (SPDP), em operação desde 1975, registra todas as reivindicações da farmácia para medicamentos de fórmulas dispensada a beneficiários Saskatchewan [20]. A precisão das informações de prescrição registrada é elevada [21]. No entanto, o SPDP carece de informações sobre drogas dadas durante a hospitalização ou comprados ao balcão (OTC).

Todos os cânceres que ocorrem na coorte de estudo foram identificados usando o SCR de base populacional, em operação desde 1932. Por causa de relatórios de casos de câncer é obrigatória por lei, o registro de câncer é praticamente completa em Saskatchewan [22]. A maioria (97%) casos são patologicamente confirmado, e menos de 3% das matrículas são originários de certidões de óbito [22]. Para os casos, também tivemos acesso à informação clínica detalhada, incluindo estágio, a pontuação de Gleason e os resultados dos testes de PSA, que foi obtido por abstrair prontuários de todos incluídos os casos de câncer de próstata como parte de outro projeto de pesquisa. Os métodos desse projeto são documentados em detalhe em outro lugar [23].

As informações sobre comorbidade e indicação de uso de AINE (por exemplo, diabetes, doença isquêmica do coração, artrite e prostatite) e na utilização dos serviços de saúde, incluindo procedimentos urológicos (Tabela 1) foi obtido a partir de bancos de dados de serviços de separação hospitalar SH e médico que, desde 1971, registrados a maioria dos serviços prestados pelos hospitais e médicos Saskatchewan. Os dados coletados incluem informações de diagnóstico e tratamento, incluindo um diagnóstico primário, codificada utilizando a Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão (CID-9), e serviço, ou de códigos [20]. Usamos vários algoritmos previamente validados [24] para identificar casos de doenças crônicas em nossa coorte (Tabela 1).

coorte histórico

A coorte do estudo consistiu de todos os homens com 40 anos ou mais que foram registrados com SH durante 1985-2000. membros da coorte foram acompanhados desde a última da data estudo inicial (01 de janeiro de 1985), o seu 40º aniversário ou a data de imigração para Saskatchewan até a data final do estudo (31 de dezembro, 2000), ou a data do diagnóstico de câncer de próstata, morte ou a emigração, o que ocorrer primeiro. O registro população de SH, que acompanha a elegibilidade para a cobertura de seguro de saúde [20], foi utilizado para determinar o status vital e migração membros da coorte ‘.

Definição de casos e controles

Para ser elegível para inclusão na análise caso-controle, um participante deve ter sido (1) livre de câncer (exceto câncer de pele não-melanoma) antes do

data de índice

, definida como a data do diagnóstico de um caso ou a data do diagnóstico do caso correspondente para um controle; e (2) um beneficiário de cobertura de medicamentos prescritos por um mínimo de 5 anos anteriores à sua data de índice (para garantir que todos os participantes tiveram uma oportunidade razoável para preencher prescrições de AINE antes da data índice). Registered índios e outros beneficiários federais (9% da população) foram excluídos por informações sobre seu uso de drogas não é capturado no SPDP [20].

O grupo de casos incluídos todos os homens (N = 9.007) na estudo de coorte que tinha um diagnóstico de carcinoma prostático primário (código CID-Oncologia C61; códigos de morfologia: 8140/3, 8010/3 e 8000/3). Usando amostragem densidade de incidência [25], foram selecionados aleatoriamente até quatro controles (n = 35.891) para cada caso, de entre os membros da coorte elegíveis, emparelhados na idade (± 1 ano) e duração da associação SPDP.

Medição da prescrição de uso de drogas

para cada participante, histórias detalhadas de exposição a AINEs dispensados ​​e 18 outras classes de drogas foram obtidos a partir da SPDP para o período entre 1 de Janeiro de 1976, ou a data de início de cobertura, o que foi mais tarde, e a data de indexação. O comprimento dessas histórias foi ≥10 anos em 98,5% dos participantes (mediana 19, range 5-27). A classificação da OMS Anatomic Therapeutic Chemical (ATC) [26] foi utilizado para classificar drogas, por exemplo, AINEs foram definidas como todas as drogas no formulário de drogas Saskatchewan com ATC códigos M01A * ou N02BA *. NSAIDs foram classificados em sete classes químicas diferentes (Tabela 1). Para facilitar comparações com estudos anteriores, os AINE também foram classificados, em análises separadas, em aspirina e não-aspirina NSAIDs (NA-AINEs)

A exposição a cada classe de AINEs foi caracterizada de duas maneiras: (1). como uma variável binária ( “qualquer uso”) que indica se um participante sempre cheio uma prescrição de qualquer droga na classe de índice em qualquer momento durante a sua história de exposição. (2) Tal como uma variável ordinal representando os quintos da dose média anual da classe índice calculado dividindo-se a quantidade total distribuída de classe pela sua duração de utilização global (medido a partir da data de distribuição do primeiro prescrição que incluiu uma droga em essa classe). Todo o uso de drogas no ano imediatamente anterior à data índice foi excluída para evitar viés protopático [27].

Uma vez que diferentes drogas da mesma classe podem ter potência farmacológica diferente, a quantidade total dispensado para cada droga foi expresso como uma proporção da dose diária definida da OMS (DDD) para que a droga antes de resumir todas essas proporções da quantidade total dispensado da classe (ver Tabela 1 para lista de DDD). O DDD é “a dose assumiu média de manutenção por dia para um medicamento utilizado para a sua principal indicação em adultos” [26]. Na maioria das análises, a dose média anual foi categorizada utilizando os quintos da distribuição, que foram calculados após a exclusão de observações com a dose anual zero ( “não-usuários”). Portanto, essa variável teve seis níveis:. Cinco categorias formadas pelos pontos quintil de corte e uma categoria de referência formados por não-usuários

Nós não temos informação sobre a dose diária ou a duração do tratamento, como recomendado pelo prescrever clínico. Para medir a duração da utilização, nos baseamos no fato de que para a maioria dos usuários regulares de AINE, prescrições foram tipicamente cheia a cada 3 meses. Assim, para cada participante, dividimos o histórico de exposição em períodos de 3 meses, com início na data da primeira prescrição preenchida por esse participante. Em seguida, contou o número desses períodos que incluídos, pelo menos, uma prescrição. A duração variável de uso (em anos) foi então calculada como a soma desses períodos de 3 meses, e ainda classificados em 7 categorias: 0, 0,25, 0,5, 0,75-1,5, 1.75-3.0 3.25-6.0, e ≥6.25 anos , com pontos de corte correspondente ao

th 50, 75

th, 90

th, 95

th, 99

th percentis da duração variável uso de aspirina.

a análise estatística

Foi utilizada a regressão logística condicional (CLR) para modelar os efeitos do uso de NSAID no risco de câncer de próstata, enquanto respondendo por correspondência e outras variáveis ​​de confusão. Os modelos finais foram ajustados para preditores de triagem e, quando apropriado, para uso de outras classes de NSAIDs

Faltou-nos informações sobre testes de PSA entre os controles.; tão ao invés nós ajustado para três variáveis ​​que se acredita estar associado a triagem elevado [28]: nunca ter visto um urologista nos 1-11 anos anteriores à data do índice (ou seja, excluindo o ano imediatamente anterior à data do índice); volume de visitas ao médico de família nos 5 anos anteriores à data índice; e uma variável binária compósito (filtrada) que levou o valor de 1 se um participante foi diagnosticado com uma doença prostática que não seja o cancro da próstata ou receberam uma intervenção de diagnóstico ou terapêutico para uma tal condição (ver Tabela 1 para detalhes). Consistente com forte correlação com o status de triagem, estas variáveis ​​foram associados com o aumento da detecção de cânceres de próstata precoce e detecção reduzido de câncer de próstata avançado.

Também foi realizada uma pesquisa empírica passo a passo em frente para fatores de confusão. Uma variável foi considerado um fator de confusão que a sua inclusão nos modelos ajustados resultou em mudança de 2% no OR estimativas de qualquer uma das principais exposições do estudo. Usando este critério, nenhuma das variáveis ​​analisadas, incluindo um grande número de medicamentos (por exemplo, finasteride, as estatinas) e indicações de uso de AINE (ver Tabela 1 para obter uma lista dessas variáveis), foi considerado um fator de confusão empírica, e, portanto, foram excluídos a partir dos modelos finais.

Nós usamos odds ratio incrementais (IORS) para avaliar a relação dose-resposta linear monótona entre o quintil do risco anual médio de dose e câncer de próstata. Ao contrário RUP convencionais que contrastam o risco em cada nível de exposição com a mesma categoria de referência, IORS são derivadas utilizando modelos que contrastam o efeito em cada nível com que ao nível anterior [29]. Portanto, de forma consistente IORS (em todos os níveis) acima (ou abaixo) 1,0 sugerem uma monótona crescente (ou diminuindo) a relação de dose-resposta. Os intervalos de confiança em torno destes IORS fornecem uma medida da significância estatística dessas tendências.

Dada a história de longa exposição nesta coorte, o grupo de usuários de NSAID irá, naturalmente, incluir participantes com histórico de exposição altamente variáveis. Para reduzir o efeito desta heterogeneidade, e para avaliar a presença de um “período de indução” para efeitos de NSAID (o intervalo de tempo entre a exposição exercendo seus efeitos causais e iniciação doença ou prevenção [30]), as análises foram repetidas depois de dividir o história de exposição em seis períodos sucessivos: a primeira abrangeu o período de 12 meses antes da data índice. Os outros períodos durou 5 anos cada e foram os seguintes: 1,1-6, 6.1-11, 11.1-16, 16.1-21, 21.1-26 anos. Um índice de exposição separado foi calculado para cada período, limitando medidas de exposição para receitas aviadas durante esse período [31]. Como antes, os modelos CLR foram usadas para estimativas RUP associados com o uso de drogas em cada período com ajuste mútuo para a exposição em outros períodos, bem como o ajuste para preditores de triagem.

Resultados

A maioria (80% ) casos foram mais de 65 anos (idade média = 73), e eram em sua maioria (83%) diagnosticada durante a década de 1990, na sequência da utilização generalizada do teste de PSA. No momento do diagnóstico, 12% dos casos tinham doença localmente invasiva (Whitmore-Jewett estágio C) e outros 15% tinham metástases (fase D). escore de Gleason foi maior do que 7 em 14% dos casos.

No geral, 82,2% dos casos e 79,5% dos controles receberam pelo menos um NSAID prescrição (Tabela 2). Propionatos, ácidos arilacéticos e aspirina foram os AINEs mais comumente prescritos. Ignorando a correspondência, não houve diferenças significativas entre casos e controles no número médio de prescrições preenchidas para qualquer uma das classes analisadas (Tabela 2).

Em modelos responsáveis ​​por correspondência, mas não ajuste para qualquer outro fatores de confusão (Tabela 3, painel esquerdo), já que enchem uma prescrição NSAID foi associado com um pequeno aumento no risco (odds ratio [OR] = 1,21; IC 95% 1,13-1,28). Resultados semelhantes foram observados para as diferentes classes de NSAIDs, incluindo aspirina (1,13; 1.08-1.18) e propionatos (1,10; 1,05-1,15).

Após o ajuste para a seleção e uso de aspirina (Tabela 3, painel da direita), qualquer uso de NA-NSAIDs foi inversamente associado com o risco de câncer de próstata (0,88; 0,82-0,94). Em um modelo com ajuste mútuo para 5 classes de AINE, propionatos (0,89; 0.84-0.95) e ácidos arilacéticos (0,94; 0.88-1.00) foram inversamente associado com o risco de doença que qualquer uso de aspirina não era (OR = 1,01 [95% 0,95 -1,07]).

Um padrão similar foi observado quando a exposição foi representado como os quintos da dose média anual. A Tabela 4 mostra os resultados de dois modelos separados que incluem ajuste mútuo para quintos da dose média anual de cinco classes de NSAID. Em um dos modelos, a Quintiles dose foram inseridos como uma variável ordinal (um termo linear). No segundo, a cada nível da variável de dose ordinal foi representado no modelo com um binário variável indicadora. O OR associado ao termo linear da dose anual aspirina foi de 0,99 (0,97-1,01). O uso de aspirina não foi estatisticamente significativamente associada com o câncer de próstata em qualquer nível de dose. Por outro lado, o uso de propionato foi inversamente associado com o risco de câncer de próstata; termo linear = 0,97 (0,96-0,99). associações inversas foram observadas em todos os níveis acima de 1,1 DDDs /ano, mas não havia nenhuma evidência clara de uma relação dose-efeito monótona.

Resultados semelhantes (dados não mostrados) foram obtidos quando a dose média anual variáveis ​​foram categorizadas utilizando pontos de corte “fixo” que eram todos os múltiplos de 10 DDDs /ano, (ou seja, 2,5, 5, 10, 20 e 40; 10 DDDs /ano de uso de AINE é equivalente a utilização de 1 ano de uma dose uma vez por dia de 81 mg de aspirina). Especificamente, para cada classe de NSAID, a dose média anual foi categorizada em 0 (nunca utilizar), 0,1-2,4, 2,5-4,9, 5,0-9,9, 10,0-19,9, 20.0-39.9 40.0-79.9 e DDD /ano. Nestas análises, foram observadas associações inversas em todos os níveis para propionatos. No entanto, não houve nenhuma relação dose-efeito monótona clara demonstrado em qualquer destas análises.

Como se mostra na Tabela 5, a duração de utilização de aspirina não estava associada com o risco de cancro da próstata (termo linear OU = 0,99 [0,97 -1,02]). Apesar de todos os níveis da duração propionato de variável uso foram inversamente associado com o risco de doença, as associações foram, em geral não é estatisticamente significativa, e não houve clara tendência de associações mais fortes com o tempo de uso.

Tabela 6 mostra os resultados de modelos que incluiu termos binários específicos de um período de cada vez uso de cada uma das cinco classes de AINEs. O objetivo dessas análises foi identificar a janela de exposição (período) que é provavelmente associado com possíveis efeitos biológicos de uso de AINE. A associação inversa mais forte para a aspirina foi visto durante o período de 1,1-6 anos antes da data índice, mas não havia nenhum padrão discernível às RUP específicos de um período, e nenhum deles foi estatisticamente significativa. Para propionatos, observou-se a associação mais forte inversa durante o período 11.1-16 anos, OU = 0,85 (95% IC 0,76-0,94). Foram observadas associações positivas fortes durante vários NSAIDs durante o período de um ano imediatamente anterior à data índice, provavelmente devido ao viés protopático como AINEs são amplamente utilizados para controlar a dor, o que poderia ser um sintoma de câncer detectados. foi observado padrão semelhante de resultados quando o termo linear (ordinal) da dose média anual (tal como definido na análise dose-efeito) foi substituído pelo termo binário constante utilização (dados não mostrados).

Discussão

Nós descobrimos que o uso de propionato foi consistentemente inversamente relacionado ao risco de câncer de próstata enquanto aspirina uso não era. A associação mais forte foi observada com o uso de propionato ocorrendo 11-16 anos antes do diagnóstico.

Embora a maior parte da literatura é sugestivo de efeitos protectores da aspirina utilizar [4], os nossos resultados são consistentes com os de quatro grande estudos de coorte de base populacional [13], [14], [15], [16] em mostrar nenhum benefício. Além disso, a nossa não é a única análise onde uma pequena diferença aspirina-propionato foi anotada. Harris et al. revisaram as evidências para o efeito do uso de NSAID em 10 locais de câncer, e concluiu que, comparado com a aspirina e outros AINEs, o ibuprofeno (a propionato) tem um efeito anti-câncer forte [32]. Poucos estudos têm examinado especificamente os efeitos do uso de propionato de câncer de próstata [13], [33] e as suas conclusões foram geralmente consistentes com os nossos.

A falta de associação inversa com o uso de aspirina pode ter sido devido a misclassification doença. Sub-averiguação de casos poderia ocorrer se alguns casos de câncer não foram capturados pelo SCR ou se o câncer de próstata oculto, comum entre os homens mais velhos [34], foi sub-detectado. Os erros são susceptíveis não diferencial em relação ao uso de AINE, e poderia enviesar nossos RUP em direção ao nulo [35].

No entanto, erros de classificação diferencial devido ao rastreio é provavelmente uma preocupação mais significativa. usuários de NSAID são mais propensos a ser examinado, provavelmente por causa de contactos mais frequentes com os prestadores de cuidados de saúde [28], [36]. Uma grande limitação das bases de dados SH é a falta de informações sobre testes de PSA. Como solução, usamos vários preditores de triagem para ajustar nossos modelos para o efeito do rastreamento [35]. Esses ajustes resultaram na correção esperada (para baixo) nas estimativas grosseiras. No entanto, é possível que estes possam ter preditores foram classificados em relação ao verdadeiro estado de triagem dos participantes. No entanto, a doença de má classificação não explica a relação inversa observada com o uso de propionato.

Os erros na medição do uso de AINE são outra preocupação. Assumiu-se que a quantidade de NSAIDs dispensado é uma boa aproximação do consumo real, o que é provavelmente verdade para os usuários crônicos com recargas repetidas. Nós também não tinha informações sobre o uso sem prescrição médica, por exemplo, medicamentos comprados ao balcão. No entanto, com exceção de aspirina e ibuprofeno, os montantes não prescritos são provavelmente muito pequena em comparação com as quantidades de medicamentos prescritos [37].

Diversas linhas de evidência sugerem que a má classificação devido à falta de informações sobre OTC aspirina e uso ibuprofeno não levou a um viés significativo. Não houve alteração nas estimativas de risco para o uso de ibuprofeno quando se limitou a análise de casos diagnosticados antes de Agosto de 1989, o ano em que o ibuprofeno se tornou disponível sem receita médica, em Saskatchewan. Da mesma forma, RUP para o uso de aspirina não mudou sensivelmente quando estratificada a análise por marcadores de OTC uso de aspirina, tais como histórico de doença cardíaca isquêmica e diabetes. Além disso, qualquer tal viés é provável não diferencial. Assim, poderia ter influenciado as RUP em direção ao nulo, mas isso não explicaria as associações inversas observadas para propionatos (incluindo ibuprofeno) usar.

Além disso, utilizou-se uma análise de sensibilidade Monte Carlo para avaliar os efeitos potenciais de erros de medição de exposição sobre as estimativas de estudo. O uso de vários métodos de imputação e de simulação, os níveis de uso de aspirina e ibuprofeno foram ajustados para refletir fontes tanto aleatórios e sistemáticos de underascertainment da sua utilização [38]. Independentemente do tipo de NSAID, índice de exposição ou a taxa de erro assumido, vimos nenhuma diferença significativa das estimativas empíricas (dados disponíveis a pedido). Para propionatos, todos os níveis da variável média anual de dose quintil permaneceu inversamente relacionado ao risco de câncer de próstata, especialmente com taxas de utilização simuladas mais elevados. Para tanto aspirina e propionatos, as tendências lineares foram mais suaves do que os observados empiricamente.

A possibilidade de confusão também devem ser considerados. Não encontramos nenhuma evidência que qualquer um de um grande número de medicamentos e indicações e contra-indicações do uso de AINE (Tabela 1) foi um fator de confusão significativo. Nós não poderia ajustar para a etnia. No entanto, a geração de homens incluídos no estudo era predominantemente branca (a maioria dos homens aborígines foram excluídos), assim qualquer efeito de confusão é provável pequena [39]. Nós não temos nenhuma razão para acreditar que a história familiar de câncer de próstata pode ser um fator de confusão. Faltou-nos informações sobre os fatores de risco de vida putativos. Em estudos anteriores, o ajuste para esses fatores não altera consideravelmente as estimativas brutas [13], [19], [40]. Isto não é surpreendente, dada a falta de factores exógenos significativos de risco para o câncer de próstata [41]. Embora não se pode descartar a possibilidade de viés devido à confusão residual, nossa sensibilidade análises sugerem que mesmo um fator de confusão forte (uma associada com um aumento de 5 vezes ou diminuição no risco de câncer de próstata) não explicam totalmente as diferenças observadas entre aspirina e propionato usar.

As diferenças aspirina-propionato também pode decorrer de diferenças nos padrões de uso desses medicamentos. Entre os homens mais velhos, a aspirina é prescrito em doses baixas principalmente para cardio-proteção enquanto propionatos são utilizados em doses plena força como analgésicos e anti-inflamatórios. No entanto, a nossa análise dose-resposta sugere que o uso de propionato foi inversamente relacionada com o risco de cancro da próstata em todos os níveis de dose de aspirina ao passo que não foi.

Finalmente, as diferenças observadas entre a aspirina e propionatos poderia ser devido a heterogeneidade no efeito genuíno refletindo diferenças em suas farmacocinética ou efeitos biológicos. Por exemplo, em comparação com outros AINEs, a aspirina sofre um extenso metabolismo de primeira passagem hepática após a administração oral [19], o que pode traduzir-se em menor disponibilidade no nível do tecido no interior da glândula da próstata. A aspirina é um potente inibidor da COX-1 enquanto que os propionatos são inibidores potentes de ambas a COX-1 e COX-2 [42]. Isto é importante porque a maior parte das provas de estudos de laboratório é consistente com um papel mais importante para a COX-2 em carcinogénese prostática [7], [43]. Por fim, tem sido sugerido que alguns AINEs podem ter efeitos anti-tumorais independentes de bloqueio da COX [44]. Por exemplo, o R-f lurbiprof eno e exisulind, NSAIDs que não são activos contra COX, têm propriedades anti-neoplásicas significativos [45]. Além disso, alguns efeitos anti-tumorais de NSAIDs não são invertidos pela adição de prostaglandinas, ou parecem ocorrer em concentrações de tecido mais baixos do que as requeridas para a inibição da COX [44]. É plausível que os AINEs diferem na sua capacidade para induzir esses efeitos de COX-independentes, que podem explicar algumas das diferenças observadas neste estudo.

Em conclusão, observou-se que o uso de propionatos foi associada com uma pequena redução no risco de câncer de próstata. Não havia nenhuma evidência clara de dose-resposta ou relações duração de resposta com qualquer uma das classes de NSAID examinados. Mais estudos são necessários para confirmar as associações observadas, e para abordar importantes questões não respondidas sobre os NSAIDs específicos com os maiores benefícios, e a dose óptima e duração de uso necessário para o máximo de benefícios [46]. Em comparação com outros novos agentes quimiopreventivos, os perfis de toxicidade do AINE clássicos estão geralmente bem compreendida [1]. No entanto, quaisquer benefícios potenciais de uso de AINE teria de ser cuidadosamente ponderados contra os riscos associados à sua utilização normal [47].

Reconhecimentos

Os autores são uma grande dívida com os Drs. Deborah Simmons, Harminder Singh, Anita Kozyrskyj, Silvia Alessi-Severini e Tom Hassard e Ms. Laura Thompson para comentários valiosos sobre o relatório que formou a base deste manuscrito.